Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей Советский патент 1986 года по МПК C07D233/54 A61K31/4164 A61P29/00 

Изобретение относится к способу получения новых производных три- замещенных имидазолов общей формулы

к.

I)

где R I и R 2 замещенный низщим ал- килокси фенил, один

из остатков R

и R2 пиридил, а другой фенил, замещенный низшим алкоксилом, окси или галоидом, или тиенил, или где один из остатков R и R - 1-оксидопиридкл, а другой - фенил или замещенный галоидом фенил;

А - низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или моноциклический циклоалки иден с 3-8 членами; R - карбокси, низший

алкоксикарбонил, низший алканоилоксинизши алкоксикарбонил или карбомоил,

а также их солей при условии, что если А - этилиден и R - карбокси, этоксикарбонил или соответственно карбамоил, оба остатка R и R не означают одновременно п-метокс.и- фенил, обладающих противовоспалительным действием.

Цель изобретения - получение но- вьпс соединений, обладающих ценными свойствами.

Пример 1. Смесь из 13,9 г 1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля, 9,6 г этилового эфира ci -формил-р|,о диметил-уксусной кислоты, 35,6 г ацетата аммония и 100 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 1 ч с обратным холодильником и затем при сильном перемешивании выливают в смесь из 200 г льда и 145 г концентрированного водного аммиачного раствора.

Кристаллы и маточный раствор дважды экстрагируются этилацетатом по 150 мл и органическую фазу промывают водой до нейтрального состояния, высушивают сульфатом магни и при 11 торр при упаривают д

сухого остатка. Остаток перекристал пизовывают из эфира. Получают этиловый эфир (5)-фенил-5(4)-(3- пиpидил)-имидaзoл-2-ил -2-мeтил- пpoпиoнoвoй кислоты в виде белых кристаллов с т.пл. 134-136°С.

п пгт

Л Y 3

УС-СООС- НЙ

Аналогичным образом можно получить:

этиловый эфир (5)фенил-5(4)- (3-пиридил)-им идазол-2-ил |--2-алл ил- уксусной, кислоты, т.пл. 106-108 С, , исходя из этилового эфирао,-формил- р;.-аллилуксусной кислоты и 1-фенил-2- (3-пиридил)-глиоксаля;

(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил - 1-карбэтоксицикло- пентан, т.пл. 115-117 С, исходя из -фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля и -формил-1 -карбэтокси-циклопентана;

этиловьй эфир (5)-(п-метокси- фенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2- ил -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 126-128 С, исходя из 1-(п- метоксифенил)-2-(3-пиридил)-глиоксаля и этилового эфира о(,-формил-Ы,о(.- диметилуксусной кислоты.

П р и м е.р 2. Смесь из 7,0 г -фенил-2-(1-оксидо-З-пиридил)- глиоксаля, 4,5 г этилового эфира с(.- формил-о 1,л-диметилуксусной кислоты, 17,8 г ацетата аммония и 50 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 1 ч с обратным холодильником и затем при перемептавании выливают в смесь из 100 г льда и 70 мл концентрированного водного аммиачного раствора. При этом образуется соответствующее соединение формулы II, которое при этих условиях реакции при конденса- 11;ии непосредственно дальше реагирует. Высадившееся масло дважды экстрагируют 70 мл этилацетата и органическую фазу промывают водой до нейтрального состояния, высушивают сульфатом магния и упаривают при 11 торр при 40 С до сухого остатка. Остаток перекристаллиз(Лывают из смеси метанол-вода. Этиловьй эфир (5)-фенил--5(4)-(1-оксидо-3- пиридил)-имидазол-2-ил -2-метш1- пропионовой кислоты плавится при 82-85 С (как моногидрат).

3

Пример 3. Смесь из 38,9 г 1-фенил-2-(пиридил)-глиоксаля, 44,6 г 2-(2,2-диметилкарбэтокси- метил)-4,4,6-триметил-2,3,5,6-тетра- гидро-1,3-оксазина, 99,1 г ацетата аммония и 275 мл ледяной уксусной кислоты нагревают 3 ч с обратным холодильником при пропускании азота охлаждают и при перемешивании выливают в смесь из 900 г льда и 550 мл концентрированного водного аммиачного раствора. При этом образуется соответствуюп(ее соединение формулы II, которое при этих условиях реакции при конденсации непосредственно дальше реагирует. Суспензию дважды экстрагируют 700 мл этилацетата и органическую фазу промывают 500 мл воды, высушивают сульфатом магния и при 40°С и пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Остаток перекристаллизовывают из простого эфира. Этиловый эфир (5)-фeнил 5(4)-(3-пиpидил)-имидaзoл-2-илJ-2- мeтшIпpoпиoнoвoй кислоты плавится при 134-136°С.

