Способ получения гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей Советский патент 1989 года по МПК C07D233/64 C07D249/08 C07D213/24 

1

Изобретение относится к способу, получения новых гетероциклозамещен- ных толунитрилов или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - синтез новых Соединений, обладающих свойствами ингибировать ароматазу и являющихся в 500-6000 раз более активными по сравнению с тестолактоном, применяе- -1ИЫМ для тех же целей.

Ниже приведены примеры получения предлагаемых соединений„ Если нет

Исходный материал 4-(альфа-хлор- -4 -цианобензил)-бензонитрил получают следующим образом, с Раствор Н-трет-бутил-4-бромбенза- мида (37,2 г) в безводном ТГФ (1000 мл) перемешивают в атмосфере азота и охлаждают до -60°С. Затем на протяжении 40 мин добавляют раствор иных указаний, все выпаривания про- tO н-бутиллития (125 мл, 2,4 М в гекса- одят при пониженном давлении, пред- не, 0,300 моль) и результирующую

суспензию перемешивают еще 40 мин при 60 С, После этого в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 15 зтилформиата (5,3 г) в безводном ТГФ (50 мл), реакция протекает при -60°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гасят добавлением насыщенного водного хлористого аммония (200 мл)

Йодная к-ислота, ТГФ - тетрагидрофу- 20 и после выдерживания смеси с повьше- ран, Д1И)А - диметилформамид,нием температуры до комнатной добавПример 1. а) Раствор альфа- ляют диэтиловый эфир (300 мп), слои ром-4-толунитрила (86,6 г) в дихлор- разделяют. Эфирный раствор промывайт етане (1000 мл) смешивают с имидазо- водой (2x100 мл) и рассо.лом (100 мл) (68,0 г). Смесь перемешивают .при 25 и осушают (MgS04). Растворитель от- 1|омнзтной температуре в течение 134, 4 затем разбавляют водой (1000 мл)

у

почтительно равном 20-130 мбар. Структура конечных продуктов, про- 1|1ежуточных веществ и исходных матери- 4лов подтверждается аналитическими 1 етодами (например, масс-спектро- метрией, ИК-спектроскопией, ЯМР- йпектроскопией), Использованы следу- к{)Щие сокращения: IIC1 - хлористоводо1|ерастворенное твердое вещество уда- т|яют фильтрованием и отделенный с|рганический раствор быстро Промывают водой (5x200 мп) для ударения избытка имидазола, после чего фушают (MgSO), Неочищенный продукт, )лученный при отгонке растворителя,

гоняют и остаток растирают с ди- этиловым эфиром (150 мл) с получением бис-(4-К-трет-бутилкарбамош1фенил)- метанола,, т.пл. 200-202°С. 30 Бис-(4-К-трет-бутилкарбамоилфе- нил)-метанол (17,6 г) суспендируют в тионилхлориде (140 мл) и смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч.

Иожет быть очищен растиранием с xoi Растворитель отгоняют, остаток отби.TinrrHhTM nW4TI nr nT.lw огЬ-мг гллд 9ПП /-Ч / 4

Годным диэтиловым Эфиром (200 мл)- С Получением 4-(1-имидазолилметил)- фнзонитрила, т.пл, 99-10Г С5 НС1 - с;оль, т,11л, 142-144°С.

Аналогично получают: Ь) 2-( 1-имидазолилметил)--бензо- йитрила гидрохлорид, т.пл. 176-177°С

рают в толуоле (100 мл) и растворитель упаривают. Последнюю процедуру повтор5 ют еще раз с получением 4-(альфа-хлор-4-цианобензил)-бензо- 40 нитрила в виде масла, которое используют непосредственно, ЯМР (СН метина) 3,85 .

П р и мер 3, Имидазол (9,4 г)

с) 4( 1-имидазолилметил)-1-нафтонит - и 4-.:;1льфа-хлор-4-цианобензШ1)-бензорила гидрохлорид, т.пл. 210-212°С (разл.).

