1
Предлагается способ получения новых производных пурина, которые могут найти применение в медицине.
Алкилирование пуринов, например, соответствующими галоидпроизводными известно ij.
Цель изобретения - получение новых биологически активны-х производных пурина.
Предлагаемый способ получения производных пурина общей формулы
RI
и
N
Л
CH -X-CH-CH -R Si (f)
13
где X - сера или кислород,
R, - галоген, ОКСИ-, аминогруппа, С1-С4-алкиламиио- или С -СдДиалкиламиногруппа;
RJ - водород, галоген или аминогруппа;
RJ - водород, С1-С4-алкил, циклопентил или фенил;
R водород, оксигруппа, гидроксиметил, бензоилокси-, бензоилоксиметил, сульфамбИЛОКСИ-, карбоксипрспионилОКСИ-, ацетокси- или группа формулы NH-CO-Z, где 2 - С1-С4-алкил или фенильная группа, возможно замещенная, по крайней мере, однократно галоилсульфонильной, амино , карбамоильнойJ фенильной группой или атомом галоге10на ,
при условии, что когда X - кислород, и Кги Кд- водород, оксйгруппа, RI не представляет собой амино-или метиламиногруппу, а также
15 при условии, что, если X - кислород.
R - хлор, то Rj не является водородом,
или их солей,
заключается в том, что соединение 6620 щей формулы
xi:
25
2 К К
(2)
R и RJ, имеют указанные значения.
30
где
.подвергают взаимодействий с соединением общей формулы „
А- СНг-Х- ОН- CH2-1R4
3(3)
где R и R и X имеют указанные значения;
А - атом галогеаа или ацияоксигруппа,
с последующим выделением конечного продукта или, если R - оксигруппа в конечном продукте, то его подвергают реакции с подходящим ацилирующим агентом для получения соединени общей формулы 1, в котором R 4 сулфамоилокси-, карбоксипропионилоксиацетокси- или NHCOZ-rpynna, где Z имеет указанные значения, с последущим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
Предпочтительно способ осуществлют при следующих условиях. Когда в соединении общей формулы 2Й1-оксиили аминогруппа, а R - аминогруппа используют триметилсилильное производное этого соединения с последующим удалением триалкилсилильных групп путем сольволиза или алкоголиза, когда используют соединение общей формулы 3, где А - галоид, реакцию с соединением общей формулы 2 проводят в присутствии основания, когда используют соединение общей формулы 3, где А - ацилоксигруппа, процесс проводят в присутствии каталитического количества сильной кислоты.
Пример 1. 6-Хлор-9-{2-бенЗОИЛОКСИЭТОКСИМеТИЛ)nVDHH.
Раствор 103 г бензонитрила в 310 этиленгликоля нагревают при темпераре кипения в почти безводных условиях в течение 3 дней. Реакционную массу оклалсдают ,и выливают в смесь воды со льдом (около 300 мл), Образовавшуюся смесь экстрагируют -эфиром (3 « 300 мл) и объединенный эфирный экстракт промывают водой (2 X 300 мл), затем насыщенным раствором поваренной соли (300 мл). Эфирный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. Эфир отгоняют и оставшееся масло перегоняют, получают 108г (65% от теоретического) мСнобензоата этиленгликоля, т.кип. 132-135С/1,5 мм рт.ст.
Охлажденную до смесь 166 г монобензоата этиленгликоля и 30 г параформальдегида в сухом дихлорэтане нйсыщают сухим хлористым водородом при перемешивании в течение 3 ч Розово-красную жидкость сушат над хлористым кальцием и летучие компоненты отгоняют в ротационном испарителе при 30°С, получают 216 г 1-бензилокси-2-хлорметоксиэтана. ИК-слектр указывает на отсутствие оксигруппы.
Затем 4,4 г 1-бензилокси-2-хлорметоксиэтана, вносят при перемешива|нии в сухой раствор 3,1 г 6-хлорпурина и 6,5 мл триэтиламина в 50 ,мл диметилформамида. Реакция экзотермическая, тут же начинает выпадать гидрохлорид триэтиламина. Реакцион. ную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч и фильтруют. Фильтрат упаривают в ротационном испарителе при 70°С. Оставшееся густое янтарного цвета масло растворяют в минимальном количестве бензола
и очищают хроматографией в силикагелевой колонке. Элюирование бензолом удаляет следы неидентифицированного материала. Элюирование эфиром выводит сначала небольшое количество монобензоата этиленгликоля, затем 6-хлор-9-(2-бензоилоксиэтоксиметул)пурин. При перекристаллизации из эфира получают белое вещество, т.пл. 108,5-111°С.