Аналогичным образом можно получить:

этиловый эфир (5)-фенил-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионо- вой кислоты, т.пл. 131-135°С, исходя из 1-фенил-2-(3-пиридшт)-глиоксаля и 2-(2-метилкарбоэтоксиметил) 4,4,6-триметил-2,3,3,6-тетрагидро- 1,3-оксазина;

этиловый эфир (5)-фенил-5(4)- (3-пиридил)-имидaзoл-2-илJ-уксусной кислоты, т.пл. 126-129 с, исходя из 1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля и 2-(карбэтоксиметш1),6-три- метил-2,3,5,6-тетрагидро-1,3-окса- зина;

этиловый эфир (5)-фенш1-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-илЗ-2-аллил- уксусной кислоты, т.пл. 106-108 С (из этилацетата-эфира), исходя из 1-фенил-2-(З-пиридил)-глиоксаля и 2-(2-аллилкарбэтоксиметш1)-4,4,6- триметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,3- оксазина;

(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-шт -1 -карбэтоксицикло- пентан, т.пл. 115-117°С, исходя из 1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля и 1-карбэтокси-1-(4,4,6-триметил-2, 3,5,6-тетрагидро-1,З-оксазин-2-ил)- циклопентана;

этиловый эфир 2-C4(5)-{n-мeтoкcи- фeнliп) -5(4)-(З-пиридил)-имидазол-205763

ШIJ-2-мeтилпpoпиoнoвoй кислоты, т.пл. 125-128°С (из простого эфира). исходя из 1-(п-метоксифенил)-2-(3- )-глиоксаля и 2-(2,2-диметил- г карбэтоксиметил)-4,4,6-триметил-2, 3,5,6-тетрагидро-1,3-оксазина;

этиловый эфир 2-(4(5)-(м-метокси- фенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2- ил -2-метилпропионовой кислоты, to т.пл. 135-137°С (из этилацетата- простого эфира), исходя из 1-(м-ме- токсифенил)-2-(3-пиридил)-глиоксаля и 2-(2,2-диметилкарбэтоксиметил)-4, 4, 6- Рриметил-2,3,5,6-тетрагидро- )5 1,3-оксазина;

этиловый эфир (5)-(3, 4-Д11- метоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил2-2-метилпропионовой

кислоты, т.пл. 144-146°С (из этил- 2Q ацетата-простого эфира), исходя из 1-(3,4-диметоксифенил)-2-(3-пиридил)- глиоксаля и 2-(2,2-диметилкарбэток- симетил)-4,4,6-триметил-2,3,5,6-тетрагидро- 1 , 3-оксазина; 25 этиловый эфир (5)-(п-хлор- фенил) -5 (4) -(3-пиридил) -имидазол- 2-ил2-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 161-163°С (из метиленхлорида- н-гексана), исходя из 1-(п-хлор- , фенил)-2-(3-пиридил)-глиоксаля и 2-(2,2-диметилкарбэтоксиметил)-4,4, 6-триметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,3- оксазина;

этиловый эфир (5)-фeнил-5(4)- (4-пиpидил)-имидaзoл-2-илl-2-мeтил- Эsо пропионовой кислоты, т.пл. 210-212 С

(из этилацетата-простого эфира), исходя из 1-фенил-2-(4-пириднл)-глиоксаля и 2-(2,2-диметилкарбэтокси- метил)-4, 4, 6- триметшт-2, 3,5, 6-тетра- гидро-1,3-оксазина.

Пример 4. Смесь 7,14 г гидробромида (й-бром-(З-пиридил)-бензил- кетона и 19,56 г аммониевой соли эти лового эфира метилмалоновой кислоты и 30 мл безводного диметилформамида при перемешивании и пропускании азота нагревают 5 ч до 100°С. При этом образуется соответствующее соединение формулы 11, которое в этих условиях реакции при конденсации непосредственно дальше, реагирует. Затем охлаждают и концентрируют при 11 торр при температуре бани 70 С до сухого остатка. К остатку прибап- 55 ляют 300 мл этилацетата и 200 мл воды. Смесь доводят с помощью концентрированного водного аммиачного раствора до рН 8-9. Органическую фа;чу

40

50

5

отделяют, дважды промывают 50 мл воДы, высушивают сульфатом магния и упаривают при 11 торр до сухого остатка. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля. Фракции 1-8, элюированная каждая смесью 600 мл хлороформа, выбрасывают. Фракции 9-16 мл, элюированная каждая смесью 600 мл хлороформ-метанола (99:1)5 объединяют и при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток, этило- вьй эфир (5)-фенил-5(4)-( ридил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, т.пл. 131-133 С.

Аналогично можно получить: этиловый эфир (5)-феннл-5(4)- (1-оксидо-3-пиридил)-имидазол 2-ил - 2-метилмасляной кислоты, т.пл. 101- 104 С, исходя из i)i-бром-(1-оксидо- 3-пиридил)-бензил-кетона и аммониевой соли моноэтилОБОГо эфира 2-этил- 2-метилмалоновой кислоты;

этиловьм эфир (5)-фенил-5(4) (3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил- пропионовой кислоты, т.пл. 134- 136 С (из простого эфира), исходя из )ь-бром- (З-пиридил)-бензил-кетона и аммониевой соли моноэтилового эфира диметилмалотювой кислоты.

Аналогичным образом реакцию можно вести в течение 48 ч при 20 С.

Исходное вещество можно получить следующие образом.