45 нитрил (11, 6 г) тщательно перемешивают и нагревают на масляной бане при 110-120°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляют водой

(200 мл) и экстрагируют этилацетатом

(20,2 г) и имидазола (16,3 г) в /ШФА JQ (3x75 мл). Остальные операции прово- (130 мл) перемешивают и 1агревают дят по методике примера 2, что дает

4- альфа-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил -бензонитрил. Сырой продукт

П р и м е р 2, Раствор 4-(альфа- хлор-4 -дианобензил)-бензонитрила

обрабатывают эквивалентным количестнри 160 С в течение 2ч.- Реакционную

(:месь охлаждают, разбавляют водой

iBOO мл) и экстрагируют в этилацетат

(3x150 м.п) . Остальные операции про- г вом фумаровой кислоты в теплом

водят с получением 4 -алы|)а-(4-циа-. изопропаноле с получением 4-.алЬфанофенил)-1-имидазолилметил -бензонитрила гемисукцината, т,пл. 148150°С.

-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил бензонитрила гемифумарата, т.пл. 156-157°С.,

ляют диэтиловый эфир (300 мп), слои разделяют. Эфирный раствор промывайт водой (2x100 мл) и рассо.лом (100 мл) и осушают (MgS04). Растворитель от-

гоняют и остаток растирают с ди- этиловым эфиром (150 мл) с получением бис-(4-К-трет-бутилкарбамош1фенил)- метанола,, т.пл. 200-202°С. Бис-(4-К-трет-бутилкарбамоилфе- нил)-метанол (17,6 г) суспендируют в тионилхлориде (140 мл) и смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч.

Растворитель отгоняют, остаток отбиРастворитель отгоняют, остаток отби / 4

рают в толуоле (100 мл) и растворитель упаривают. Последнюю процедуру повтор5 ют еще раз с получением 4-(альфа-хлор-4-цианобензил)-бензо- нитрила в виде масла, которое используют непосредственно, ЯМР (СН метина) 3,85 .

П р и мер 3, Имидазол (9,4 г)

и 4-.:;1льфа-хлор-4-цианобензШ1)-бензо4- альфа-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил -бензонитрил. Сырой продукт

обрабатывают эквивалентным количеством фумаровой кислоты в теплом

изопропаноле с получением 4-.алЬфа-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил бензонитрила гемифумарата, т.пл. 156-157°С.,

Реакционную смесь перемешивают 2 ч при -60°С, а затем гасят добавлением насыщенного водного хлористого ам

П р и м е р . 4. Следующие соеди- нения получают с использованием под ходящих исходных материалов:

a)2- альфа-(3-бромфенил) -имидазолилметил -бензонйтрил, М/е 337;

b)4- альфа-(4-хлорфенил)-1-. -имидазолилметшт -бензонитрил, М/е

293, хлористоводородная соль, т.пл. (разл.);

c)4-Гaльфa-(4-мeтoкcифeнил)-1- ИMИдaзoлилмeтилJ -бензонитрил, ИК . (CN) 2235 , М/е 289, гидрохлорид ная соль (гигроскопическая), т.пл. 90°С (разл.);

d)4- альфа-(2-метоосифенил)-1- -имидазолилметил -бензойитрил,

ИК (CN) 2234 см- , М/е 289, гидррхло ридная соль (гигроскодическая), т.пл. 95 с (разл.);

e)4- альфа-(3-пиридил)-1-имида- золилметил|-бензонитрил, ИК (CN) 2237 см , М/е 260, дигидрохлоридная соль, (гигроскопическая), т.пл. ISCTCj

f)4- альфа-(2-тиенил)-1-имида- золилметил -бензонитрил, Ж (CN) 2237 см , М/е 265, гидрохлоридная соль, т.пл. 65° (разл.);

g)4- альфа-(3-тиенил-1)-имида- лолилметилЗ-бензонитрил, ИК (GN) 2240 см , М/е 265, гидрохлоридная соль, т.пл. 70 С (разл.);

h) 4-(альфа-фенил)-1-имидазолил- метил-бензонитрил, М/е 259, гидрохлоридная соль (гигроскопическая), т.пл. 90°С (разл.);

i) 4- альфа-(4-толил)-1-имида- золилметил -бензонитрил, М/е 273, гидрохлоридная соль (гигроскопическая) , т.пл. 90 С (разл.);

J) 3-(альфа-фенил)-1-имидазолил- метил-бензонитрил, М/е 259, хлористоводородная соль (гигроскопическая), т.пл. 80°С (разл.).

