ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАМИНОФТАЛИМИДА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ИНГИБИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ ПРОТЕИНТИРОЗИНКИНАЗЫ ИЛИ СЕРИН-ТРЕОНИНКИНАЗЫ Российский патент 1997 года по МПК C07D209/48 

Изобретение относится к новым производным диаминофталимида общей формулы 1

где A₁ и A₂ независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил, низший алкенил или низший алканоил; или где A₁ и A₁ вместе обозначают C₁-C₄ алкилен;
Ar₁ и Ar₂ независимо друг от друга обозначают фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы фенил, галогенозамещенный низший алкил, гидроксил, низший алкоксил, фенил(низший)алкоксил, галоген, нитро, амино, ди(низший)алкиламино и циано; или C₃-C₈ циклоалкил;
X обозначает кислород или серу; и
R обозначает водород, низший алкил, фенил(низший)алкил или амино, или их фармацевтически-приемлемые соли, а также к фармацевтическим композициям на основе этих соединений, проявляющим ингибирующее действие на протеинтирозинкиназу или серин-треонинкиназу, пригодных для использования в фармацевтической промышленности и в ветеринарии.

Общие понятия, указанные выше и используемые далее в описании, означают следующее.

Термин "низший" означает остаток с числом атомов углерода до семи, включая семь, в частности до четырех, включая четыре, и прежде всего с одним или двумя атомами углерода.

Низшим алкильным остатком предпочтительно являются н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил или н-гептил, предпочтительнее этил, и прежде всего метил.

Низший алкенильный остаток содержит 2 7, предпочтительнее 2 4 атомов углерода, и им является, например, аллил или кротил.

Низшим алкильным остатком, замещенным галогеном, является, например, трифторметил.

Фенил может быть не замещен или же может быть замещенным, в частности, одним или несколькими остатками, указанными выше.

Низший алкиленовый остаток, состоящий из A₁ и A₂, неразветвлен и представляет собой группу (CH₂)_n, в которой n 1 4, предпочтительнее 2 или 3. Он обычно незамещен, но может также быть замещенным низшим алкильным остатком или гидроксильной группой.

Низшей алканоильной группой является предпочтительно формил, ацетил, пропионил, н-бутирил, пивалоил или валерил, особенно ацетил.

Фенил(низший)алкил предпочтительно означает бензил.

Циклоалкильной группой является C₃-C₈- и, в частности, C₅-C₇-диклоалкильная группа, что означает, что она содержит 3 - 8 или 5 7 атомов углерода в кольце.

Галоген означает, в частности, фтор, хлор и бром, но может также означать и йод.

Солями соединений I с солеобразующими группами в первую очередь являются используемые в фармацевтических целях нетоксичные соли. Например, соединения формулы I с основными группами могут образовывать соли, получаемые присоединением кислот, например неорганических кислот, таких, как соляной, серной или фосфорной кислот; или подходящих органических карбоновых или сульфоновых кислот, например, уксусной, фумаровой или метансульфоновой кислот; или аминокислот, таких, как аргинина или лизина.

Для выделения или очистки могут также применяться соли, непригодные для использования в фармацевтических целях, например пикраты или перхлораты. В терапевтических целях в расчет принимаются только используемые в фармацевтической промышленности нетоксичные соли, которым поэтому и отдается предпочтение.

Предпочтительными производными диаминофталимида являются, в частности, производные диаминофталимида формулы I, где A₁ и A₂ независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил, низший алкенил или низший алканоил; или где A₁ и A₂ вместе обозначают C₁-C₄ алкилен; Ar₁ и Ar₂ независимо друг от друга обозначают фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы гидроксил, галоген, нитро, амино, ди(низший)алкиламино и циано; или C₃-C₈ циклоалкил; X обозначает кислород или серу; и R обозначает водород, низший алкил, фенил(низший)алкил или амино; или их фармацевтически приемлемые соли; либо производные диаминофталимида формулы I, где A₁ и A₂ независимо друг от друга обозначают водород или метил; или где A₁ и A₂ вместе обозначают -(CH₂)₂- или -(CH₂)₃; Ar₁ и Ar₂ независимо друг от друга обозначают фенил, незамещенный или замещенный низшим алкоксилом, фенил(низшим)алкоксилом, гидроксилом, нитро, амино, ди(низшим)алкиламино, галогеном, трифторметилом и циано; или циклопентил или циклогексил; X обозначает кислород или серу; и R обозначает водород или низший алкил; или их фармацевтически приемлемые соли, а также производные диаминофталимида формулы I, где A₁ и A₂ обозначают водород; или где A₁ и A₂ вместе обозначают -(CH₂)₂- или -(CH₂)₃; Ar₁ и Ar₂ независимо друг от друга обозначают фенил, незамещенный или замещенный трифторметилом, фенилом, гидроксилом, низшим алкоксилом, бензилоксилом, амино, ди(низшим)алкиламино, галогеном или циано; или циклогексил; X обозначает кислород или серу; и R обозначает водород; или их фармацевтически приемлемые соли.

Среди предпочтительных соединений можно назвать соединения, выбранные из группы:
4,5-бис (анилино)фталимид;
4,5-бис (4-фторанилино)фталимид;
4,5-бис(циклогексиланилино)фталимид или его фармацевтически приемлемая соль;
амид 5,8-дифенил-5,8-диаза-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2,3-дикарбоновой кислоты;
4,5-бис(2-нитроанилино)фталимид;
4,5-бис(4-аминоанилино)фталимид;
4-(N-метил-N-фениламино)-5-анилино-фталимид;
4,5-бис(анилино)-N⁴,N⁵-пропан-1,3-диил-фталимид;
4,5-бис(аллиланилино)-фталимид.

Предложенные в изобретении соединения обладают ценными свойствами, которые позволяют, в частности, использовать их в фармакологических целях. В частности, они обладают специфичным тормозящим действием, представляющим интерес с фармакологической точки зрения. В первую очередь они действуют как ингибиторы протеин-тирозинкиназ и обладают, например, потенциальным тормозящим действием активности тирозинкиназы на рецептор эпидермального фактора роста (ЭФР) и c-егЬB2-киназы. Эта специфическая по отношению к рецептору активность ферментов играет ключевую роль в передаче сигнала для большого числа клеток млекопитающих, включая клетки человека, в частности эпителиальные клетки, клетки иммунной системы и клетки центральной и периферийной нервной системы. Индуцированная ЭФР активация ассоциированных с рецептором протеин-тирозинкиназ (ЭФР-Р-ПТК) при различных типах клеток является предпосылкой деления клеток и тем самым пролиферации клеточной популяции. За счет добавления ингибиторов тирозинкиназы, имеющей специфичное отношение к рецептору ЭФР, тем самым тормозится размножение этих клеток.

Торможение протеин-тирозинкиназ, имеющих специфичное отношение к рецептору ЭФР (ЭФР-Р-ПТК), может быть доказано, например, при помощи метода C.House et al. Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984). Предложенные в изобретении соединения уменьшают активность ферментов до 50% (IC₅₀), находясь в концентрациях <1 мкМ. Кроме этого, они обладают также в микромолярной области тормозящим действием роста клеток зависимой от ЭФР клеточной линии, или эпидермоидной клеточной линии кератиноцитов мышей. Чтобы измерить это торможение роста клеток, используют стимулированный ЭФР процесс пролиферации клеток эпидермальных Balb (МК-кератиноцитов) [описание метода см. Meyer Т. et al. Int. J. Cancer 43, 851 (1989)] Разрастание этих клеток в большой степени зависит от ЭФР [Weissmann В.Е. Aaronson S.A. Cell 32, 599 (1983)] Для проведения испытания Balb/МК-клетки (10000/углубление) переносятся на пластины для микротитрования с перфорацией в 96 отверстий и инкубируются в течение ночи. Испытуемые вещества (растворенные в ДМСО) добавляются в их различных концентрациях (степенях разбавления) так, что конечная концентрация ДМСО составляет не более 1% После добавления веществ пластины инкубируются в течение трех дней, в течение которых контрольные культуры без испытуемых веществ могут пройти по меньшей мере три цикла деления клеток. Рост МК-клеток замеряется по окрашиванию метиленового голубого. Значения IC₅₀ определяются концентрацией соответствующего испытуемого вещества, которая приводит к 50% -ному уменьшению по сравнению с контрольными культурами без ингибитора.