Раствор 42,5 г бензил-(3-пиридил) кетона в 400 мл этиленхлорида нагревают до 50 С. При этой температуре прибавляют по каплям раствор 36,2 г брома в 30 мл этиленхлорида. Суспензию перемешивают 15 ч при 50 С, затем охлаждают и фильтруют. Отфильтрованные кристаллы три раза промывают 30 мл этиленхлорида и высушивают при О,1 торр и при 50 С. Гидро- бромид-с -бром-бензил- (3-пиридил)- кетона плавится при 218-219,5 С.

Пример 5. 46,О г амида моноэтилового эфира N- 4-мeтoкcи-ci- (n-мeтoкcифeнил) -фенацил -малоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч с 70,1 г ацетата аммония в 400 мл ледяной уксусной кислоты. Затем раствор выливают на 800 мл концентрированного аммиака и 900 г льда и экстрагируют этил- ацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия до нейтрального состояния, высушивают сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении.

12057636

Остаток растворяют в 500 мл смеси

эфир-этилацетат (9:1). Раствор фильт руют через слой силикагеля. Фильтрат концентрируют при пониженном

5

10

20

25

30

35

40

45

50

концентрируют

давлении при 40 С. Остаток кристаллизуют из этилацетата-эфира. Этило- BbDi эфир ,5-бис-п-метоксифенил)- имидазол-2-ил -уксусной кислоты плавится при 131-132 С.

Аналогичным образом можно получить .

этиловый эфир ,5-биc-(n- мeтoкcифeнил)-имидaзoл-2-илJ-2- мeтилпpoпиoнoвoй кислоты, т.пл. 128- .J5 32 С, исходя из амида моноэтилового эфира N- 4-метокси-сй-(п-метокси- фенил)-фенацил -диметилмалоновой кислоты;

этиловый эфир (5)-Ленил-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил- гфопионовой кислоты, т. пл. 134- 136 С (из простого эфира), исходя из амида моноэтилового эфира N-fo(,- (3-1 иридилкарбонил) -бензилТ-диметил- :у1алоновой кислоты.

Исходный материал можно получить следующим образом.

К суспензии 17,8 г гидрохлорида 2-амино-4 -метокси-2-(п-метокси- фенил)-ацетофенона в 150 мл безводного бензола при перемешивании прибавляют 18 мл триэтиламина. Затем прибавляют по каплям 9,6 г хлорида моноэтилового эфира малоновой кислоты при охлаж,дении в течение 15 мин таким образом, что температура не превьшала 20 С. Через последующие 10 мин добавляют еще 9 мл триэтиламина. Суспензию перемешивают 16 ч при 20-25 С, затем прибавляют воду и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают 2 н. раствором карбоната натрия, насьпценным раствором хлорида натрия, и еще раз водой, высушивают сульфатом магния и

упаривают при пониженном давлении и 40 С до сухого остатка. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-эфир. Амид монометилового эфира К- 4-метокси-о(,-(п-метокси- фенил)-фенацил -малоновой кислоты плавится при 96-97 С.

Аналогичным образом можно получить :

амид моноэтилового эфира мeтoкcи-oi-(п-мeтoкcифeнил)-фeнaцил димeтилмaлoнoвoй кислоты, исходя из гидрохлорида 2-амино-4 -метокси-2- (п-метоксифеНИЛ)-ацетофенона и

эфир-этилацетат (9:1). Раствор фильт руют через слой силикагеля. Фильтрат концентрируют при пониженном

5

0

0

5

0

5

5

0

концентрируют

давлении при 40 С. Остаток кристаллизуют из этилацетата-эфира. Этило- BbDi эфир ,5-бис-п-метоксифенил)- имидазол-2-ил -уксусной кислоты плавится при 131-132 С.

Аналогичным образом можно получить .

этиловый эфир ,5-биc-(n- мeтoкcифeнил)-имидaзoл-2-илJ-2- мeтилпpoпиoнoвoй кислоты, т.пл. 128- 5 32 С, исходя из амида моноэтилового эфира N- 4-метокси-сй-(п-метокси- фенил)-фенацил -диметилмалоновой кислоты;

этиловый эфир (5)-Ленил-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил- гфопионовой кислоты, т. пл. 134- 136 С (из простого эфира), исходя из амида моноэтилового эфира N-fo(,- (3-1 иридилкарбонил) -бензилТ-диметил- :у1алоновой кислоты.

Исходный материал можно получить следующим образом.

К суспензии 17,8 г гидрохлорида 2-амино-4 -метокси-2-(п-метокси- фенил)-ацетофенона в 150 мл безводного бензола при перемешивании прибавляют 18 мл триэтиламина. Затем прибавляют по каплям 9,6 г хлорида моноэтилового эфира малоновой кислоты при охлаж,дении в течение 15 мин таким образом, что температура не превьшала 20 С. Через последующие 10 мин добавляют еще 9 мл триэтиламина. Суспензию перемешивают 16 ч при 20-25 С, затем прибавляют воду и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают 2 н. раствором карбоната натрия, насьпценным раствором хлорида натрия, и еще раз водой, высушивают сульфатом магния и

упаривают при пониженном давлении и 40 С до сухого остатка. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-эфир. Амид монометилового эфира К- 4-метокси-о(,-(п-метокси- фенил)-фенацил -малоновой кислоты плавится при 96-97 С.