Исходное вещество для второго соединения получают следующим образом

Раствор н-бутиллития (20 мл 2,4 М реактива, 0,048 моль) в гекса- не добавляют каплями в атмосфере азота к раствору Ы-трет-бутил-4-бром- бензамида (6,1 г, 0,024 моль) в ГТФ (100 мл), который поддерживают .при -60 С, после чего по каплям добавляют раствор 4-хлорбензальдегида (5,1 г, П,036 моль) в ТГФ (50 мл).

5

10

20

15

мония (30 мл) и эфира (100 мл). Эфирный слои отделяют, промывают повторным добавлением (3x30 мл) водного бисульфита натрия и рассолом и осушают (MgSO). Отгонка растворителя дает (4-хлорфенил)-(4 -Ы-трет- -бутилкарба моилфенил)-метанол в виде масла, ЯМР (СН метина) 4,30 млн , который может использоваться без дальнейшей очистки.

Нижеследующие карбинолы полз чают аналогичным путем, используя подходящие исходные материалы:

фенил-(4 -N-трет-бутилкарбамонл- фенил)-метанол, ЯМР (СН метина) 4,27

(4-метоксифенш1)-(4 -N-трет- -бутилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина) 4,23

(2-метоксифенил) -(4 -К-трет-бу- тилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина) 4,00 ;

(4-метилфенил)-(4 -N-трет-бутил- 25 карбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СИ метина) 4,23 ;

(3-пиридил)-(4 -N-трет-бутнлкар- бамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина) 4,20 млн ;

(2-тиенил)-(4 -Ы-трет-бутилкарба- моилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина) . 3,98

(3-тиенил)-(4 -N-трет-бутилкарба- моилфеНИЛ)-метанол, ЯМР (СИ метина)

30

35

4,05

45

3-(альфа-гидроксибензил)-бензонитрил, ЯМР (СН метина) 4,20 .

Подходящие исходные цианофенил- замещенные хлориды, соответствующие .Q указанным карбинолам, получают обработкой тионилхлоридом, как это описано в примере 3...

П р-:и м ер 5. а) Раствор три- бромида бора (11,7 г) в дихлорметане (50 мл) по каплям добавляют в течение 30 мин к охлаждаемому (ледяная ванна) перемешиваемому раствору 4-| альфа-(4-метоксифенил)-1-имидазо- лилметил -бензонитрш1а (3,2 г) в дихлорметане (50 мл). Реакция протекает при температуре окружающей среды в течение 15 ч, после чего смесь выпивают в воду со льдом (100 мл). рН доводят до 6 добавлением твердого бикарбоната натрия и слои разделяют. Органический слой промывают водой, осущают (MgSO.) и упаривают. Остаточный сырой продукт растирают с диэтиловым эфиром, получая 4- алы1|а50

55

-(4-гидроксифенил)-1-имГ 1дазолилме- тил -бензонитрил, т.пл. ,196 198°С.

b)Аналогично получают 4- альфа- -(2-гидроксифенил)--1-имидазолилме- тилЗ-бензонитрил, т.пл. 230-235°С (р азл.);;

c)Аналогично полу-тают также

:4- альфа-(4-гидроксибензил)-1-ими-j. дазолилметил бензонитриЛ; т.пл, 138- 1240° С.