Предложенные соединения наряду с ЭФР-Р-ПТК ингибируют и другие тирозинкиназы, которые участвуют в обусловленной трофическими факторами передаче сигнала, например abl-киназы, киназы из семьи src-киназ и с-егbB2-киназы (HEP-2), а также серин/треонин-киназы, например протеинкиназы С, которые все играют определенную роль в регулировании роста и трансформации клеток млекопитающих, включая и клетки человека.

Ингибирование с-erbB2-тирозинкиназы (HEP-2) может быть доказано, например, по аналогии с использованным для ЭФР-Р-ПТК методом C. House et aL, Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984). С-erbB2-киназу можно изолировать известными методами, а также определять ее активность, например, методом T. Akiyama et al. Science 232, 1644 (1986).

Тем самым предложенные в изобретении соединения пригодны также и для ингибирования процессов, на которые влияют данная и родственные ей тирозинкиназы.

Предложенные в изобретении соединения поэтому полезны, например, при лечении доброкачественных или злокачественных опухолей. Они в состоянии влиять на процесс обратного развития опухоли и в состоянии препятствовать метастазированию опухоли и росту микрометастаз. В частности, они применимы при эпидермальной гиперпролиферации (псориазе), при лечении опухолей эпителиального характера, например рака молочной железы, и применимы также при лейкемии. Кроме этого, эти соединения можно применять для лечения заболеваний иммунной системы и при воспалительных процессах, если в этих заболеваниях участвуют протеинкиназы. Эти соединения можно применять также при лечении заболеваний центральной и периферийной нервных систем, в той мере, насколько передача сигнала определена протеинкиназами.

Предложенные в изобретении соединения могут использоваться как сами по себе, так и в комбинациях с другими фармакологически активными веществами, например вместе с а) ингибиторами ферментов синтеза полиамина, б) ингибиторами протеинкиназы С, в) ингибиторами других тирозинкиназ, г) цитокинами, д) отрицательными регуляторами роста, например TGF-β или IFN-b, е) ингибиторам ароматаз, ж) антиострогенами или з) цитостатическими веществами.

Изобретение касается прежде всего описываемых в примерах специфичных соединений и их солей, применимых в фармацевтических целях.

Соединения формулы I можно получать известными способами, например:
а) проведением реакции обмена между соединением формулы II

в которой Ar₁, Ar₂, A₁ и A₂ имеют указанные в формуле I значения, и R₃ и R₄ означают независимо друг от друга арил или низший алкильный остаток, и соединением формулы III
H₂N R (III)
в которой R имеет указанные выше значения, или
б) проведением реакции обмена между соединением формулы IV

в которой Ar и А имеют указанные в формуле I значения, и соединением формулы III
H₂N R (III)
в которой R имеет указанные в формуле I значения; и/или переводом полученного соединения формулы 1 в другое соединение формулы I, и/или переводом полученной соли в свободное соединение или в другую соль, и/или переводом полученного свободного соединения 1 в соль, и/или разделением полученной смеси изомерных соединений формулы I на отдельные изомеры.

В нижеследуемом более подробном описании способов символы Ar₁, Ar₂, A₁, A₂, X, R, R₃ и R₄ имеют указанные в формулах I и II значения в случае, если нет других указаний.

Способ (а). Взаимодействие по способу а) соответствует известным реакциям аминолиза диэфиров фталевой кислоты с аммиаком или первичными аминами. Они проходят с активированными диэфирами фталевой кислоты, например с ди(п-нитрофениловым)эфиром, обычно при комнатной температуре, а с динизш. алкиловыми эфирами в большинстве случаев только при высоких температурах. Предпочтение отдается диметиловому эфиру. Предпочтительно, когда реакция обмена динизш.алкиловых эфиров проходит в растворителе, в частности в высококипящем спирте, в диоле, таком, как этиленгликоле, при температуре 100 - 150^oC, например при температуре приблизительно 120^oC, или когда реакция обмена низш.алкиловых эфиров с аммиаком или соответствующим амином формулы II проходит при тех же температурах в присутствии растворителя, например спирта, такого, как низш. алканол, например, метанола или этанола, или в отсутствии растворителя, в автоклаве при повышенном давлении.

Исходные соединения формулы II получают реакцией в условиях кислотного катализа циклогексадиена формулы V

в которой Me означает метил, с анилином формулы VI
AHN Ar (VI)
в которой А означает, в частности, водород или низш.алкильный остаток [см. Mating Stephen А. Barren, Kenneth, J. Chem. Res. Syno. 8, 246-247 (1990)]
Соединения формулы V получают, например, проведением реакции Дильса-Альдера, которая также описана в указанной литературе.

С целью получения несимметричных соединений формулы II, в которой остатки A₁ и A₂ или Ar₁ и Ar₂ различны, может проводиться реакция обмена например, ступенчато между соединениями формулы V и двумя различными соединениями формулы VI, а полученные соединения формулы II могут выделяться методом хроматографии.

Кроме этого, можно, например, проводить реакцию между соединениями формулы II с A₁=A₂=H в соотношении 1:1 и низш.алкилирующим агентом, например метилиодидом, при этом получаются несимметричные соединения формулы II, где A₁ низш. алкильный остаток и A₂ Н. Если низш. алкилирующий агент вводят в избытке, например 10:1, то получаются симметричные соединения формулы II с A₁=A₂=низш.алкильный остаток.

Способ (б). Взаимодействие по способу б) соответствует известным реакциям аминолиза ангидридов фталевой кислоты, например с аммиаком или первичными аминами при высоких температурах или с гексаметилдисилазаном и метанолом при комнатной температуре [Davis, Peter D. and Bit, Rino A. Tetrahedron Lett. 31, 5201-5204 (1990)]
Исходные соединения формулы IV получают, например, проведением реакции обмена между соединением формулы VII

и ангидридом кислоты формулы III, (R₅CO) (R₅CO)O, в которой R₅ и R₅ представляют собой независимо друг от друга водород или низш.алкильный остаток, но не являются оба одновременно водородом.

Соединения формулы VII можно, например, получать гидролизом соответствующего соединения формулы II в кислой или щелочной средах.

Соединения формулы I могут переводиться в другие соединения формулы I известными способами.

Так, соединения формулы I, в которой R означает водород, могут, например, проведением реакции алкилирования низш.алкил- или фенилнизш.алкилгалогенидом после обработки подходящими основаниями, такими, как гидридом натрия или калий-трет. -бутоксидом, переводиться в другие соединения формулы I, в которой R означает низш.алкильный остаток или фенилнизш.алкильный остаток.

Кроме этого, соединения формулы I, в которой A₁ и/или A₂ означают водород, могут, например, проведением реакции обмена с подходящими реагентами переводиться в другие соединения формулы I, в которой A₁ и/или Ar₂ означают низш.алкильный остаток.

Для получения соединений I, где A₁ и/или A₂ представляют собой низший алкильный или низший алкенильный остаток, исходное соединение обрабатывают, например, основанием ЛДА и затем динизш.алкиловым эфиром или низш.алкилгалогенидом. При этих условиях находящаяся в молекуле группа N(-R)-=-NH- алкилируется лишь незначительно или же совсем не алкилируется.

Для получения соединений I, где A₁ и/или A₂ представляют собой низший алканоил, можно проводить реакцию исходного соединения сначала, например, с ЛДА, а затем с ацилирующим агентом, например с ацетилхлоридом.