Аналогичным образом можно получить :

амид моноэтилового эфира мeтoкcи-oi-(п-мeтoкcифeнил)-фeнaцил димeтилмaлoнoвoй кислоты, исходя из гидрохлорида 2-амино-4 -метокси-2- (п-метоксифеНИЛ)-ацетофенона и

хлорида моноэтилового эфира диметил- малоновой кислоты;

амид этилового эфира (3- пиридш1-карбонил)-бенэил -диметил- малрновой кислоты, масло, исходя из хлорида мопометилового эфира zic -ами- но-бензил-(3-пиридил)-кетона и хлорида моноэтилового эфира диметил- малоновой кислоты.

о(, -Амино-бензил- (З-пиридил)-кетон можно получить следующим образом.

10,8 г бензил-(З-пиридил)-кетона .перемешивают вместе с 40 мл пиридина и раствором 8 г гидроксиамингид- рохлорида в 15 мл пиридина 6 ч при 100 С. Реакционную смесь выливают на лед-вода и дополнительно перемешивают 15 мин. Высадившиеся кристаллы отжимают, промывают водой и высушивают в глубоком вакууме. Получают бензил-(З-пиридил)-кетоноксим с т.пл. 122-126°С. .

К перемешиваемому при раствору 8,5 г бензил-(3-пиридил)-кето- на в 20 мл пиридина прибавляют по куплям в течение 5 мин раствор 7,7 г п-толуолсульфохлорида в 15 мл пиридина. Реакционную смесь 24 ч хранят в холодильнике и затем вьши- вают на смесь лед-вода. После некоторого перемешивания и растирания высадившееся масло застывает в крис- талльь Эти кристаллы промывают на нутче, промывают водой и высушивают в высоком вакууме. Получают эфир бензил-(З-пиридил)-кетоноксим-п- толуолсульфоновой кислоты, которьй без дальнейшей очистки используется в последующей ступени.

11,6 г сырого бензил-(З-пиридил)- кетоноксим-п-толуолсульфоэфира суспендируют в 90 мл абсолютного этанола . Затем при О С и при перемешивании прибавляют по каплям раствор 3,7 г трет.-бутилата калия в 30 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при . Суспензию промывают на нутче и фильтрат который содержит об -амино-бензил(3- пиридш1)-кетон, сразу же превращает- ся дальше в последующей ступени.

Пример 6. Аналогичным образом как описано в примерах 1-5 получают:

(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил -уксусную кислоту, , масло, ИК (Вг): 1740, 3500 (шир.)см;

2057638

амид 2-f4,5-биc-(n-мeтoкcифeншl)- имидазол-2-ил}-2-метил-пропионовой кислоты, ИК (Вг): 1660

этиловый эфир (5)-(2-тиенил) 5 5(А)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -2- метилпропионовой кислоты, т.пл. 134- 135 С; этиловый эфир (5)-2-тиенил- 5(4)-(1-оксидо-3-пиридш1)-имидазол- 10 2-йл -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 134-135°С.

Исходный продукт получают следующим образом.

Смесь из 11,1 г (тиенил-2-метил)-г 15 2-пиридил-кетона, 7,3 г двуокиси селена и 110 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 4 ч при температуре дефлегмации, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают при понижен- 20 ном давлении. Остаток хроматографи- руют на 500 г силикагеля. Фракцию 1, элюированную с помощью 700 мл хлороформа, выбрасьшают. Фракции 2-4, элюированные каждый раз 700 мл 25 хлороформа, соединяют и при уменьшенном давлении упаривают до сухого остатка. Остаток 1-(2-тиенил)-2-.(3- пиридил)-глиоксаль имеется в виде масла.

Пример 7. К раствору 3,32 г этилового эфира (5)-фенил-5(4)- (3-пиридил) -имидaзoл-2-шlJ - 2-метил- пропионовой кислоты в 20 мл метанола прибавляют 40 мл 0,5 н. раствора едкого натра. Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре и при пониженном давлении при 40 С упаривают. К остатку прибавляют 50 мл хлористого метилена и желтые кристаллы .- отфильтровьгоают. Натриевая соль (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидаз ол-2-ил1-2-ме тилпропионовой кислоты (как гидрат) плавится при 273-276°С.

Аналогичным образом можно получить моногидрат натриевой соли 2- 4,5-бис(п-метоксифенил)-имидазол 2-Ш1 -уКСусНОЙ кислоты, Т..ПЛ.

187-190°С, исходя из этилового эфира ,5-бис-(п-метоксифенил)- имидазол-2-илЗ-уксусной кислоты.

