Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей с основанием Советский патент 1985 года по МПК C07D401/04 A61K31/4164 A61P29/00 C07D213/89 C07D233/64 C07D293/10 C07D409/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных тризамещенных имидазолов, которые могут най ти применение в медицине в качестве противовоспалительных средств. Известны производные имидазола,, которые имеют, в положении 2 имидазол ного кольца в основном алкильные или циклоалкильные заместители, проявляю щие противовоспалительные свойства и предназначенные для системного приме нения 1. Однако указанные соединения не предназначены для наружного применения . Известен способ дегидрирования ге тероциклических систем в присутствии палладия на угле или производных бен зохинона нагреванием в среде органического растворителя (2J. Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных тризамещен ных имидазолов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Поставленная цель достигается тем что согласнр способу получения произ водных тризамещенных имидазолов формулыN. где R и R - фенил, .каждый замещенный низшим алкокси А - низший алкилен или низший алкилиденR3 карбокси, низший алкоксикарбонил или карбамоил, или где один из остатков и пиридил или 1-оксидопиридил, а дру|гой - фенил или замещенньй низшим ал JKOKCH, окси или галогеном фенил; А - низший алкилен, низший алкил:иден, низший алкенилиден или циклопентилиденRJ - карбокси, низший алкоксикарбонил или низший алканоилоксинизший алкоксикарбонил-, или где один из остатков R и RJ - пиридил или 1-оксидопиридил, а другой - тиенил А - низший алкилиден; RJ - низший алкоксикарбонил с тем условием, что если А - этилиден, а К--карбокси или соответственно карбамоил, оба остатка R и R не могут одновременно означать н-метоксифенил, или их солей с основаниями, соединение общей формулы: Н TSI , нф/ ) где и А имеют указанные значения , дегидрируют 2,3-дихлор-5,6-дициано-1.А-бензохиноном или 2,3,5,6-тетрахлор-п-бензохиноном или fi-бензохиноном или палладием на угле и выделяют в свободном виде или в виде солей с основаниями или если R,, - карбоксил при желании выделяют в виде сложных эфиров или амидов, или же если один из остатков R. и R - пиридил, при желании выделяют в виде пиридин-N-оксида. Пиридилом является 3-или 4-пиридил, 1-оксидо-пиридилом является 1-оксидо-3-пиридил или 1-оксидо-4-пиридил. Фенилом, замещенный низшим алкокси является 3-или 4-метокси-фенил или 3,4-диметоксифенил. Галогеном является, например, icnop. Низшим алкокси является метокси-зтокси. Низшим алкиленом является, например, метилен, этилен, 1,3-пропилен. Низшим алкиленом является например, этилиде.н, 2,2-пропилиден. Низшим алкиленом является бутенилиден. Соли соединений формьлы I в случае К -карбокси являются солями с основаниями. Соединения формулы I получают дегидрированием соединения формулы II A-R и если желательно, получаемое согласно изобретению Свободное соединение переводят в соль или получаемую согласно изобретению соль переводят в свободное соединение. Дегидриронание соединений формулы II проводят известным методом, как правило, при повышенной температуре, например, в температурном интервале ЮО-ЗОО С, при примейении дегидрирующего средства. В качестве таких средств применяют палладий на угле -или п-бензохиноны, например, тетрахлор-п-бензохинон или 2,3-дихл -5,6-дициано-п-бензохин6н. Получаемое согласно изобретению соединение может .