Соединения формулы I, в которой Ar₁ и/или Ar₂ означают галоген, предпочтительно бром, замещенный фенил, могут переводиться в соответствующие производные, в которых один или все из имеющихся в Ar₁ и/или Ar₂ атомы галогена замещены циан-группой, например, проведением реакции с цианистой солью переходного металла, в частности с CuCN, при температурах 50 150^oC, предпочтительнее 60 140^oC, в инертном полярном растворителе, таком, как амид N.N-динизш. алкил-низш. алканкарбоновой кислоты, например в диметилформамиде, без катализатора или с последующим добавлением катализатора, например галогенида переходного металла, такого, как хлорид железа (III), в водном растворе [см. также Rosenmund et al. Бег. 52, 1749 (1916); Von Braun et al. Ann. 488. Ill (1931)]
Соединения формулы I, где остатки Ar₁ и/или Ar₂ означают незамещенный или замещенный, предпочтительно незамещенный фенил, могут независимо друг от друга подвергаться нитрованию при введении одной или нескольких нитрогрупп, которое проводится в условиях, обычных для введения нитрогруппы в ароматические соединения, например, с использованием концентрированной или 100%-ной азотной кислоты при температурах 0 100^oC, предпочтительнее 10 40^oC в инертном растворителе, например в ангидриде органической кислоты, таком, как ацетангидрид. Если при этом образуется несколько различных продуктов, замещенных в различном положении, и числом нитрогрупп, то их можно разделять обычными методами, например методом колоночной хроматографии.

Нитрогруппы в остатках Ar₁ и/или Ar₂ могут восстанавливаться до аминогрупп, например, гидрированием при обычных условиях, например гидрированием в присутствии подходящего для селективного восстановления нитрогрупп катализатора гидрирования, например никеля Ренея, в инертном растворителе, например в циклическом или ациклическом простом эфире, таком, как тетрагидрофуран, при нормальном давлении или при повышенном давлении до 5 бар.

Соединения формулы I с этерифицированными оксигруппами, например с низш. алкоксильными остатками, в качестве заместителей в остатках Ar₁ и/или Ar₂, могут путем расщепления эфира переводиться в соответствующие оксизамещенные соединения. Расщепление эфира осуществляется при известных условиях, например в присутствии галогеноводородных кислот, таких, как бромистый водород или йодистый водород, в присутствии или отсутствии растворителей, таких, как карбоновые кислоты, например низш. алканкарбоновые кислоты, такой, как уксусная кислота, при температурах от 20^oC до температуры дефлегмации реакционной смеси, или предпочтительнее при более мягких условиях с галогенидами бора, в частности с трибромидом бора, в инертном растворителе, таком, как хлорированный углеводород, например в метиленхлориде или хлороформе, при температурах -80 0^oC, в частности, -50 20^oC.

Получаемые при проведении способа свободные соединения формулы I, способные образовывать соли, могут переводиться в последние известными методами, соединения с основными свойствами, например, обработкой кислотами или их подходящими производными, соединения с кислыми свойствами, например, обработкой основаниями или их подходящими производными.

Получаемые в соответствии с изобретением смеси изомеров могут разделяться на отдельные изомеры известными методами; рацематы, например, благодаря образованию солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделению полученной таким образом смеси диастереомеров, например, методом фракционной кристаллизации.

Вышеприведенные реакции могут проводиться при известных реакционных условиях в отсутствии или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, предпочтительнее таких, которые инертны по отношению к используемым реагентам и которые растворяют их; кроме того, реакции могут проводиться в отсутствии или в присутствии катализаторов конденсирующих средств или нейтрализующих агентов, в зависимости от типа реакции и/или участников реакции при пониженной, нормальной или при повышенной температуре, например в диапазоне температур примерно от -80^oC до 200^oC, предпочтительнее примерно от -20^oC до 150^oC, например при температуре кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в закрытой емкости, в соответствующих случаях под давлением, и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере азота.

Под соединением формулы I в свободном виде и в виде солей понимают соответствующие соли и свободные соединения, имеющие солеобразующие группы, например основные группы, такие, как амино- или иминогруппы, а также такие, которые содержат не более чем один ненасыщенный атом углерода, то есть такие группы, как -NA₁Ar₁- и/или NA₂Ar₂- у атома C центрального фенильного кольца остатка, где Ar₁ и A₁ и/или Ar₂ и A₂ связаны не через один ненасыщенный атом углерода.

Соединения формулы I, включая и их соли, можно также получать в виде гидратов, или их кристаллы могут включать в свой состав, например, растворитель, используемый для кристаллизации.

При проведении способов, излагаемых в изобретении, предпочтительнее использовать такие исходные вещества, которые приводят к получению предпочтительных соединений, названных выше.

Изобретение касается также таких форм осуществления способа, при которых на любой из его стадий в качестве промежуточного продукта образуется одно соединение, после чего проводят остальные операции, или при которых при конкретных реакционных условиях образуется одно исходное вещество в свободном виде или в виде производного, например в виде его соли.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, обладающим ингибирующей протеинтиразинкиназу или серин-треонинкиназу активность, содержащей наполнитель и соединение I в эффективном количестве в качестве активного вещества.

Особое предпочтение отдается композициям для кишечного использования, в частности для орального введения, а также для парентерального введения. Препараты могут содержать активное вещество в отдельности или предпочтительно вместе с каким-либо наполнителем, используемым в фармацевтических целях. Дозировка активного вещества зависит от лечимой болезни, а также от индивидуума, его возраста, веса и индивидуального состояния, а также от способа введения.

Предпочтение отдается такому фармацевтическому составу, который подходит для его введения теплокровным, в частности людям, страдающим заболеванием, для лечения которого необходимо торможение протеинкиназы, например псориазом или опухолями, которое содержит достаточное для ингибирования протеинкиназы количество соединения формулы I или его соли в случае, если имеются солеобразующие группы, вместе по меньшей мере с одним наполнителем, приемлемым для использования в фармацевтических целях.

Фармацевтические препараты содержат активное вещество в количестве примерно 5 95% причем формы, представляющие собой отдельную дозу, содержат активное вещество предпочтительно в количестве примерно 20 90% а формы не в виде отдельных доз, предпочтительнее примерно 5 20% Дозированные формы, такие, как драже, таблетки или капсулы, содержат активное вещество в количестве примерно 0,05 1,0 г.

Фармацевтические препараты, относящиеся к изобретению, получают известными способами, например традиционными способами смешивания, гранулирования, дражирования, приготовления растворов или лиофилизирования. Так, фармацевтические составы для орального введения можно получать путем смешивания активного вещества с одним или несколькими твердыми наполнителями, затем гранулирования в соответствующих случаях полученной смеси и, если это необходимо, переработки смеси или гранулята в соответствующих случаях при добавлении дополнительных вспомогательных веществ в таблетки или ядра драже.

Подходящими наполнителями являются, в частности, такие вещества, как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальция, например трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция; кроме того, связующие, такие, как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмалы, метилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон и/или, если это желательно, вещества, предотвращающие слипание, такие, как вышеназванные крахмалы, а также карбоксиметиловый крахмал, сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота или ее соль, такая, как альгинат натрия. Дополнительными вспомогательными веществами являются в первую очередь средства, регулирующие текучесть, и смазывающие вещества, например кремневая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие, как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль или его производные.

Ядра драже могут покрываться подходящими, при необходимости устойчивыми к желудочному соку покрытиями, причем для их нанесения используются и концентрированные растворы сахаров, которые в соответствующих случаях содержат гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана, и растворы лаков в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или для нанесения устойчивых к желудочному соку покрытий применяют растворы подходящих целлюлозных препаратов, например ацетилцеллюлозафталата или оксипропилметилцеллюлозафталата. В таблетки или в покрытия драже могут добавляться красители или пигменты, например, для их идентификации или для различия доз активного вещества.

К фармацевтическим составам, используемым для орального введения, относятся также разъемные капсулы из желатины, а также мягкие закрытые капсулы из желатины и пластификатора, такого, как глицерин или сорбит. Разъемные капсулы могут содержать активное вещество в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими, как кукурузный крахмал, связующими и/или средствами, придающими скользкость, такими, как тальк или стеарат магния, и в соответствующих случаях со стабилизаторами. В мягких капсулах активное вещество предпочтительно растворено или суспендировано в подходящих жидких вспомогательных веществах, таких, как жирные масла, парафиновом масле или в жидких полиэтиленгликолях, причем в этих случаях также могут добавляться стабилизаторы.

Другими формами для орального введения являются, например, приготовленные обычными способами сиропы, которые содержат активное вещество, например, в суспендированной форме и в количестве примерно 5 20% предпочтительно примерно 10% или в близкой к ней концентрации, которая получается в отдельной дозе при отмеривании 5 или 10 мл. Кроме этого, можно использовать порошкообразные или жидкие концентраты для приготовления суспензий, например, в молоке. Такие концентраты могут расфасовываться также и в количестве одной дозы.