30

35

45

Пример 8. Раствор 0,9 г этилового эфира (5)-фенил-5(4)- (1-оксидо-3-пиридшт)-2-ил - 2-метил- 55 пропионовой кислоты в 10 мл метанола при перемешивании смешивают с 3,0 мл 1 н. раствора едкого натра. Раствор :перемешивают 15 ч при комнатной

1

температуре и при

40 С освобождают от метанола«

торр и при

К остатку прибавляют 20 мл воды и желтый раствор экстрагируют 20 мл хл орофор- ма. Затем водную фазу отделяют и при О С подкисляют 2 н соляной кислоты. Прозрачный раствор еще раз экстрагируют 10 мл хлороформа. Затем водную фазу при 11 торр и при 40°С упаривают до сухого остатка. Белый кристаллический остаток высушивают при Of 1 торр и при комнатной температуре 20 ч. (5)-Фенил-5(А)-(1-окси- до-3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил- .пропионовая кислота плавится при 178-180°С.

Пример 9. раствор 5,9 г этилового эфира (5)-фенил-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2 ил -2-ме гил- пропионовой кислоты в 120 мл метилен- хлорида охлаждают до 0-5 С и прибавляют 3,5 г м-хлорпербензойной кислоты. Смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре, Затем желтый . раствор два раза промывают 20 мл 2 Hj раствора бикарбоната калия и 30 мл воды, высушивают сульфатом магния и при 40 С и поншкенном давлении концентрируют. Остаток растворяют в .небольшом количестве метанола. После добавления воды кристаллизуется эти ловый эфир (5)-фенил-5(4)-( оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-:ил -2- метилпропионовой кислоты в виде моногидрата, т.пл. 82-85 с.

Аналогичным образом можно 1олу- чить:

моногидрат (5)-фенил-5(4)- (1-оксидо-3--пиридил)имйдазол-2-ил1- 2-метилпропионовой кислоты, т.пл, 96-98 С (из метанола/воды);

этиловый эфир (5)-фенил-5(4)- (1-оксидо-4-пиридил)-имидазол-2 ил - 2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 164-16б С (из этилацетата), исходя из этилового эфира- (5)-фени.п-5(4)- (4-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил- пропионовой кислоты;

гемигидрат этилового эфира.2- 4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пири- д1-ш)-имид аз ол-2-ил -пропио новой кислоты, т.пл. 145-148°С, исходя из этилового эфира 2-C4(5)-фeнил-5(4)- (3-пиpидил)-имидaзoл-2-илJ-пpoпиoнo вoй кислоты;

1 - 4 (5)-фенил-5 (4)- (1 -окси,цо-3- пиридил)-имидазол-2-ил -1-карбэток- сициклопентан, т.пл. 153-156 С, исходя из (5)-фeнил-5(4)-(3-пиpи1205763 ° .

дил) -:ими,дазол-2-ил -карбэтоксидикло пентана;

этиловый эфир 2 4(5)7-(п-xлop- фeнил)-5 (4)-(1-оксидо-З-пиридил)ij имидазол-2-ил2 -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 137-1.40°С (из метилен- хлорида-петролейного эфира), исходя из зтилового эфира (5)-(п-хлор- фенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-210 ил --2 -метилпропионовой кислоты. Пример 10. К раствору 1,3 г этилового эфира (5)-(п- метоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-ими- . дaзoл-2-илJ-2-метилпропионовой кисjs лоты в 50 мл метиленхлорида прибав- ляют по каплям в атмосфере азота при перемешивании при -70 С раствор 4 5 7 г бортрибромида в 20 мл метилен20

25

30

40

45

55

зслорида в течение 3 мин. Смесь перемешивают 30 мин при -70 С. Затем удаляют охлалодающую баню и переме- тдивают до тех пор, пока температура не /юсти гает 25 С. После этого белую суспензию вьшивают на 50 мл смеси льда с водой и перемешивают. Водную фазу отделяют, два раза экстрагируют метиленхлоридом по 20 мл и 2 н. раствором карбоната натрия доводят до рН 8, Высадившиеся кристал- ХЕы два раза экстрагируют этилацета- том по 30 мл. Объединенные этиладе- 1 атные фазы высушивают сульфатом магния и упаривают при пониженном paBJTeHHH до сухого остатка. Остаток выкристаллизовьюают из этиладетата- эфира. Этиловый эфир (5)-(поксифснил)-5(4)-(3-пиркдил)-имидазол 2:-ил1-2метилпропионовой кислоты плавится при 186-187 С.

Пример 11. К 100 мл насыщен ноге хлористым водородом безводного метанола прибавляют 5,0 г бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил - пропионовой кислоты. Смесь нагревают 15 ч при температуре дефлегмации, охлажд.ают и при пониженном давлении упаривают до сухоро остатка. К остатку прибавляют 10 мл воды и с помощью водного концентрированного аммиачного раствора доводят до ще- лочно 7о СОСТОЯНИЯ. Экстрагируют два раза этилацетатом по 40 мл и органическую фазу промывают при 5°С 20 мл 2 н, раствора бикарбоната натрия и 20 мл воды, высушивают его сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении до сухого остатка, Метиловьн эфир ,5-биc- (.п-мeтoкcифeнил)-ip идaзoл-2-илJ