I .Пример 6, Раствор, содержа- ций 2- альфа-(4-бромфенил)-1-имида- Ьолилметил -бензонитрил (2,1 г) и идразин-гидрат (10 мл) в 95%-ном |этаноле (60 мл) смешивают с -катали- Ьатором 10% Pd-C (0,5 г) и смесь Перемешивают 2,5 ч при кипении с- эбратным холод1-отьнико1М., Катализатор Ьтфи льтровывают и растворитель отгоняют с получением масла., которое растворяют в 3 Н НС.1 (20 t-m) , Кислот |ный раствор экстрагируют зтилацетато 1(10 мл), нейтрализуют до рН 7 водным ридроксилом натрия и экстрагируют этилацетатом (3x10 мл:) . Экстракты эсуша.ют. (MgSO) и упаривают с полу- , гением сырого продукта, который в дальнейшем очищают флеш-хроматогра- фией в колонке на сйлика геле , Эпю рование этилацетатом дает 2--(альфа- (ренил-1-имидаз олилметил)-бензонитрил ЙК (С) 2240 см- , м/е 259, хлористоводородная соль, плавление с разло- 5keниeм.

.Пример 7s Раствор, содержа- 1|щй альфа-бром-4-толунитрил (1956 г) Н 1,2,4-триазол (30,5 г) в смеси с хлороформом (250 мл) и ацетонитрршом {50 мл), перемешивают при кипении с фбратным холодильником в течение 15 ч о Раствор охлаждают и проглшают -)%-ным водным бикарбонатом натрия (200 ) и органический раствор зате осушают (HgS04) и упаривают. Остато роматографируют на с1-шикагеле {|300 г). Элюирование хлоро||юрмом/изо Пропанолом (10:1) дает (1д2з4- - триазолил)мет1и1 -бензонктрил, который образует хлористоводородную соль т.пл. 200-205 С при обработке его раствора в этилацетате эфирной НС1.

Дальнейшее элюированиб; колонки: с силика гелем хлорофор:моы/:; зопропа- Нолом (3:2) дает 4- 1 - (1, 3,4-триазо лил)метигГ|-бензонитрил 5 который об-- разует хлористоводородную соль, т,-пл 236-238°С.

10

г

Пример 8. Раствор, содержащий альфа-бром-4-толунитрил (11,0 г) 1-(диметилкарбамоил)-4-метилимидаз ол (8,6 г) и иодид натрия (8,4 г) в ацетонитриле (75 мл), нагревают и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч. Смесь охлаждают до (ледяная ванна) и через раствор в течение 15 мин пропускают газообразный аммиак. Летучие вещества затем отгоняют и.остаток делят между водой (150 мл) и этил- ацетатом (150 мл). Органический 15 раствор гфомывают водой (2x50 мл), а затем экстрагируют 3 Н НС1. Скомбинированные кислотные экстракты подщела : чивают (рН 9) 6 Н гидроксидом натрия и продукт экстрагируют в этилацетат 20 (3x60 мл). После осушения (MgSO) отгонка растворителя дает сырой 4- l -(5 метилимидазолил)-метилЗ-бен- зонитрил, который образует гидрохлорид ную соль, т.пл. 203-205°С, при 5 обработке его раствора в ацетоне - эфирной НС1.

Исходный материал получают следующим образом. Раствор, содержащий 4 метилимидазол ( г), N,N-димe- 9 тилкарбамоилхлорид (30 г) и триэти- ламин (30 г) в ацетонитриле (125 мл). перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь разбав- 5 ляют диэт:нловым эфиром (1000 мл), после чего фильтруют. Фильтрат Концентрируют и осадок перегоняют при пониженном давлении. Получают 1(диметилкарбамойл)-4-мвтилимидазол 0 виде бесцветной жидкости, т.пл. 104-106°C при давлении 0,47 мбар.

П р и.м е р 9. К 48,0 л ацетона в атмосфере азота добавляют 4,326 кг карбоната калия, 0,26 кг иодида калия j 3,2 кг имидазола и 4,745 кг альфа-хлор-4-толунитрилас Смесь перемешивают при 45°С в атмосфере азота в течение 26 ч. Реакционную смесь охлаждают,, фильтруют и растворитетть отгоняют при пониженном давлении. Остаток повторно растворяют в 40 л метиленхлорида, промывают 40 л воды и дважды ПО 10 л воды. Органическую фазу осушают над сульфатом магния и упаривают с получением сьфого продз та, который перемешивают с 6э4 л эфира в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают,, промывают 9 л эфира и сушат при 40°С и

0

26,7 мбар в течение 17 ч с получением 4-(1-имидаз олилметил)-бензонитрила, соединения примера 1.