Фармацевтические препараты для прямокишечного (ректального) введения представляют собой, например, свечи, состоящие из смеси активного вещества с массой, составляющей основу свечи. В качестве последней можно использовать, например, натуральные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие спирты.

Для парентерального введения годятся в первую очередь водные растворы активного вещества в водорастворимой форме, например в виде водорастворимой соли, или водные суспензии для инъекций, которые содержат увеличивающие вязкость вещества, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстрин и в соответствующих случаях стабилизаторы. При этом активное вещество, в соответствующих случаях со вспомогательными веществами, может находиться в форме лиофилизата и перед парентеральным введением переводиться путем добавления подходящих растворителей в форму раствора.

Растворы, используемые, например, для парентерального введения, могут также применяться в качестве растворов для вливаний.

Изобретение можно использовать для лечения вышеназванных болезненных состояний, в частности таких, для которых необходимо торможение протеинкиназы. Соединения, относящиеся к изобретению, могут вводиться в профилактических целях или при терапевтическом лечении теплокровного существа, например человека, которому необходимо такое лечение; соединение вводится предпочтительнее в количестве, эффективном против указанной болезни, и предпочтительнее в форме фармацевтических препаратов. При этом при весе человека примерно 70 кг ежедневная доза соединения, относящегося к изобретению, составляет примерно 0,1 5 г, предпочтительнее примерно 0,5 2 г.

Нижеследующие примеры поясняют изобретение. Температура указана в градусах Цельсия. Используются следующие сокращения: эфир диэтиловый эфир; этилацетат этиловый эфир уксусной кислоты; ТГФ тетрагидрофуран; ДМФ N,N-диметилформамид; KT комнатная температура; МС масс-спектр; ББА бомбардировка быстрыми атомами.

Пример 1. 4,5-бис(анилино)фталимид
Суспензия из 230 мг (0,7 ммоля) диметилового эфира 4,5-бис(анилино)фталевой кислоты в 23 мл этиленгликоля нагревается до 120^oC; при перемешивании пропускается газообразный аммиак в течение 24 ч. Реакционная смесь охлаждается и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатные фазы промываются последовательно 3 раза водой и 1 раз насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются сульфатом натрия и упариваются. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 40:1, полученные фракции объединяются и упариваются. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в форме желтых кристаллов.

Т.пл. 215-217^oC; ББА-МС: 330 [М⁺+H]
а) Диметиловый эфир 4,5-бис(триметилсилилокси)циклогекса-1.4-диен-1,2-дикарбоновой кислоты
В атмосфере аргона раствор из 7,1 г (50 ммолей) диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты в 30 мл толуола прикалывается к 12,5 г (50 ммолей) 2,3-бис(триметилсилилокси)-1,3-бутадиена (95% ) и затем кипятится в течение 19 ч при дефлегмации. Реакционная смесь охлаждается, растворитель выпаривается и остаток перегоняется при высоком вакууме (0,1 мбар, 124-147^oC). Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде желтого высоковязкого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ0,18 (s, 18H); 3,09 (s, 4H); 3,78 (s, 6H).

б) Диметиловый эфир 4,5-бис(анилино)фталевой кислоты
Раствор, состоящий из 5,6 г (15 ммолей) диметилового эфира 4,5- бис(триметилсилилокси)циклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбоновой кислоты и 5,5 мл (60 ммолей) анилина, в 60 мл ледяной уксусной кислоты кипятится в течение 4 ч при дефлегмации. Реакционная смесь охлаждается, растворитель выпаривается, темнокоричневый остаток растворяется в дихлорметане и раствор промывается последовательно 20 мл 1н HCl, 50 мл насыщ. NaHCO₃ и 2 раза 20 мл воды, высушивается и упаривается. Сырой продукт перекристаллизовывается из этанола. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в форме желтых кристаллов.

Т.пл. 178^oC; ББА-МС: 377 [М⁺+H]
¹H-ЯМР (CDCl₃) d7,45 (t,j=7,5, 4H); 7,27 (d,j=7,5, 6H); 7,11 (br.s, IH); 7,02 (s, 2H); 3,86 (s, 4H).

Пример 2. Имид 5,8-дифенил-5,8-диаза-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2,3-дикарбоновой кислоты
Аналогично примеру 1, 40 мг (0,1 ммоля) диметилового эфира 5,8-дифенил-5,8-диаза-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2,3-дикарбоновой кислоты в 4 мл этиленгликоля нагреваются до 120^oC и при перемешивании в течение 24 ч пропускается газообразный аммиак. Реакционная смесь охлаждается и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатные фазы промываются последовательно 3 раза водой и 1 раз насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются сульфатом натрия и упариваются. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 20:1, полученные фракции объединяются и упариваются. Получается, таким образом, указанное в заголовке соединение в форме желтых кристаллов.

ББА-МС: 356 [М⁺+H]
а) Диметиловый эфир 5,8-дифенил-5,8-диаза-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2.3-дикарбоновой кислоты
Раствор, состоящий из 2,24 г (6 ммолей) диметилового эфира 4,5-бис (триметилсилилокси) циклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 1а), и 5,1 г (24 ммоля) N,N'-дифенилэтилендиамина в 24 мл ледяной уксусной кислоты кипятится в течение 2 ч при дефлегмации. Реакционная смесь охлаждается, растворитель выпаривается, темнокоричневый остаток растворяется в дихлорметане и раствор промывается последовательно 20 мл 1н HCl, 50 мл насыщ. NaHCO₃ и 2 раза 20 мл воды, высушивается сульфатом натрия и упаривается. Сырой продукт очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси гексана и этилацетата в соотношении 3:1, полученные фракции упариваются и остаток перекристаллизовывается из этанола. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде оранжевых кристаллов.

ББА-МС:402 [М⁺]403 [М⁺+Н]
Пример 3. 4,5-бис(4-фторанилино)фталимид
Аналогично примеру 1, 290 мг (0,7 ммоля) диметилового эфира 4,5-бис(4-фторанилино)фталевой кислоты в 22 мл этиленгликоля нагреваются до 120° С и при перемешивании в течение 18 ч пропускается газообразный аммиак. Реакционная смесь охлаждается и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатные фазы промываются последовательно 3 раза водой и 1 раз насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются сульфатом натрия и упариваются. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси гексана и этилацетата в соотношении 1:1, полученные фракции объединяются и упариваются. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде оранжевых кристаллов.

Т.пл. > 220^oC. FAB-MC:366 [М⁺+Н]
а) Диметиловый эфир 4,5-бис(4-фторанилино)фталевой кислоты
Раствор, состоящий из 2,4 г (6 ммолей) диметилового эфира 4,5- бис(триметилсилилокси)циклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 1a) и 2,3 мл (24 ммоля) 4-фторанилина в 60 мл ледяной уксусной кислоты, кипятится в течение 2 ч при дефлегмации. Реакционная смесь охлаждается, растворитель выпаривается, темнокоричневый остаток растворяется в дихлорметане и раствор промывается последовательно 20 мл 1н HCl, 50 мл насыщ. NaHCO₃ и 2 раза 20 мл воды, высушивается сульфатом натрия и упаривается. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата и гексана в соотношении 2:1, полученные фракции упариваются и перекристаллизовываются из смеси этилацетата с гексаном. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) d7,40 (s, 2H); 7,10-6,80 (m, 8H); 5,70 (br.s, 2H); 3,83 (s, 6H).

Пример 4. 4,5-бис(4-бензилоксианилино)фталимид
Аналогично примеру 1, 294,4 мг (0,5 ммоля) диметилового эфира 4,5-бис(4-бензилоксианилино)фталевой кислоты в 22 мл этиленгликоля нагреваются до 120^oC, причем при перемешивании в течение 16 ч пропускается газообразный аммиак. Реакционная смесь охлаждается и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатные фазы промываются последовательно 3 раза водой и 1 раз насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются сульфатом натрия и упариваются. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 50:1, полученные фракции объединяются и упариваются. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде красных кристаллов.