обычным образом переводиться в другое соединение форм лы I. Так, в получаемьк согласно изобретению соединениях формулы I свободные и этерифицированные карбок сигруппы Rj можно превращать одну в другую. . Свободная карбоксильная группа R может, например, обычным образом в присутствии кислого катализатора эт рифицироваться в этерифицированную карбоксильную группу R,. Этерифидированная карбоксильная группа может быть, в свою очередь, переведена в свободную карбоксильную группу или соответствующую соль щело ного металла. Далее, соединения с этерифицированной карбоксильной гру|1пой могут . быть получены обработкой соответству ющих щелочных солей диалкилсульфатом в среде диметилформамида. Соединения с карбамоил могут быть переведены в соответствующие со динения с Rg-карбокси-щелочным гидро лизом. Алкоксиарильные соединения могут быть расщеплены до соответствующих ароматических спиртов гидролизом в присутствии кислот Льюиса, таких как бортрибромид. Новые соединения формулы I и их фармацевтически применяемые соли при локальном применении обладают выраженным противовоспалительным дейст. вием. Так, противовоспалительные свойст , ва могут быть доказаны, например, пу тем подавления ушного отека крысы, индуцированного кротоновым маслом, у нормальных крыс в области дозировки 1-100 МГ/МЛ. Уменьшающее интенсивность воспаления действие может показываться также в тесте торможения дерматита ультрафиолетовыми лучами на. морских свинках с помощью теста торможения дерматита, вызванного кротоновым мас лом, на кроликах, смотря по обстоятельствам, в области дозировки 0,011,0% г/г при локальной аппликации соответствующего раствора. Далее, соединения согласно изобретению в тесте торможения гиперплазии на морски свинках показывают в области дозировки 0,01-1,0% г/г при локальном применении выраженное тормозящее действие. Кроме того, вещества подвергались проверке на активность на людях. В растворном тесте кожного сужения Сосудов в области дозировки 1-10 1-10г/г мог устанавливаться значительньй эффект сужения сосудов. Кроме того, соединения отличаются эф4)ектом против некоторых вирусных штаммов. Так, например, при экспериментах на морских свинках, которые были заряжены HVH2/Angelotti, после двухразовой ежедневной аппликации внутривлагалищно через 5 дней по 0,1 m геля с 6,2%-ной концентрацией устанавливается быстрая регрессия вызванных с помощью Herpes genitalis симптомов. Поэтому соединения формулы I могут быть использованы в качестве лечебных средств, в особенности наружных (локальных) кожновоспалительных средств для лечения воспалительных дерматов кожного генеза, как при легких кожных раздражениях, контактных дерматитах, сьтях, ожогах, а также в качестве прот.ивовоспалительных средств слизистой оболочки для лечения воспалений слизистой оболочки, например глаз, носа, губ, рта, генитальной и анальной областей. Далее, соединения могут применяться в качестве солнцезащитного средства, а также в качестве антивирусного средства, например антилишайного. Фармакологические исследования новых соединений дали (на подопытных крысах) в ходе опыта с отеком уха следующие значения, мг/мл: Этиловьй эфир 2-/ /4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил)-имидазол-2-ш1/-2-метил-пропдоновой кислоты 18 Этиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил/2-метилпропионовой кислоты13Этиловый эфир 2-/4(5)-(п-метоксифеНИЛ)-5(4)-(3-пиридш1)-имидазол-2-ш1/-2-метилпропионовойкислоты18 2-/4(5)-фенил-5(4)- . -(З-пиридил)-имидазол-2-ил/-1-карбоксициклопентан21Этиловый эфир 2-/ /4(5)-(п-хлорфенил)-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты 20 Этрловый эфир 2-/ /4(5)-фенш1-5(4)-(3-пиридил)-имида3ол-2-ил/-2-аллил-уксVCной кислоты15 Этиловый эфир 2-/ /4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидаЗОЛ-2-ИЛ/-уксуснойкислоты17 Пивалоилоксиметиловый эфир 2-/4(5)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/2-метилпропионовой кислоты12 Этиловый эфир 2-/4, 5-бис-(h-метоксифенил)-имидазол-2-ил/ /-2-метилпропионовой кислоты 25 Этиловый эфир 2-/4(5)-(2-тиенш1)-5(4)-(3-пиридил)-имидазап-2--ил/-2-метш1пропионовой кислоты 31 2-/4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил)-имидазол-2-ил/-уксуснаякислота 25 Пример 1. Смесь 1,8 г 2-/транс-4,5-(р-метоксифенил)гидроимидаэолин-2-ил/-2-метилпновой кислоты и 2,0 г 2,3-дихл -дициан-1,4-беизохинона в 60 м водного диоксаиа нагревают при paiType дефлегмации в течение 5 лаждают, фильтруют и концентри фильтрат при пониженном давлен 40с до сухого остатка. Остато воряют в 50 МП этилацетата. Эт татный раствор промьтают 20 мл два раза 2н.