зслорида в течение 3 мин. Смесь перемешивают 30 мин при -70 С. Затем удаляют охлалодающую баню и переме- тдивают до тех пор, пока температура не /юсти гает 25 С. После этого белую суспензию вьшивают на 50 мл смеси льда с водой и перемешивают. Водную фазу отделяют, два раза экстрагируют метиленхлоридом по 20 мл и 2 н. раствором карбоната натрия доводят до рН 8, Высадившиеся кристал- ХЕы два раза экстрагируют этилацета- том по 30 мл. Объединенные этиладе- 1 атные фазы высушивают сульфатом магния и упаривают при пониженном paBJTeHHH до сухого остатка. Остаток выкристаллизовьюают из этиладетата- эфира. Этиловый эфир (5)-(поксифснил)-5(4)-(3-пиркдил)-имидазол 2:-ил1-2метилпропионовой кислоты плавится при 186-187 С.

Пример 11. К 100 мл насыщен ноге хлористым водородом безводного метанола прибавляют 5,0 г бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил - пропионовой кислоты. Смесь нагревают 15 ч при температуре дефлегмации, охлажд.ают и при пониженном давлении упаривают до сухоро остатка. К остатку прибавляют 10 мл воды и с помощью водного концентрированного аммиачного раствора доводят до ще- лочно 7о СОСТОЯНИЯ. Экстрагируют два раза этилацетатом по 40 мл и органическую фазу промывают при 5°С 20 мл 2 н, раствора бикарбоната натрия и 20 мл воды, высушивают его сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении до сухого остатка, Метиловьн эфир ,5-биc- (.п-мeтoкcифeнил)-ip идaзoл-2-илJи

пропионовой кислоты кристаллизуется из смеси эфир -петролейный эфир, т.пл. 124-127°С.

Пример 12. К раствору 3,52 г калиевой соли (5)-3-(п- пиридил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты в 30 мл безводного диметил- формамида прибавляют при 80°С при перемешивании 3,0 г диэтилсульфата. Смесь перемешивают 15 мин при 80 С, охлаждают и выливают на смесь льда с водой. Высадившееся масло растворяют в этилацетате и органическзто фазу два раза экстрагируют 2 н. раствором бикарбоната калия, высушивают сульфатом магния и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Этиловый эфир (5)-фе- нил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил пропионовой кислоты кристаллизуется из эфира, т.пл. 158-162 С.

Пример 13. К суспензии 3,5 г моногидрата натриевой соли (5)-фенилт5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты в 50 мл безводного диметил- формамида при пропускании азота и перемешивании при комнатной температуре прибавляют по каплям 2,5 г пивалоилоксиметилйодида. Смесь пере мешивают 15 ч при комнатной температуре и затем при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток распределяют между 20 мл воды и 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, высушивают сульфатом магния и при 11 торр концентрируют до сухого остатка. Остаток хромато- графируют на 300 г силикагеля. Фракции 1-15, элюированные смесью хлороформ-этилацетат (95:5) по 300 мл, выбрасывают. Фракции 16-26, элюированные смесью хлороформ- этилацетат (80:20) по 300 мл, соединяют и при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфир-петролей- ный эфир. Пивалоилоксиметиловый эфи (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты плавится при 143-145 С.

Пример -14. Раствор 5,0 г амида 2- 4-, 5-бис- (п-метоксифенил)- имидазол-2-ил -уксусной кислоты и. 5,0 г гидроксида калия в 100 мл н-бутанола нагревают 8 ч при температуре дефлегмации. Затем охлаждают и при 0,1 торр и 50 С упаривают до сухого остатка. Остаток раство05763 2

ряют в 200 мл воды. Раствор фильтру ют и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой, Высадившиеся кристаллы ,5-бис-(п-меток5 сифенил)-имидазол-2-ил -уксусной кислоты отфильтровывают, ИК (Вг): 3500 (шир.), 1760 , Т.пл. 159- 161°С.

Исходньш материал можно получить

10 следующим образом.

11,1 г этилового эфира ,5- бис-(п-метоксифенил)-оксазол-2-Ш1 - уксусной кислоты нагревают с 97,0 г жидкого аммиака и 64 г форм15 амида в автоклаве 5 ч до 200 С.

(давление составляет 185 ати.). Охлаждают и реакционную смесь выливают на 300 мл воды. Высадившееся масло экстрагируют 150 мл этилацета20 та. Органическую фазу отделяют, промывают 30 мл насыщенного раствора поваренной соли и водой, высушивают сульфатом магния и при пониженном давлении упаривают до сухого остат25 ка. Амид ,5-бис-(п-метоксифёнил)- -имидазол-2-илЗ-уксусной кислоты кристаллизуется из метанола, ИК (Вг):

Пример 15. Смесь 2,7 г

JQ 4,4-диметоксистш1ьбендиамина и 1,2 г моноамида альдегида диметил- малоновой кислоты в 50 мл нитробензола нагревают с обратным холодильником 40 мин. Раствор охлаждают и при О, 1 торр и упаривают до сухого остатка. Остаток, амид 2-Г4,5- бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ш1 - 2-метилпропионовой кислоты, кристаллизуется из смеси этанол-воды, ИК (Вг): 1670 см, Т.пл. 128-130 с.