Пример 10. Приготовление 10 тыс.таблеток, содержащих 5 мг активного ингредиента каждая. Рецептура, г: 4- лльфа- (4-цианофенил)- -1-имидазолилметил - -бензонитрила гемисук- цинат50,00

Лактоза2535,00

Кукурузный крахмал 125,00 Полиэтиленгликоль-600 150,00 Стеарат магния40,00

Очищенная водаq.S.

Все порошки пропускают через сито С , размером отверстий 0,6 мм. Затем лекарственное вещество, лактозу, стеарат, магния и половину крахмала смешивают в подходящем смесителе. Другую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтилен- гликоля в 260 мл воды. Образованную пасту добавляют к порошкам, которые гранулируют, при добавлении в случае необходимости дополнительного колисмеси, используя капсулозаполнител ную машину.

Аналогично получают капсулы, со- g держащие любре соединение из описан ных в примерах.

Пример 12. 10 мл 2 Н серно кислоты добавляют к раствору 2,60 (10 моль) 4г альфа-(3-пиридил)-1- 10 имидазолилметил -бензони1 рила,соед нение npimepa 5е,в 100мл этанола при одновременном перемешивании и охлаж дении раствора на ледяной ванне, сразу же осаждаются кристаллы. Посл 15 фильтрования, промывки этанолом и сушки в высоком вакууме получают ,4- альфа-(3-пиридил)-1-имидазолилме тидЬбензонитрила сульфат, т.пл. 238 240 С.

20 Предлагаемые соединения имеют ценные фармакологические свойства. Они полезны в качестве ингибиторов ароматазной активности и ингибиторо биосинтеза эстрогенов у мпеКопитаю- 25 щих, а также для лечения связанных этим состояний; Эти соединения инги бируют метаболическую конверсию анг дрогенов в эстрогены у млекопитающи Так, они пригодны для лечения гинек

чества воды. Гранулят сушат в течение ЗО мастии у самцов путем ингибирования

ночи при 35 С, разбивают на сите с размером отверстий 1,2 мм и прессуют в таблетки, используя разъемную ; пресс-форму с вогнутой поверхностью.

Аналогично получены таблетки, содержащие любое из соединений, описанных в примерах.

Пример 11. Приготовление 1000 капсул, содержащих каждая 10 мг активного ингредиента.

Рецептура, г:

4- Альфа-(3-пиридил)-1-имидазолилметил -бензонитрила дигидрохлорид10,0

Лактоза207,6

Модифицированный

крахмал80,0

Стеарат магния3,0

Методика.

Все порошки пропускают через сито с отверстиями размером 0,6 мм. Затем лекарственное вещество помещают в

35

40

ароматизации стероидов у самцов, подверженных этому состоянию. Кроме того, они могут.применяться, напри мер, для лечения зстроген-зависимьпс заболеваний у самок, например, эстроген-зависимого рака грудной железы особенно у послеменопаузных самок, благодаря ингибированию биосинтеза экстрогенов.

Эти эффекты демонстрируются анализом in vitro или испытаниями in vivo на млекопитанщих (морских свинках, мышах, крысах, кошках, соба ках или обезьянах). Дозировка может

45 составлять от 0,001 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до5мг/кг.

Ингибирование in vitro ароматазно активности предлагаемых соединений может быть продемонстрировано, к

5Q примеру, следующим образом. Микро- сомную фракцию готовят из человеческой плаценты по методике, описанной в работе Thompson and Siiteti, I. Biol. Chen, 249, 5364 (1974). Микро5Q примеру, следующим образом. Микро сомную фракцию готовят из человеч кой плаценты по методике, описанн в работе Thompson and Siiteti, I. Biol. Chen, 249, 5364 (1974). Микр

подходящий, смеситель и перемешивают gg сомный препарат, полученный таким

вначале со стеаратом магния., затем с лактозой и крахмалом до получения однообразной смеси. Твердые желатиновые капсулы № 2 заполняют 300 мг

путем, лиофилизуют и хранят при -40 С. Анализ проводят по методике Томпсона и Сиитери. Значения (Могут быть определены графически

смеси, используя капсулозаполнитель- ную машину.