Т.пл. 187-189^oC. ББА-МС: 542 [М⁺+H]
а) Диметиловый эфир 4,5-бис(4-бензилоксианилино)фталевой кислоты
Раствор, состоящий из 2,4 г (6 ммолей) диметилового эфира 4,5- бис(триметилсилилокси)циклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 1а) и 4,8 г (24 ммоля) 4-бензилоксианилина в 24 мл ледяной уксусной кислоты, кипятится в течение 2 ч с дефлегматором. Реакционная смесь охлаждается, растворитель выпаривается, темнокоричневый остаток растворяется в дихлорметане и раствор промывается последовательно 20 мл 1н HCl, 50 мл насыщ. NaHCO₃ и 2 раза 20 мл воды, высушивается сульфатом натрия и упаривается. Остаток, полученный упариванием, растворяется в горячем этилацетате и производится фильтрация, затем оставляют его для кристаллизации при 0^oC. Кристаллический остаток очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата с гексаном в соотношении 3: 2, полученные фракции упариваются и выкристаллизовываются из смеси этилацетата с гексаном. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде кристаллов бежевого цвета.

ББА-МС:589[М⁺+Н]
Пример 5. 4,5-бис[4-(N,N-диэтиламино)-анилино]фталимид-бисгидрохлорид
Аналогично примеру 1, 294,4 мг (0,5 ммоля) диметилового эфира 4,5-бис[4-(N,N-диэтиламино)анилино]фталевой кислоты в 22 мл этиленгликоля нагреваются до 120^oC, причем при перемешивании в течение 22 ч пропускается газообразный аммиак. Реакционная смесь охлаждается и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатные фазы промываются последовательно 3 раза водой и 1 раз насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются сульфатом натрия и упариваются. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1, полученные фракции объединяются и упариваются. Красный кристаллический остаток растворяется в дихлорметане и туда же добавляется 4,1н HCl (г) в эфире. Кристаллический осадок отфильтровывается и высушивается. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов.

Т.пл. 228-230^oC. ББА-МС: 472 [М⁺+Н]
а) Диметиловый эфир 4.5-бис[4-(N,N-диэтиламино)анилино]фталевой кислоты
Раствор, состоящий из 2,4 г (6 ммолей) диметилового эфира 4,5-бис (триметилсилилокси) циклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 1а) и 3,94 г (24 ммоля) 4-(N,N-диэтиламино)анилина в 24 мл ледяной уксусной кислоты, кипятится в течение 2 ч с дефлегматором. Реакционная смесь охлаждается, растворитель выпаривается, темнокоричневый остаток растворяется в дихлорметане и раствор промывается последовательно 50 мл насыщ. NaHCO₃ и 2 раза 20 мл воды, высушивается сульфатом натрия и упаривается. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 400:15, полученные фракции упариваются и снова очищаются через силикагель с растворителем этилацетат/гексан 1:1. Полученные фракции упариваются. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде зеленых кристаллов.

ББА-МС:518 [М⁺] 519 [М⁺+Н]
Пример 6. 4,5-бис(пиклогексиламино)фталимид
Аналогично примеру 1, 194 мг (0,5 ммоля) диметилового эфира 4,5- бис(циклогексиламино)фталевой кислоты в 15 мл этиленгликоля нагреваются до 120^oC, причем при перемешивании в течение 12 ч пропускается газообразный аммиак. Реакционная смесь охлаждается, насыщается хлоридом натрия и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатные фракции промываются последовательно 3 раза водой и 1 раз насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются сульфатом натрия и упариваются. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси гексана с этилацетатом в соотношении 3:1, полученные фракции объединяются и упариваются. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде оранжевых кристаллов.

Т.пл. 170-175^oC, ББА-МС: 342 [М⁺+Н]
а) Диметиловый эфир 4,5-бис(циклогексиламино)фталевой кислоты
Раствор, состоящий из 2,4 г (6 ммолей) диметилового эфира 4,5- бис(триметилсилилокси)циклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 1а) в 21,5 мл (188 ммолей) циклогексиламина и 4,5 мл ледяной уксусной кислоты, кипятится в течение 3,5 ч с обратным потоком. Реакционная смесь охлаждается, растворитель выпаривается, темнокоричневый остаток растворяется в дихлорметане и раствор промывается последовательно 100 мл 2н HCl, 50 мл насыщ. NaHCO₃ и 2 раза 20 мл воды, высушивается сульфатом натрия и упаривается. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата с гексаном в соотношении 5:12, полученные фракции упариваются и снова очищаются методом хроматографии с растворителем этилацетат/гексан 1:4. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

ББА-МС:388 [М⁺]
В качестве побочного продукта получается диметиловый эфир 4-циклогексиламинофталевой кислоты, который аналогично примеру 6 переводится в 4-циклогексиламино-фталимид. Таким образом получается бесцветный порошок.

ББА-МС: 245 [М⁺] Т.пл. 217-219^oC.

Пример 7. 4,5-бис(4-метоксианилино)фталимид
Аналогично примеру 1, 393 мг (0,9 ммоля) диметилового эфира 4,5-бис(4-метоксианилино) фталевой кислоты в 25 мл этиленгликоля нагреваются до 120^oC, причем при перемешивании в течение 18 ч пропускается газообразный аммиак. Реакционная смесь охлаждается, насыщается хлоридом натрия и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатные фазы промываются последовательно 3 раза водой и 1 раз насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются сульфатом натрия и упариваются. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1, полученные фракции объединяются и упариваются. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов.

Т.пл. 191-193^oC. ББА-МС: 390 [М⁺+Н]
а) Диметиловый эфир 4,5-бис(4-метоксианилино)фталевой кислоты
Раствор, состоящий из 2,4 г (6 ммолей) диметилового эфира 4,5-бис (триметилсилилокси) циклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 1а) и 3,0 г (24 ммоля) 4-анизидина в 24 мл ледяной уксусной кислоты, кипятится в течение 2 ч с дефлегматором. Реакционная смесь охлаждается, растворитель выпаривается, темнокоричневый осадок растворяется в дихлорметане и раствор промывается последовательно 20 мл 1н HCl, 50 мл насыщ. NaHCO₃ и 2 раза 20 мл воды, высушивается сульфатом натрия и упаривается. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1, а полученные фракции упариваются. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде желтой пены.

ББА-МС: 437 [М⁺+Н]
Пример 8. 4,5-бис(2-иоданилино)фталимид
Аналогично примеру 1, 1,48 г (2,36 ммолей) диметилового эфира 4,5-бис(2-иоданилино)фталевой кислоты в 25 мл этиленгликоля нагреваются до 120^oC и при перемешивании в течение 19 ч пропускается газообразный аммиак. Реакционная смесь охлаждается, разбавляется рассолом и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатные фазы промываются последовательно 3 раза водой и 1 раз насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются сульфатом натрия и упариваются. Остаток, полученный после упаривания, фильтруется с дихлорметаном через силикагель, и полученные фракции объединяются и упариваются. Полученный после упаривания остаток кристаллизуется из кипящего дихлорметана. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов.

Т.пл. 108-110^oC, ББА-МС: 582 [М⁺+Н]
а) Диметиловый эфир 4,5-бис(2-иоданилино)фталевой кислоты
Раствор, состоящий из 2,4 г (6 ммолей) диметилового эфира 4,5-бис (триметилсилилокси) циклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 1а) и 5,3 г (24 ммоля) 2-иоданилина в 24 мл ледяной уксусной кислоты, кипятится в течение 2 ч с дефлегмацией. Реакционная смесь охлаждается, растворитель выпаривается, темнокоричневый остаток растворяется в дихлорметане и раствор промывается последовательно 20 мл 1н HCl, 50 мл насыщ. NaHCO₃ и 2 раза 20 мл воды, высушивается сульфатом натрия и упаривается. Получаемый после упаривания остаток очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата с гексаном в соотношении 2:1 и полученные фракции упариваются. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде желтой пены.

¹Н-ЯМР (DMSO-d₆) d7,91 (d•d, j₁=8, j₂=1), 7,39 (d•d, j₁=10, j₂=8),j₃= 1,2Н), 7,32 (br. s, 2H), 7,22-7,05 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,88 (t•d, j_t=8, j_d=1,2H), 3,73 (s, 6H).