0 Пример2. 2-Хлор-9-(2-оксиэтоксиметил)аденин.
Аналогично описанному в примере 1 при конденсации 2,6-дихлорпурина с 1-бензоилокси-2-хлорметоксиэтаном
5 получают с 41%-ным выходом 2,6-дихлор-9-/2-бензоилоксиэтоксиметил) пурин, т.пл. 121-125°С. Его обрабатывают аналогично описанному в примере 1 и при одновременном аммонолизе 6-хлор- и бензоилоксигрупп получают с 94%-ным выходом 2-хлор-9-(2-оксиэтоксиметил)аденин, т.пл. 188-190°С после перекристаллизации из изопропанола.
Пример 3. 9-(2-Оксиэтокси5 метил)гуанин (R ОН, R NH).
Смесь 2 г гуанина, 1,5 г сульфата аммония и 126 г гексаметилдисилазана нагревают при температуре Q дефлегмации в атмосфере азота до утра. Избыток гексаметилдисилазана отгоняют под вакуумом. В оставшееся масло приливают 10 мл сухого бензола, отфильтровывают от оставшегося сульфата аммония. В этот раствор 5 вносят 4 мл триэтиламина и раствор 2,8 г 2-бензоилоксиэтоксиметилхлорида в 15 мл сухого бензола. Смесь нагревают при температуре дефлегмации, по крайней мере, в течение 16 ч 0 в атмосфере азота. Растворитель отгоняют под вакуумом в ротационном испарителе и оставшееся в остатке растворяют в 95%-ном этаноле. Раствор нагревгиот полчаса на паровой 5 бане для проведения гидролиза силильных групп. Этанол отгоняют, оставшееся твердое вещество тщательно промывают водой, фильтруют, сушат. Перекристаллизовывают из метанола, затем из воды (оставшийся гуанин нерастворим в горячих растворителях.
его удаляют фильтрацией), получают 0,58 г (14% от теоретического) 9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)гуанина, т.пл. 222-226 С. При конденсации 5 три-(триметилсилил)гуанина с 60%-ным
избытком 2-бенэоилоксиэтоксиметилхлорида получают с 32% выходом 9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)гуанин.
В бомбе в течение 16 ч при 80°С нагревают 0,58 г 9-(бензоилоксиэтоксиметил)гуанина и 80 мл метанола, насыщенного амг шаком. Из бомбы извлекают реакционную смесь, растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток тщательно промывают эфиром, затем перекристаллизовывают из метанола и получают 0,31 г (75% от теоретического) 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина, т.пл. 256,5-257 С.
Пример 4. 2-Амино-6-хлор-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)пурин.
Суспензию 4,1 г поташа и 5 г 2-амино-6-хлорпурина в 120 мл сухого диметилформамида перемешивают 20 ми Затем вносят 6,3 г 2-бензоилоксиэтоксиметилхлорида и -образовавшуюся розового цвета суспензию перемешивают 6 дней при комнатной температуре Затем реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (210 мл) при энергичном перемешивании. Водную смесь экстрагируют хлороформом (ЗХ 200 мл) и полученный хлороформенный раствор промывают 5%-ным раствором уксусной ки|Л1оты, затем дважды водой. Хлороформенный раство сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве хлороформа и образовавшийся раствор пропускают через колонку с 200 г силЗ кагеля в хлороформе. Элюируют 2% метанола - 98% хлороформа и элюат собирают фракциями по 30 мл. Объединяют фракции, содержащие 2-амино-6-хлор-8-(2-бензоилоксиэтоксиметилпурин (определение методом тонкослоной хроматографии), упаривают, остаток перекристаллизовывают из бензола, получают 12,0 г 2-амино-6-хлор-9- (2-бензолоксиэтоксиметил)пурина, т.пл. 130-133,5°С.
Пример 5. Получение 2,6-дихлор-9-(2-ацетилоксиэтоксиметил)пурна.