Аналогично получают капсулы, со- g держащие любре соединение из описанных в примерах.

Пример 12. 10 мл 2 Н серной кислоты добавляют к раствору 2,60 г (10 моль) 4г альфа-(3-пиридил)-1- 10 имидазолилметил -бензони1 рила,соеди- нение npimepa 5е,в 100мл этанола при одновременном перемешивании и охлаждении раствора на ледяной ванне, сразу же осаждаются кристаллы. После 15 фильтрования, промывки этанолом и сушки в высоком вакууме получают ,4- альфа-(3-пиридил)-1-имидазолилме- тидЬбензонитрила сульфат, т.пл. 238- 240 С.

20 Предлагаемые соединения имеют ценные фармакологические свойства. Они полезны в качестве ингибиторов ароматазной активности и ингибиторов биосинтеза эстрогенов у мпеКопитаю- 25 щих, а также для лечения связанных с этим состояний; Эти соединения инги- бируют метаболическую конверсию анг дрогенов в эстрогены у млекопитающих. Так, они пригодны для лечения гинекоЗО мастии у самцов путем ингибирования

35

40

ароматизации стероидов у самцов, подверженных этому состоянию. Кроме того, они могут.применяться, например, для лечения зстроген-зависимьпс заболеваний у самок, например, эстроген-зависимого рака грудной железы особенно у послеменопаузных самок, благодаря ингибированию биосинтеза экстрогенов.

Эти эффекты демонстрируются анализом in vitro или испытаниями in vivo на млекопитанщих (морских свинках, мышах, крысах, кошках, собаках или обезьянах). Дозировка может

45 составлять от 0,001 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до5мг/кг.

Ингибирование in vitro ароматазно активности предлагаемых соединений может быть продемонстрировано, к

5Q примеру, следующим образом. Микро- сомную фракцию готовят из человеческой плаценты по методике, описанной в работе Thompson and Siiteti, I. Biol. Chen, 249, 5364 (1974). Микроgg сомный препарат, полученный таким

путем, лиофилизуют и хранят при -40 С. Анализ проводят по методике Томпсона и Сиитери. Значения (Могут быть определены графически

в виде концентрации испытуемого соединения, при которой ароматизация андростендиона до экстрогена снижа- ется до 50% контр ольного значения. Соединения эффективны при концентрациях около или выше.

Ингибирование in vivo ароматазной активности предлагаемых соединений

пригодны для ингибирования биосинтеза эстрогенов у млекопитающих и лечения эстрогензависимых заболеваний (опухоли молочной железы, эндометрит, преящевременные роды и эндометричес- кие опухоли у самок, а также гинекомастия у самцов).

Испытанные соединения малоток

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения гетероциклозамещен- ных толунитрилов общей формулы I N где R, и RJ - Н или R, и R 5 связанные с соседними атомами углерода и вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют нафталиновое кольцо; Rj - Н, фенил (он может быть замещен CN, галогеном, низшей алкоксигруппой, низшим алки- лом, оксигруппой или CFj), пиридил или тиенил; W - 1-имидазолш1, 1-(1,2,4- или 1,3,4)-триазолил или .1-имидазолил, замещенный низшим алкилом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих свойством ингибировать ароматазу, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных сое- динений указанного класса. Синтез це- левых соединений ведут реакцией соединения формулы II, W-H, гдё.и указано выше или о значает их N-диниз- щий алкил-карбамоил-производноё с реакционно-способным этерифицирован- ным производным соединения формулы I, где . Целевой продукт вьще- ляют в свободном виде или в виде соли, или для получения соединения, где Rj оксифенил, соединение с R алкоксифенил обрабатьтают три- галогенидом фосфора, или где R фенил, соединение с R. галогенфе- нил обрабатывают гидразингидратом в присутствии Pd на угле с вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения в 500-6000 раз более активны, чем тестолактон, при низкой токсичности. i 4 sl СМ

может быть продемонстрировано, напри- io сичны.