Пример 9. 4,5-бис(2-циананилино)фталимид
Раствор из 581 мг (1 ммоль) 4,5-бис(2-иоданилино)фталимида и 197 мг (2,2 ммоля) цианида меди(I) в ДМФ перемешивается в течение 6 ч при 130-140^oC, в течение этого времени темнокоричневый раствор переходит в темножелтую суспензию. Реакционная смесь охлаждается до 80^oC и разбавляется 8 мл уксусного эфира. После дальнейшего охлаждения до 60-70^oC прикапывается раствор, состоящий из 467 мг (2,88 ммолей) хлорида железа(III) в 1,6 мл воды и 300 мкл концентрированной соляной кислоты, и осуществляется дальнейшее перемешивание в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 2 мл воды и кизельгур марки Hyflo Super Cel (фирмы Fluka, Швейцария) и смесь фильтруется через кизельгур марки Hyflo Super Cel, после чего фазы разделяются. Водная фаза экстрагируется 1 раз уксусным эфиром, а объединенные органические фазы промываются 2 раза водой, 1 раз насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова 2 раза водой, высушиваются сульфатом магния и упариваются. Получаемая в результате маслянистая кристаллическая смесь бурого цвета очищается методом хроматографии через силикагель с растворителем этилацетата с гексаном в соотношении 2: 3. Получаемые фракции упариваются и выделяются кристаллы из кипящего дихлорметана. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде кристаллов бледножелтого цвета.

ББА-МС: 380 [М⁺+Н] Т.пл. 279-280^oC.

В качестве побочного продукта получается 5-анилино-4-(2-циананилино)фталимид в виде желтых кристаллов.

ББА-МС: 355 [М⁺+Н] Т.пл. 115-117^oC.

Пример 10. 4,5-бис(2-нитроанилино)фталимид, 4-[4-нитроанилино-5-(2.4-динитроанилино]фталимид и 4.5-бис(4-нитроанилино)фталимид
К смеси из 12 молей ацетангидрида, 24 ммолей ледяной уксусной кислоты и 7,5 ммолей азотной кислоты (100%) добавляют при температуре ниже 20^oC 990 мг (3 ммоля) 4,5-бис(анилино)фталимида. После перемешивания в течение 20 мин реакционная смесь выливается на лед и экстрагируется уксусным эфиром. Органические фазы промываются 1 раз насыщенным раствором NaHCO₃ и 1 раз водой, высушиваются сульфатом натрия и фильтруются. Двухкратной очисткой методом хроматографии через силикагель с градиентом дихлорметан: уксусный эфир в соотношении от 1:1 до 3:1 получаются следующие аморфные соединения:
(А) 4,5-бис(2-нитроанилино)фталимид в виде красно-черного порошка, т.пл. 87-90^oC;
(Б) 4-[4-нитроанилино-5-(2,4-динитроанилино]фталимид в виде красно-черного порошка,
т. пл. 176-178^oC, ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆) d9,25 (br.s, 2H), 8,85 (d,j=2,5,1H), 8,16 (d•d, j₁=8, j₈=2,5, 1H), 8,13 (d, j=9,2H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (s,1H), 7,17 (d,j=9,2H), 6,96 (d,j=9,5, 1H);
(В) 4,5-бис(4-нитроанилино)фталимид в виде красного блестящего порошка, т.пл. > 250^oC, разложение -105^oC, ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆) d9,22 (br.s,2h), 8,12 (d, j= 9,1, 4H), 7,71 (s, 2H), 7,13 (d,j=9,1, 4H); ¹³Н-ЯМР (DMSO-d₆) d168,9 s, 149,8 s, 139,6 s, 138,2 s, 128,2 s, 125,9 d, 116,2 d, 115,6 d.

Пример 11. 4,5-бис(4-аминоанилино)фталимид
Раствор из 39 мг (0,09 ммоля) 4,5-бис(4-нитроанилино)фталимида в 15 мл ТГФ гидрируется 10% никеля Ренея в качестве катализатора в течение 3 ч при нормальном давлении и комнатной температуре. Реакционная смесь отфильтровывается от катализатора и упаривается. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка.

Т.пл. 154-157^oC; ББА-МС: 360 [М⁺+Н]
Пример 12. Аналогично указанным в скобках примерам получаются:
(а) 4,5-бис(4-иоданилино)фталимид, ББА-МС: 582 [М⁺+Н] т.пл. 246-247^oC (аналогично примеру 8).

(б) 4,5-бис(3-иоданилино)фталимид, ББА-МС: 582 [М⁺+Н] т.пл. 244-245^oC (аналогично примеру 8).

(в) 4,5-бис(2,6-диброманилино)фталимид, ББА-МС: 642 [М⁺+Н] т.пл. 235-237^oC (аналогично примеру 8).

(г) 4,5-бис(3-метоксианилино)фталимид, ББА-МС: 390 [М⁺+Н] т.пл. 169-171^oC (аналогично примеру 7).

(д) 4,5-бис(2-метоксианилино)фталимид, ББА-МС: 390 [М⁺+Н] т.пл. 227-228^oC (аналогично примеру 7).

(е) 4,5-бис(4-трифторметиланилино)фталимид, ББА-МС: 512 (М⁺+Н] ¹Н-ЯМР (CD₃OD) d: 7,7 (s,2Н), 7,5 (d, 4Н), 7,2 (d, 4Н) (аналогично примеру 1);
в качестве побочного продукта:
(ж) 4-циананилино-5-трифторметиланилино-фталимид, ББА-МС: 423 [М⁺+Н] ¹-ЯМР (CDCl₃) d 7,7 (d, 2Н), 7,6 (d, 4Н), 7,1 (d, 2Н), 7,0 (d, 2Н), 6,2 (s, 1Н), 6,1 (s, 1Н) (аналогично примеру 1);
(з) 4,5-бис(4-бифениламино)фталимид, ББА-МС: 482 [М⁺+Н] т.пл. 230-231^oC (аналогично примеру 1);
(и) 4,5-бис(4-циананилино)фталимид, ББА-МС: 380 [М⁺+Н] т.пл. > 250^oC; ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆) d 7,1 (d, 4Н), 7,6 (d, 4Н), 7,7 (s, 2Н) (аналогично примеру 9);
(к) 4,5-бис(3-циананилино)фталимид, ББА-МС: 380 [М⁺+Н] т.пл. 255-257^oC (аналогично примеру 9);
(л) 4,5-бис (4-этиланилинло)фталимид (аналогично примеру 1) т.пл. 245^oC (с разл.). ББА-МС (М+Н)⁺362.

Пример 13. 4,5-бис(N-метил-N-фениламино)фталимид
Аналогично примеру 1, 66 мг (0,16 ммоля) диметилового эфира 4,5-бис(N-метил-N-фениламино)фталевой кислоты (пример 14а) в 5 мл этиленгликоля нагреваются до 120^oC и при перемешивании в течение 18 ч пропускается газообразный аммиак. Реакционная смесь охлаждается и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатные фазы промываются последовательно 3 раза водой и 1 раз насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются сульфатом натрия и упариваются. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с растворителем гексан:этилацетат 1:1, полученные фракции объединяются и упариваются. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде бледножелтых кристаллов.

ББА-МС: 358 [М⁺+Н] ¹-ЯМР (CDCl₃) d 3,05 (5, 6Н).

Пример 14. 4-(N-метил-N-фениламино)-5-анилино-фталимид
Аналогично примеру 1, 160 мг (0,41 ммоля) диметилового эфира 4-(N-метил-М-фениламино)-5-анилинофталевой кислоты в 12 мл этиленгликоля нагреваются до 120^oC и при перемешивании в течение 18 ч пропускается газообразный аммиак. Реакционная смесь охлаждается и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатные фазы промываются последовательно 3 раза и 1 раз насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются сульфатом натрия и упариваются. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси гексана и этилацетата в соотношении 1: 1, полученные фракции объединяются и упариваются. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде слабожелтых кристаллов.

ББА-МС: 344 [М⁺+Н] ¹-ЯМР (CDCl₃) d3,28 (s, 3H).