В колбу вносят 5,5 г 2,6-дихлорприна и 513 г диацетата 2-окси-1,4-бутандиола, создают частичный вакуум и нагревают сначала до 138с, при этом смесь слишком .вязкая для перемешивания, но постепенно ее нагревают до плавления при перемешивании. Через 20 мин смесь полностью расплавляется и ее нагревают еще 10 мин (общая продолжительность нагревания 30 мин). Смесь охлаждают до комнатной температуры и вносят 150 мл п-толуолсульфокислоты, вновь создают вакуум и продолжают нагревать при перемешивании. Через 20 ми нагрева отмечается энергичное выделение пузырьков. Массу охлаждают до комнатной температуры, приливают хлороформ и раствор экстрагируют в
один прием насыщенным водным раство-. ром бикарбоната натрия и один раз водой. Хлороформовую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Оставшееся масло растворяют в бензоле, переносят в колонку с 200 г силикагеля в бензоле. Элюирование бензолом выводит побочные продукты. Элюирование эфиром приводит к 64%-ному выделению 9-изомеь а. При
Q перекристаллизации из бензола получают блестящие белые хлопья с т.пл. 96-99с.
Пример 6. 2,6-Диамино-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)пурин.
Смесь 2 г 2,6-диаминопурина-мо5ногидрата, 1,32 г сульфата аммония и 100 г гексаметилдисилазана нагревают 18 ч в атмосфере азота при температуре дефлегмации. Растворитель отгоняют под вакуумом и полученное
0 в остатке масло растворяют в минимальном количестве бензола. В бензольный раствор вносят 2,56 г 2-бензоилоксиэтоксиметилхлорида, 2 мл тризтиламина и продолжают еще 6 ч
5 нагревать при температура дефлегмации. Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток обрабатывают 30 мин ,на паровой бане 40 мл 95%-ного этанола. Растворитель отгоняют, смолистый остаток перекристаллизовывают из этанола, дважды из метанола и, наконец,из воды и получают с выходом 7,5%, 2,6-диамино-9- (2-бензоилоксиэтоксиметил) пурин в виде желтого
5 .твердого вещества, т.пл. 205 С.
Пример 7. 9-Этилтиометиладенин.
Реакционную смесь, содержащую 5,53 г хлорметилэтилсульфида, 7,63 г
0 6-хлорпурина и 5,57 мл триэтиламина в 50 мл диметилформамида, оставляют на три дня при комнатной температуре. Отфильтровывают, фильтрат упаривают. Полутвердый остаток растворяют в
5 мл хлороформа, помещают в колонку с 360 г флоризила (активированный силикат магния) в хлороформе и элюируют хлороформом. Первоначальный элюат (около 50 мл) отстаивают,
П следующие 2,8 л собирают и упаривают. В оставшееся масло приливают 50 мл лигроина, смесь охлаждают, образовавшиеся беловатые кристаллы 6-хлор-9-этилтиометилпурина отфильтг
ровывают, промывают лигроином, получают 3,3 г вещества с т.пл. 78-81°С. ПРИ перекристаллизации из эфира/лигроина получают белые иглы, т.пл, 81-82,.
В бомбу помещают 1,5 г 6-хлор-90 -этилтиометилпурина, 20 мл жидкого аммиака и нагревают по крайней мере, 16 -ч при 60°С. Аммиак отгоняют, остаток обрабатывают холодной водой, фильтруют, промывают холодной водой.
5 Получают 1,17 г белого твердого 9-этилтиометиладенина, т.пл. 140142°С. При перекристаллизации из этанола получают белые пластинки, т.пл. 142-143с.
Пример 8. 9-{2-Оксиэтилтиометил)аденин.
В течение 1,25 ч в смесь 78,1 г 2-меркаптоэтанола и3 мл 10%-ного раствора серной кислоты в уксусной кислоте приливают 102,1 г уксусного ангидрида. В процессе приливания применяют наружное охлаждение для поддержания температуры реакции ниже 40°С. По окончании приливания уксусного ангидрида реакционную смесь нагревают 1 ч при ЪЬ°С и оставляют до утра при комнатной температуре В реакционную смесь приливают 50 мл эфира и полученный раствор Промывают водой (2 мл) и рассолом (1X 100 мл), Эфирный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и бикарбонатом натрия. Перегонкой получают 77,5 г 2-ацетоксиэтантиола, т.кип. 57-67с/10 мм рт.от,
В смесь 24 г 2-ацетоксиэтантиола и б г параформальдегида пропускают с умеренной скоростью газообразный хлористый водород при наружном охлаждении в течение 3 ч. Вносят 25 г хлористого кальция и реакционную смесь оставляют на 4 ч в бане из соли со льдом. Приливают 200 мл хлористого метилена, фильтруют, растворитель отгоняют, не допуская попадания влаги. Полученное в остатке масло дистиллируют, получают 18,5 г 2-ацетоксиэтилхлорметилсульфида, т.кип. 82-87°С/3 мм рт.ст.