мер, путем измерения ингибирования синтеза эстрогенов у крыс, Ингибирование эстрогенной активности, свидетельствующее об ингибировании аро- матазы, рассчитывается по содержанию

20

Соединение п примеру

1а

1с

25

30

2

4Ь

Ас

4е

Ah

Ai

4j

7/1

7/2

8

овариального эстрогена у подопытных животных в сравнении с контрольными. Соединения ингибируют синтез эстрогенов при дозировке около 3 мкг/кг (перорально) или вьппе крысам-самкам.

Ингибирование in.vivo ароматазной активности может быть также оценено следующим образом: андростендион (ЗО.мг/кг подкожно) один и в сочетании с исследуемым ингибитором аро- атазы (перорально или подкожно) ввоят незрелым крысам самкам один раз

B сутки в течение А дней. После четвертого введения крью забивают и их

матки удаляют и взвешивают. Ингибирование ароматазы может быть оценено

путем определения степени, в которой гипе4 трофия матки, обеспечиваемая

одним лишь андростёндионом, подавляет- Тестолактон ся совместным введением ингибитора ароматазы.

Противоопухолевая активность, особенно в случае эстрогензависимых опзгхолей, может быть продемонстрирована in vivo, например, ка вызванных иметилбензантраденом опухолях молочной, железы у крыс-самок расы Sprague- awby (Proc. Soc. Exp. Biol, Med. 160, 296-301, 1979).. Предлагаемые соединения вызывают регрессию опухолей и подавляют появление новых опухолей при суточной дозировке 0,1 мг/кг перорально и вьппе.

Кроме того, эти соединения по существу лишены активности ингибирования расщепления в боковой цепи холестерина и не вызывают гипертрофии надпочечников при эффективно действующих аромат зоингибирующих дозировках.

Благодаря своим фармакологическим свойствам избирательных ингибиторов ароматазы, предлагаемые соединения

Определял ,рации, при к 50%-ное Инги Сравнительно (теслак, флю ароматазу и лечения запу женщин в пер менопаузы.

40

45

Таким обр динения приб более активн

Формул

Способ по щенных толун

50

55

где R и КзОпределяли , т.е. те.концент- ,рации, при которых обнаруживается 50%-ное Ингибирование ароматазы, Сравнительное вещество тестолактон (теслак, флюдестрин) также ингибирует ароматазу и поэтому используется для лечения запущенного рака груди у женщин в периоде после наступления менопаузы.

0

Соединение по примеру

1а

1с

5

0

2

4Ь

Ас

4е

Ah

Ai

4j

7/1

7/2

8

Тестолактон

0

ICjj (Ингибирование . ароматазы), нмоль/л 10 1,2 3,5 1,7 2,7 16 2,8 1,7 12 А

60 2

8000

Таким образом, предлагаемые соединения приблизительно в 500-6000 раз более активны, чем тестолактон,

Формулаизобретения

Способ получения гетероциклозаме- щенных толунитрилов общей формулы 1

N

где R и Кз водород или R, и R, связанные с соседними атомами углерода и вместе с бензольным кольцом, к которому они присоедтинены, образуют нафталиновое кольцо;

R - водород, фенил, не замещенный или замещенный цианогруппой, галогеном, низшей алкокси- группой, низшим алки- лом, оксигруппой или трифторметилом, пири- дил или тиенил; W - 1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,3,4)-триазолил или 1-имидазолил, замещенный низшим алки- лом,

их фармацевтически приемлемых й, отличающийся тем, соединение общей формулы II

W - II, .

W имеет указанные значения или означает их N-динизший алкил карбамоил-производное,

ергают взаимодействию с реакци-способным этерифицированным

производным соединения общей формулы III:

RI

но-сн Лг

где R.

RZ и RJ

имеют указанные значения,

с выделением.целевого продукта в свободном виде или в виде соли или

соединение формулы I, где R - ал- коксифенил, подвергают взаимодействию с тригалогенидом бора с выделением целевого продукта, где R - оксифенил, или восстанавливают соединение формулы I, где R галоген- фенил, подвергают взаимодействию с гидраЗИНгидратом в присутствии паладия на угле с выделением целевого родукта, где R.J - фенил, в-свободном виде или в виде соли.