а) Диметиловый эфир 4,5-бис(N-метил-N-фениламино)фталевой кислоты (А) и диметиловый эфир 4-(N-метил-N-фениламино)-5-анилино-фталевой кислоты (Б)
Раствор из 564 мг (1,5 ммолей) диметилового эфира 4,5-бис(анилино)фталевой кислоты (пример 1б) в 5 мл ацетонитрила нагревается вместе с 0,93 мл (15 ммолей) метиленхлорида и 442 мг (3,2 ммолей) безводного карбоната калия в заплавленной трубке в течение 16 ч при температуре 80^oC. Реакционная смесь упаривается до сухого остатка, остаток 2 раза настаивается в дихлорметане, фильтруется и фильтрат упаривается. Многократная очистка методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси гексана с этилацетатом позволяет получить указанные в заголовке соединения в виде бледножелтого порошка.

(А) ББА-МС: 405 [M⁺+H]
(Б) ББА-МС: 391 [M⁺+H]
Пример 15. 4,5-бис(анилино)-N-метил-фталимид
Аналогично примеру 1, 376 мг (1 ммоль) диметилового эфира 4,5-бис(анилино)фталевой кислоты в 33 мл этиленгликоля нагреваются до 120^oC и при перемешивании в течение 18 ч пропускается метиламин. Реакционная смесь охлаждается и экстрагируется с этилацетатом. Этилацетатные фазы промываются последовательно 3 раза водой и 1 раз насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются сульфатом натрия и упариваются. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с использованием в качестве растворителя смеси гексана с этилацетатом в соотношении 1:1, полученные фракции объединяются и упариваются. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде бледножелтых кристаллов.

ББА-МС: 344 [M⁺+H] Т.пл. 195-196^oC.

Пример 16. 4,5-бис(анилино)-тиофталимид [=5.6-бис(анилино)-изоиндол-1-он-З-тион]
К раствору из 100 мг (0,3 ммоля) 4,5-бис(анилино)фталимида (пример 1) в 15 мл дихлорметана добавляются 138 мг (0,36 ммолей) реагента Лоувессона [2,4-бис-(4-метоксифенил-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-дитиафосфетан] и раствор кипятится в течение 4 ч при дефлегмации. Реакционная смесь упаривается и сразу же очищается методом хроматографии через силикагель с растворителем гексан: этилацетат 2:1. Полученные фракции упариваются. Таким образом получают указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов.

ББА-МС: 346 [M⁺+H]
¹-ЯМР (CDCl₃) d8,45 (br.s, 1H); 7,77 (s, 1НH; 7,52 (s, 1H); 7,42-7,27 и 7,18-6,92 (m, 10H); 6,05 (br.s, 1H); 5,80 (br.s, 1H).

Пример 17. 4,5-бис (анилино)-N⁴,N⁵-пропан-1,3-диил-фталимид
В автоклаве растворяют 457 мг (1 ммоль) диметилового эфира 4,5-бис(анилино)-N⁴,N⁵-пропан-1,3-диил-фталевой кислоты в 5 мл метанола и вводят 15 мл аммиака для образования амида. Закрытый автоклав нагревается в течение 24 ч при температуре 120^oC, после чего охлаждается, открывается и из него удаляется аммиак при помощи азота. Остаток промывается уксусным эфиром, смесь фильтруется и фильтрат очищается методом хроматографии через силикагель с растворителем гексан:уксусный эфир 3:1. Полученные фракции упариваются и осуществляется кристаллизация из смеси гексана с уксусным эфиром. Таким образом получается указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов.

ББА-МС:370 [М⁺+Н]
а) яДиметиловый эфир 4,5-бис(анилино)-N⁴,N⁵-пропандиил-фталевой кислоты и диметиловый эфир 4,5-бис(N-аллиланилино)фталевой кислоты
К раствору из 3,76 г (10 ммолей) диметилового эфира 4,5-бис(анилино)фталевой кислоты (пример 1б) в 15 мл ТГМФ (триамида гексаметилфосфорной кислоты) или ДМПУ добавляют при КТ в атмосфере аргона 0,6 г (15,4 ммолей) амида натрия и смесь нагревают в течение 30 мин при 60^oC. Темнокрасный раствор охлаждается до КТ и в течение 5 мин откачивается воздух (1 Topp). После этого прикапывается раствор, состоящий из 1,5 мл (15,2 ммолей) 1-бром-З-хлорпропана в 2 мл ТГФ и реакционная смесь перемешивается 18 ч при КТ. Реакционная смесь выливается в ледяную воду, экстрагируется уксусным эфиром, органические фазы объединяются и промываются большим количеством воды, высушиваются сульфатом натрия и упариваются. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с растворителем гексан: уксусный эфир 5:1. Таким образом получаются указанные в заголовке соединения: диметиловый эфир 4,5-бис(анилино)-N⁴,N⁵-пропандиил-фталевой кислоты в виде бесцветных кристаллов, ББА-МС: 417 [M⁺+H] т.пл. 230-233^oC (с разл. ); и диметиловый эфир 4,5-бис(N-аллиланилино)фталевой кислоты в виде бесцветного масла, ББА-МС: 457 [M⁺+H]
Пример 18. Аналогично примерам 13-17 получаются:
(а) 4-(N-ацетил-N-фенил)амино-5-анилино-фталимид,
ББА-МС: 372 [М⁺+H] ¹-ЯМР (DMSO-d₆) d 2,05 (s, 3H) (аналогично примеру 14).

(б) 4,5-бис(анилино)-N-бензилфталимид (аналогично примеру 15), т.пл. 190- 193^oC.

(в) 4,5-бис(анилино)-N-гидроксифталимид (аналогично примеру 15), т.пл. 70^oC (с разл.).

(г) 4,5-бис(аллиланилино)фталимид (аналогично примеру 17), ББА-МС: 410.

Пример 19. Были изготовлены 5000 капсул, каждая из которых содержала по 0,25 г активного вещества, например одно из соединений, полученных в примерах 1- 16:
Состав:
Активное вещество 1250 г
Тальк 180 г
Пшеничный крахмал 120 г
Стеарат магния 80 г
Лактоза 20 г
Способ изготовления:
Порошкообразные вещества просеиваются через сито с размером ячейки 0,6 мм и перемешиваются. Порции смеси каждая по 0,33 г заполняются в желатиновые капсулы при помощи капсулонабивной машины.

Пример 20. 4-анилино-4-(4-оксианилино)фталимид
К раствору из 359,4 мг (1 ммоль) 4-анилино-5-(4-метоксианилино)фталимида в 5 мл хлороформа добавляют по каплям раствор из 186 мкл (2 ммоля) трибромида бора в 5 мл хлороформа при температуре от -40^oC до 30^oC. Реакционная смесь перемешиваются в течение 5 ч при -30^oC и затем к ней добавляются 5 мл воды при -30^oC. Реакционная смесь нагревается до КТ и осуществляется разделение фаз. Органическая фаза 2 раза промывается водой, высушивается сульфатом магния и упаривается. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через охлажденную ледяной водой (двойная рубашка) колонну с силикагелем с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и при отсутствии света; полученные фракции объединяются и упариваются. Получают указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов.

ББА-МС: 346 [M⁺+H] т.пл. 235^oC (с разл.).

а) 4-анилино-5-(4-метоксианилино)фталимид
Аналогично примеру 1, 0,7 г (1,7 ммолей) диметилового эфира 4-анилино-5-(4-метоксианилино)фталевой кислоты в 20 мл этиленгликоля нагревают до 120^oC, причем при перемешивании в течение 18 ч пропускается газообразный аммиак. Реакционная смесь охлаждается и экстрагируется этилацетатом. Этилацетатные фазы промываются последовательно 2 раза водой и 1 раз насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются сульфатом магния и упариваются. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии с растворителем этилацетат: гексан 1:1, полученные фракции объединяются и упариваются. Получают указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов.