3,37 г 2-ацетоксиэтилхлорметилсулфида вносят в смесь 3,09 г б-хлорпурина, 2,23 г ,триэтиламина и 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 90 ч при комнатной температуре, затем растворитель отгоняют под вакуумом. Полученное в остатке масло растворяют в 30 мл хлороформа и переносят в колонку с 200 г флориэйда в хлороформе. Элюируют хлороформом, получают целевой продукт в 2,1 г элюата (после отстаивания первоначальных 300 мл)„ Растворитель отгоняют, получают в остатке масло. Приливают эфир/петролейный эфир, охлаждают, получают 1,4 г 9-(2-ацетоксиэтилтиометил)-б-хлорпурина, т.пл, . При перекристат{ лизации из эфира получают признал с т.пл. 89-91-°С,
Б бомбу помещают 1,1 г 9-(2-ацетоксиэтилтиометил)-6-хлорпурина и 20 мл аммиака и нагревают 24 ч при 60°С. Извлекают реакционную смесь, дают аммиаку испариться. Остаток перетирают с холодной водой, фильтруют и (вновь) npoivajsaioT холодной водой. Получают 0,73 г неочищенного 9-(2-оксиэтилтиометил)аденина, т.пл. 166-169,. При перекристаллизации из этанола получаются белые пластинки с т.пл. 170-172°С.
Пример 9. (3-Карбоксипропионилокси)этоксиметил гуанин.
Смесь 0,25 г 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина, 0,55 г янтарного ангидрида и 50 мл пиридина нагрев ают, по крайней мере, 16 ч в безводных условиях
на паровой бане. Растворитель отгоняют под вакуумом при температуре ниже 40С, последние следы отгоняют азеотропно с толуолом. Остаток перетирают с ацетоном, продукт отфильтровывают. Перекристаллизовывают из метанола я получают с 44%-ным выходом 9-{2-(3-карбоксипропионилокси) этоксиметилЗгуанин, т.пл. 203-207 С (спекание при 190с) .
Пример 10. 9-(2-Аминозтоксиметил)аденин.
В перемешиваемую и охлаждаемую на ледяной бане дисперсию гидрида натрия (4 г 60%-ной дисперсии в минеральном масле) в 500 мл диметил-.
формамида вносят 13,5 г аденина. Спустя 1 ч убирают ледяную баню и смесь перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре. По каплям в течение получаса приливают раствор
23,9 г N - {2-хлорметоксиэтил)фталимида.в 100 МП диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в 100 мл диметилформамида, затем перемешивают 18 ч при комнатной тег тературе,
после чего при перемешивании выливают в 2 л ледяной воды. Выпавший осадок Перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола, затем из диметилформамида и получают 15 г 9-(2-фталимидоэтоксиметил) аденина, т.пл.
256-258с.
Смесь 3,38 г 9-{2-фталимидоэтоксиметил аденина, 1 мл 85%-ного водного раствора гидразингидрата и
150 мл этанола нагревают 2 ч при температуре дефлегмации. Приливают 50 мл 2-метоксиэтанола и продолжают еще 2 ч нагревать при температуре
дефлегмации. Растворитель отгоняют
под вакуумом и приливают 50 мл 1 н. соляной кислоты. Смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре и оставляют до утра при . Раствор фильтруют, фильтрат разбавляют
100 мл воды и перемешивают с избытком щелочной ионообменной смолы (рексин 201 ОН-формаУ до отрицательной реакции на нитрат серебра. Отфильтровывают, большую часть воды
отгоняют под вакуумом. Водный раствор охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают . Перекристаллизовывают из изопропанола и получают 1,0 г 9-(2-амин,озтоксиметил) аденина, т.пл.
170-171°С.
Пример 11. 9-(З-Оксипропрксиметил)гуанин.
Раствор 96,32 г бензоата натрия в 690 мл диметилформамида нагревают до 80°С и в течение 15 мин вносят 63,06 г 1-хлор-З-оксипропана. Смесь нагревают до 13бс и реакционную смесь продолжают нагревать в течение 3 ч при 135-137°С. При фильтрации удаляют 38 г хлористого натрия (.97% от теоретического). Фильтрат частично упаривают под вакуумом при температуре ниже 40°С. паренный фильтрат выливают в ледяную воду и тщательно экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают. Полученное в остатке масло дистиллируют через колонку Вигре и получают 85,2 г З-бензоилоксипропанола-1, т.кип. 124-132с/0,055 мм рт.ст.