раствором карбоната рия по 20 мл и еще раз 20 мл в сушат над сульфатом магния. Фи ют через слой силикагеля и при женном давлении и упаривают до сухого остатка. Амид 2-/4,5-бис-(р-метоксифенш1)-имидаэол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты кристаллизуется из смеси этанол - вода. Выход 0,3 г (18%). Исходное соединение получить следующим образом. Раствор 2,7 г d-1-1,2-бис-/4-метоксифенил/-этш1ендиамина и 1,6 г моноамида моноэтилового эфира диметилмалоновой кислоты в 40 мл дифенилового эфира нагревают в течение 3ч до 150С. Образовавшийся этиловьй спирт отгоняют. Затем охлаждают, выливают на 100 мл воды и высадившееся масло экстрагируют два раза 100 МП эфира. Объединенные органические фазы промывают с 50 мл воды, высушивают над сульфатом магния и при 11 торр и выпаривают до сухого остатка и при 0,1 торр и освобождают от остаточного дифенилового эфира. Амид 2-/транс-4,5-(р-метоксифенил)-4,5-ДИГидроимидаэол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты получают в виде масла и сразу дальше вводят в реакцию взаимодействия. Пример 2. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения. Этиловый эфир-2-/4(5)-(п-метоксифенил)-5(4)-(З-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 126-128 С. Этиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 134-136 0, выход 0,5 г (27%). Этипо вый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридш1)-имидазол-2-ил/-2-метш1пропионовой кислоты, т.пл. 82-85 С, выход 0,5 г (15%). Этиловый эфир 2-/ /4(5)-фенил-5(4)-3-пиридил)-имидазол-2-Ш1/-ПРОПИОНОВОЙ кислоты, Т.ПЛ.131ПЗ С, выход 0,6 г (19%). Этиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты, т.пл. 126-129С, выход 0,95 г (31%). Этиловый эфир 2-/4(5)-(м-метоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 135-137 0, выход 0,4 г (25%). Этиловый эфир 2-/4(5)-(3,4-диметоксифенил)-5(4)-(З-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 144-146 С, выход 0,5 г (27%). Этиловый эфир 2-/4(5)-(п-хлорфенш1)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл.161163 С/выход 1,46 г (79%). Этиловьй

эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-.(А-пиридил)-имидазол-2-ил/-метилпропионовой кислоты, .пл. 210-212С, выход 1,27 г (38%). Этиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пирицил)-имидазол-2-ш1/-про-5 пиойовой кислоты, т.пл, 131-133 С, выход 2,8 г (87%). Этиловый эфир 2-/ /4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилмасляной кислоты, т.пл. .101-104 С, выход 2,6 гО (74%). Этиловый эфир 2-/4(5)-бис-01-метоксифенил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты, т.пл. 131-132 С, выход 0,27 г (14%). Этиловый эфир 2-/4(5)-6ис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил/ 15 /-2-метил-пропионовой кислоты, т.пл. 128-132 С, выход 1,3 г (68%). Натриевую соль 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имилазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, как гидрат, т.пл. 273- 20 , выход 2,7 г (82%). Натриевую соль моногидрата 2-/4,5-6ис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты, т.пл. 187-190 С, выход 0,34 г (18%). 2-/4(5)-фенил-5(4)-(1- 25 -оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовую кислоту, т.пл. 178-180 С, выход 2,9 г (91%). Метиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(Иоксидо-3-пиридш1)-имидазол-2-ил/-2-ме- 30 тилпропионовой кислоты, как моногидрат, т.пл. 96-98 С, выход 2,96-г (88%). Этиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4) - (1-оксидо-4-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, j, т.пл.164-166С, выход 1,38 г (79%). Этиловый эфир-гемигидрат-г2-/4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ш1/пропионовой кислоты, т.