Т.пл. 266-267^oC. ББА-МС: 360 [M⁺+H]
б) Диметиловый эфир 4-анилино-5-(4-метоксианилино)Фталевой кислоты и диметиловый эфир 4.5-бис(5-метоксиоксианилино)фталевой кислоты
Раствор, состоящий из 4,8 г (12 ммолей) диметилового эфира 4,5- бис(триметилсилилокси)циклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 1а), 2,6 г (24 ммолей) п-анизидина и 2,2 мл (24 ммоля) анилина в 48 мл ледяной уксусной кислоты, нагревается в течение 2 ч при дефлегмации. Реакционная смесь охлаждается, растворитель выпаривается, темнокоричневый остаток растворяется в этилацетате и раствор промывается последовательно 40 мл 1н HCl, 100 мл насыщ. NaHCO₃ и 2 раза 100 мл воды, высушивается сульфатом магния и упаривается. Остаток, полученный упариванием, очищается методом хроматографии через силикагель с растворителем этилацетат:гексан 1:3 и полученные фракции упариваются. Из первой фракции получается таким образом диметиловый эфир 4,5-бис(4-метоксианилино)фталевой кислоты в виде желтой пены.

ББА-МС:437 [M⁺+H]
Остаток, полученный упариванием последующих фракций, перекристаллизовывается из смеси этилацетата с гексаном и получается диметиловый эфир 4-анилино-5-(4-метоксианилино)фталевой кислоты в виде желтых кристаллов.

Т.пл. 122-124^oC. ББА-МС: 407 [M⁺+H]
1. Результаты проведенных испытаний:
1. Угнетающее действие ЭФР-Р-ПТК и угнетающее действие на рост клеток зависимой от ЭФР клеточной линии in vitro
С помощью описанного в заявке метода С.House et al. Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984) получали следующие значения IC₅₀, характеризующие угнетающее действие ЭФР-Р-ПТК in vito (колонка 1, табл. 1); кроме того, благодаря применению также описанного в заявке метода [Meyer Т. et al. Int. J. Cancer 43. 851 (1989)] были получены следующие значения IC₅₀, характеризующие угнетающее действие на рост клеток зависимой от ЭФР пролиферативной эпидермальной клеточной линии Balb/МК-кератиноцитов (см. табл. 1).

2. Противоопухолевая эффективность in vito
Противоопухолевая активность также испытывалась следующим образом:
Эпидермоидную карциному А431 человека (ATCC N CRL 1555; Rockville, Maryland, США) трансплантировали женским особям Balb/c-голых мышей (Bomholtgard, Дания). Для экспериментов у животных в стерильных условиях брали полученные in vito опухолевые образования порядка 1 см³. Эти опухолевые образования измельчали и суспендировали в 10 объемных частях (вес/объем) фосфатобуферного салина (салин физиологический раствор поваренной соли). Суспензию инъецировали подкожно в левый бок животных (0,2 мл/мышь). Для экспериментов 1 и 2 (см. табл.2) для подкожной инъекции в левый бок животных (0,2 мл/мышь) использовали 1•10⁶ клеток (из культуры in vito) в фосфатобуферном салине. Лечение животных испытуемыми соединениями начинали через 5-8 дней после трансплантации, когда опухоли достигли приблизительно 4-5 мм в диаметре. Активное вещество вводили орально один раз в день последовательно в течение 15 дней. Подробные данные результатов опыта приводятся в табл.2. Рост опухолей определяли путем измерения их диаметра с помощью пространственной системы координат. Объем опухолевых образований определяли по известной формуле p•D²/6 [Evans B.D. el at. Brit. J. Cancer 45, 466-468 (1982)] и выражали в процентном отношении "Обработанные (Treated/Контрольные (Control)" (Т/С-%).

Испытуемые соединения растворяли в лауроилгликоле: 80 мл лауроилгликоля (Gattefosse S. A. Saint Priest, Франция) нагревали в водяной бане до температуры 80^oC и при перемешивании растворяли испытуемое соединение. Затем полученный прозрачный раствор охлаждали до комнатной температуры.

Группы по 6 животных в каждой ежедневно по одному разу в течение 15 дней, начиная с 5-го или 7-го дня после трансплантации опухоли, обрабатывали активным веществом. Данные, полученные через 24 ч после окончания обработки, приведены в качестве значений Т/С-% [(объем опухоли у обработанных животных/объем опухоли у необработанных животных)•100]
Полученные результаты подтверждают сильное угнетающее действие испытуемых соединений на рост опухолей.

Показатели токсичности
Соединения, прошедшие до настоящего времени испытания, не проявляли в тесте по Эймсу (Ames) никаких мутагенных свойств и, как показали опыты на животных, хорошо усваиваются при дозировках до 200 мг/кг, не вызывая видимых нежелательных последствий.

Предложены производные диаминофталимида общей формулы

где A₁ и A₂ означает водород, низший алкил и др., Ar₁ и Ar₂ означают фенил, возможно замещенный, Х означает кислород или серу, R означает водород, низший алкил и др. Соединения обладают ценными фармацевтическими свойствами и оказывают эффективное действие при болезнях, лечение которых основано на ингибировании действия протеинкиназы, например при опухолях. Их получают известными методами. 2 с. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Производные диаминофталимида общей формулы

где A₁ и A₂ независимо друг от друга водород, низший алкил, низший алкенил, низший алканоил или A₁ и A₂ вместе образуют С₁ С₄-алкилен;
Ar₁ и Ar₂ независимо друг от друга фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы фенил, низший алкил, замещенный галогеном, гидроксил, низший алкоксил, фенил(низший)алкоксил, галоген, ди(низший)алкиламино, нитро, амино, циан, С₃ С₈-циклоалкил;
Х кислород или сера;
R водород, низший алкил, фенил(низший)алкил, амино,
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Производные диаминофталимида формулы I по п.1, где A₁ и A₂ независимо друг от друга водород, низший алкил, низший алкенил или низший алканоил, или где A₁ и A₂ вместе С₁ С₄- алкилен, Ar₁ и Ar₂ независимо друг от друга фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы гидроксил, галоген, нитро, амино, ди(низший)алкиламино и циано, или С₃-С₈-циклоалкил, Х кислород или сера, R водород, низший алкил, фенил(низший)алкил или амино, или их фармацевтически приемлемые соли. 3. Производные диаминофталимида формулы I по п.1, где A₁ и A₂ независимо друг от друга водород или метил или A₁ и A₂ вместе -(СН₂)₂- или -(СН₂)₃-, Ar₁ и Ar₂ независимо друг от друга фенил, незамещенный или замещенный низшим алкоксилом, фенил(низший)алкоксилом, гидроксилом, нитро, амино, ди(низший)алкиламино, галогеном, трифторметилом и циано, или циклопентил, или циклогексил, Х кислород или сера, R водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемые соли. 4. Производные диаминофталимида формулы I по п.1, где A₁ и A₂ водород или A₁ и A₂ вместе -(СН₂)₂- или -(СН₂)₃-, Ar₁ и Ar₂ независимо друг от друга - фенил незамещенный или замещенный трифторметилом, фенилом, гидроксилом низшим алкоксилом, бензилокси, амино, ди(низший)алкиламино, галогеном или циано, или циклогексил, Х кислород или сера, R водород, или их фармацевтически приемлемые соли. 5. Соединения формулы I по п.1, представляющие собой 4,5-бис(анилино)фталимид. 6. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой 4,5-бис(4-фторанилино)фталимид. 7. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой 4,5-бис(циклогексиламино)фталимид или его фармацевтически приемлемую соль. 8. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой амид 5,8-дифенил-5,8-диаза-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2,3-дикарбоновой кислоты. 9. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой 4,5-бис(2-нитроанилино)фталимид. 10. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой 4,5-бис(4-аминоанилино)фталимид. 11. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой 4-(N-метил-N-фениламино)-5-анилинофталимид. 12. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой 4,5-бис(анилино)-N⁴,N⁵-пропан-1,3-диилфталимид. 13. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой 4,5-бис(аллиланилино)фталимид. 14. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли по пп.1
13, обладающие ингибирующей протеинтирозинкиназной или серин-треонинкиназной активностью. 15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей протеинтирозинкиназной или серин-треонинкиназной активностью. 15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей протеин тирозинкиназной или серин-треонинкиназной активностью, включающая действующее средство и наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего средства она содержит соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.