40

Пример 16. Аналогичным обра - зом кггк в примерах 1-15 получают:

этиловьй эфир (5)-(п-метоксифенил)-5(4)-(3-пирид ил)-им идазол- 2-ил -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 126-128°С;

этиловый эфир (5)-фенил-5(4)- (3-пирид ил)-им идазол-2-ил -2-метил- пропионовой кислоты, т.пл. 134-136 С1 ° этиловый эфир (5)-(1-оксидо- 3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил- пропионовой кислоты, т.пл. 82-85°С;

этиловьй эфир (5)-фенил-5(4)- . (3-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионо- в ой кислоты, т.пл. 131-133 С.

этиловьй эфир (5)-фенил-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-ил -уксусной кислоты, т.пл. 126-129 С,

13

1ТНЛОВЫЙ эфир (5)-(м-метокс.ифенил)-5 (4)- (3-пиpиди,п)-имидaзoл- 2-илl-2-метилпропионовой кислоты, , т.пл. 135-137 С;

этиловый эфир (5)-(3,4-ди- метоксифе.иил)-5 (4)- (3-пиридил)- ,п,азол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 144-146 С;

этиловьш эфир (5)-(п-хлор- фенил)-5 (4)- (3-г1иридил)-имидазол- 2-ил -2-метилпропионовой кислоты., т.пл. 161-163°С;

этиловый эфир (5)-фенил-5(4)(4-пиридил)-имидазол-2-ил 1-2-метил-,

о пропионовой кислоты, т.пл. 210-212 Cj

этиловый эфир 2- (5)-фенил-(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, т.пл. 131-133°С;

этиловый эфир (5)-фенил-5(4)- (|-окс1-що-3-пиридил)-имидазол-2-ил - 2-метилмасляной кислоты, т.пл. 101-

этиловьй эфир , 5-биc(n-мeтoк- cифeнил)-имидaзoл-2-илl-yкcycнoй кислоты, т.пл. 131-132°С;

этиловьй эфир , 5-бис-(п-мет-, оксифенил)-имидазол-2-ил 1-2-метилО

пропионовой кислоты, т.пл. 128-132 С;

натриевая соль (5)-фенил-5(4) (3-пиридил) -имидазол- 2-ш1 -ме тил- пропионовой кислоты (в виде гидрата), т.пл. 273-276°С;

моногидрат натриевой соли ,5- бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил - уксусной кислоты, т.пл. 187-190 С;

(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-З- пиридил)-имида 3 ол-2-илJ-2-ме тил- пропионовая кислота, т.пл. 178- 180°С,

моногидрат метилового эфира 2- (5)-фенил-(4)-(1-оксидо-З-пири- дил) -имидазол-2-ил -2-метилпропи.о- новой кислоты, т.пл. 96-98 С;

этиловый эфир 2-f4 (5)-фенил-5(4)- (1-оксидо-4-пиридил)-имидазол-2-ил1 - 2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 164-166°С;

гемигидрат этилового эфира (5)- фенил-5(4)-(1-оксидо-З-пиридил)- имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, т.пл. 145-148 С-,

1- 4 (5)-фенил-5(,4)-( 1-оксидо-З- ггиридил)-имидазол-2-ил -1-карбэток- сициклопентан, т.пл. 153-156 С;

. этиловый эфир (5)-(п-хлор- фенил)-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)- нмидазол-2-ил1-2-метилпропионовой

О

-КИСЛОТЫ, т.пл. 137-140 С;

12057631

этиловьй эфир (5)-(n-oкcи- фeнил)-5(4)-(3-пиpидил)-имидaзoл- 2-ил -2-мeтилпpoпиoнoвoй кислоты, т.пл. 186-187 С;

метиловый эфир ,5-бйc-(n- мeтoкcифeнил)-имидaзoл-2-ил.-пpo- пиoнoвoй кислоты, т.пл. 124-127 С;

метиловый эфир (5)-фeнил-5(4) (3-пиpидил)-имидaзoл-2-ил -мeтил10

кислоты, т.пл. 15815

20

25

пропионовой 162°С|

пиналоилоксиметиловый эфир 2- -.4(5)-фенил 5(4)-(3-пиридил)-имидт азол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 143-145°Cj

2-С4,5-бис-(п-метоксифенил)-имид- азОЛ-2-Ш1}-уксусная кислота, ИК (КВг) 3500 (шир.), 1760 , т.пл. 159- 161°С;

амид ,5-бис-(п-метоксифенил)- имидазол-2-ил т-уксусной кислоты, ИК (КВг); 1670 , т.пл. 119-12l C;

(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил -уксусная кислота, т.пл. 129-131°С;

амид ,(п-метоксифенил)- имидазол-2-илJ-2-метилпропионовой кислоты, ИК (КВг): 1670 , т.пл. 128-130°С;

этиловый эфир (5)-(2 тиенил)- 5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -2- метилпропионовой кислоты, т.пл. 134- 135°С;

этиловьй эфир (5)-феншт-5(4)- :jc (3-пиридил)-имидазол-2-ил2-2-аллил- уксусной кислоты, т.пл. 106-108 С;

1-С4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил1-1-карбэтоксициклоО

ттентан, т.пл,. 115-117 С.