Через раствор 15,02 г 3-бензоилоксипропанояа-1 и 2,49 г параформаль дегида в 35 мл дихлорметана пропускают в течение 1 ч при 0°С (барботажем) безводный хлористый водород. Растворитель отгоняют под вакуумом при температуре ниже 40°С, получают с 92%-ным выходом неочищенный 3-бензоилоксипропоксиметилхлорид, который далее используют без дополнительной очистки.
Полученный описанным в примере 3 методом раствор триметилсилилгуанина в 25 мл бензола (из 2 г гуанина), содержащий триэтиламин, нагревают при температуре дефлегмации и в течение 3 ч приливают раствор 2,96 т 3-бензоилоксипропоксиметилхлорида в 15 мл бензола. Реакционную смесь продолжают нагревать до утра при температуре дефлегмации в атмосфере азота. Растворитель отгоняют под вакуумом и к оставшемуся маслу приливают 95% этанола и метанол. Смесь нагревают на паровой бане несколько минут и затем растворитель отгоняют под вакуумом. Приливают 200 мл хлороформа, выпавший осадок отфильтровывают. Твердое вещество растворяют в минимальном количестве диметилформамида, фильтруют (для удаления содержащегося гуанина) и переосаждают добавлением воды.
Перекристаллизовьгвают из метанола (с активированным углем) и получают 0,94 г соломенно-желтого 9-(3-бензоилоксипропоксиметил)гуанина, т.пл. 198-2010С.
Смесь 0,5 г 9-(3-бeнзoилoкcипpoпoкcимeтил)гyaнинa и 10 мл 45%-ного водного метиламина перемешивают по крайней мере, 16 ч при комнатной тепературе. Избыток метиламина и воду отгоняют под вакуумом при температуре ниже , полученный остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 0,24 г 9-(З-оксипропокси-метил)гуанина, т.пл. 223с (при возвращении в твердое состояние), в виде 0,5 гидрата.
Пример 12. 9-(3-Бензоилпропоксиметил)гуанин (R ОН, Rj NHj,).
9- (3-Бензоилпропоксиметил) гуанин получают в соответствии со способом, описанным в примере 4 (т.пл. 198201С).
Пример 13. 9-Этоксиметилгуанин.
9-Этоксиметилгуанин получают ана0логично примеру 4 (т.пл. 275-280 с с разложением).
Пример 14. 6-Диэтиламино-9- 1-(2-бензоилоксиэтокси)этил пурин.
5
6-Диэтиламино-9- l-(2-бензоилоксиэтокси) этил пурин получают по примеру 1 (т.пл. 83-86С).
Пример 15. 2-Амино-6-хлор-9- 1-(2-бензоилоксиэтокси)зтил пу0рин.
2-Амино-6-хлор-9- 1-(2-бензоилоксиэтокси) этилJ пурин получают по примеру 4 (т.пл. 125-1 0с).
Пример 16. 2-Амино-6-хлор-9-(4-бензоилоксибутоксиметил)пурин.
5
2-Амино-6-хлор-9-(4-бензоилоксибутоксиметил ) пурин получают по примеру 4 (т.пл. 119-121°С).
Пример 17. 9-(2-Сульфамоилоксиэтоксиме.тил )аденин.
0
9-(2-Сульфамоилоксиэтоксиметил) аденин получают в соответствии с примером 9 (т.пл. 172-173.5°С).
Пример 18. (п-Фторсульфонилбензамидо)этоксиметил аде5нин.
Смесь 2,5 г п-(фторсульфонил)бензоилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана с 1,56 г 9-(2-аминоэтоксиметил) аденина в 100 мп тетрагидрофурана,
0 содержащего 10% воды, и 1,15 г триэтиламина перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту смесь выливают в 200 мл воды, которую предварительно подщелачивают добавлением 5% бикарбоната натрия, и экст5рагируют тремя порциями хлороформа, содержащего 10% этанола. Объединенные экстракты выпаривают, в результате чего получают белый твердый продукт, который перекристаллизовы0вают из этанола с получением 2,1 г (п-фторсульфонилбензамидо)этоксиметил -аденина, т.пл. 201-202С.
Пример 19. 9-(2-Бромацетамидоэтоксиметил )аденин, первичный
5 кислый оксалат.
Указанный продукт получают в соответствии с примером 18 (т.пл. 132-133 0.
Пример 20. 9-(2-N-Kap6o6eH3оксифенилаланиламидоэтоксиметил) гщенин.
Указанный продукт получают в соответствии с примером 18 (т.пл. 208-210с).