Соединение общей формулы I обладают противовоспалительным действием и могут быть использованы при лечении воспалений слизистой оболочки, например, глаз, носа, губ, рта, генитальной и анальной области.

Противовоспалительное действие соединений формулы I следующее;

30

40

45

Соединение формулы I

50

ЭД50.

мг-мл

Этиловый эфир (5)-фeнил- 5 (4 ) - (3-пиридил)-имидазол- 2-ил -2-метилпропионовой

кислоты

55 Этиловый эфир (5)- фенил-5(4)-(1-оксидо- 3-пиридил)-имидазол-2-ш1 - 2-метилпропионовой кислоты

18

13

кислоты, т.пл. 158

пропионовой 162°С|

пиналоилоксиметиловый эфир 2- -.4(5)-фенил 5(4)-(3-пиридил)-имидт азол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 143-145°Cj

2-С4,5-бис-(п-метоксифенил)-имид- , азОЛ-2-Ш1}-уксусная кислота, ИК (КВг) 3500 (шир.), 1760 , т.пл. 159- 161°С;

амид ,5-бис-(п-метоксифенил)- имидазол-2-ил т-уксусной кислоты, ИК (КВг); 1670 , т.пл. 119-12l C;

(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил -уксусная кислота, т.пл. 129-131°С;

амид ,(п-метоксифенил)- имидазол-2-илJ-2-метилпропионовой кислоты, ИК (КВг): 1670 , т.пл. 128-130°С;

этиловый эфир (5)-(2 тиенил)- 5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -2- метилпропионовой кислоты, т.пл. 134- 135°С;

этиловьй эфир (5)-феншт-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-ил2-2-аллил- уксусной кислоты, т.пл. 106-108 С;

1-С4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил1-1-карбэтоксициклоО

ттентан, т.пл,. 115-117 С.

Соединение общей формулы I обладают противовоспалительным действием и могут быть использованы при лечении воспалений слизистой оболочки, например, глаз, носа, губ, рта, генитальной и анальной области.

Противовоспалительное действие соединений формулы I следующее;

Соединение формулы I

ЭД50.

мг-мл

50

Этиловый эфир (5)-фeни 5 (4 ) - (3-пиридил)-имидазол- 2-ил -2-метилпропионовой

кислоты

55 Этиловый эфир (5)- фенил-5(4)-(1-оксидо- 3-пиридил)-имидазол-2-ш1 - 2-метилпропионовой кислоты

15

Этиловый эфир (5)-{п- метоксифенил)-5(4)-(3-пири- дТш)-имидазол-2-ил -2-метил- пропионовой кислоты

(5)-Фенил-5(4)-(3-пириди имидаэол-2-ил - -карбэтокси- циклопентан

Этиловый эфир 2-С4(5)-(п- хлорфенил)-5(4)-(1-оксидо- 3-пиридил)-имидазол-2-Ш1 -2- метилпропионовой кислоты

Этиловый эфир (5)-феннл- 5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2- ,ил |-2-аллилуксусной кислоты

Этиловый эфир (5)-феннл- 5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2- ил -уксусной кислоты

0

15

16

Пивалоилоксиметиловый эфир ( 5)-3-пиридил)-имидазол- -2-метилпропионовой кислоты12

Этиловый эфир 2- 4 (5)-бис- (п-метоксифенил)-имидаэол- 2ил -2-метилпропионовой кислоты25

Этиловый эфир 2-С4(5)-(2- тиенил)-5(4)-(3-пиридш1)- имидазол-2-ил -2-метилпропио- новой кислоты31

(5)-Фенил-5(4)-(3-пири- дил) -имидазол-2-ил |-уксусная кислота,25

Способ получения тризамещенных производных имидазолов общей формулы R,V I VA-ВЗ ,,. НЛ/ н где RJ и R - замещенный низшим алкокси фенил, один из остатков R. или Ra1 пиридил, а другой - фенил замещенный низшим алкокси, окси или галоидом , или тиенил, или, где один из остатков R, или Rg- 1- оксидопиридил, а другой - фенил или заме- щеннь галоид ом фенил; . А - низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или моноциклический цикло- алкипиден с 3-8 членами; R- - карбокси, низший алкоксикарбонил, низший алканоштоксиниз- ший алкоксикарбонил или карбг1моил, или кх. солей при условии, что если А этилиден и R - карбокси, этокси- карбонил или карбамоил, оба. остатка R и Rj не- означают одновременно п-метоксифенил, отличающийся тем, что соединение общей формулы (Л R R Н .1 XX N Н А-КЗ- Y a i где R , - R, А имеют указанные значения; У - окси или амино, или его таутомер, или солй лодверга- ют взаимодействию с кислотой при 20-211 С и выделяют целевой продукт в свободном виде, в виде соли, карбо- новой кислоты, сложного эфира или окиси пиридила. 1C о W Од 00