пл. US-tAB C, выход 1,98 г, (59%). 1-/ «О /4(5)-фенил-(5(4)-(1-оксидо-3-пиридш1)-имидазол-2-ил/-1-карбэтоксипикпопенган, т.пл. 153-156 С, выход 0,4 г (23%). Этиловый эфир 2-/4(5)-(n-xпopфeшш) -5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-ими- 4S дазал- 2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 137-140 Ci выход 1,5 г (79%). Этиловый эфир 2-/4(5)-(п-гидроксифенш1)-5(4)-(3)-пиридил)-июща зол-2-Ш1/-2-метилпропионовой кислоты,50 т.пл. 186-187 с, выход 2,4 г (68%). Нетиловый эфир 2-/4,5-бис- (п -метоксифенил)-имидазо.л-2-ил/пропионовой кислоты, т.пл. 124-127 С, выход 1,5 г (84%). Летиловый эфир 2-/4(5)-фенйл- 55 -5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл.158162С, выход 2,3 г (74%). Пивалоилоксиметиловый эфир 2-/4(5)-фенш1-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 143-145°С выход 1,8 г (87%). 2-/4,5-бис-(п-метоксифенил)-имкдазол-2-ил/-уксусную кислоту, ИК (КВг): 3500 (шир.), 1760 см-, т.пл. 159-161 С, выход 1,2 г (75%). Амид 2-/4,5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты, ИК (КВг): 1670 см , т.пл. 119-121 0, выход 1,8 г (53%). 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-уксусную кислоту, т.пл. 129131 С, выход 1,9 г (69%). Амид 2-/ /4(5)-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил/2-метилпропионовой кислоты, ИК (КВг): 1670 см , т.пл. 128-130с, выход 1,5 г (83%). Этиловый эфир 2-/ /4(5)-(2-тиенил)5(4)-(3-пиридш1)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 134-135С, выход 1,0г(62%) Этиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-аллил-уксусной кислоты, т.пл. 106-108 С. 1-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-карбзтокси-циклопентан, т.пл. 115-117°С.

Пример 3. Раствор этилового эфира 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридш1)1-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовойкислоты (3,32 г) в 20 мл метанола смешивают с 40 мл 0,5 н. раствора едкого натра. Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре и упаривают при пониженном давлении и при . Остаток смешивают с 50 мл метилешсло- рида н отфильтровывают желтоватые кристаллы. Натриевая соль 2-/4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридкп)-имидазол-2-Ш1/-2-метилпропионовой кислоты (как гидрат) плавится при 273-276 С.

Аналогичным образом получают ййногидрат натриевой соли 2-(4(5)-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты, т.пл. 187-190 с, исходя из , этилового эфира 2-/4(5)-бис-(п-метоксифеннл)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты.

Пример 4. Раствор 0,9 г этилового эфира 2-/4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты в 10 МП метанола при перемешивании смешивают с 3,0 мл t н, раствора натриевой щелочи. Раствор в течение 15 ч перемешивают при комнэтной температуре и при 11 мм рт.ст. и при 40°С освобождают от метанола. Остаток смешивают с 20 мл воды и желтый раствор экстрагируют 20 МП хлороформа. Затем отделяют водную фазу и при подкисляют 2 н,раствором соляной кислоты. Прозрачный раствор еще раз экстрагируют 10 мл хлороформа. Затем водную фазу при 11 мм рт.ст. и при упаривают до сухого остатка. Белый кристаллический остаток сушат при 0,1 торр и при комнатной температуре в течение 20 ч. 2-/4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовая кислота плавится при 178-180°С. Пример 5. Раствор 5,9 г этилового эфира 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридилимидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты в 120 мл метилен хлорида охлаждают до 0-5с и смешивают с 3,5 г/и-хлорпербензойной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем желтый раствор дважды промывают 2 HI раствором бикарбоната калия по 20 мл и с 30 мл воды, сушат над сульфатом магния к при 40 С и пониженном давлении сгущают. Остаток растворяют в небольшом количестве ме танола. После добавления воды кристаллизуется этиловый эфир 2-/4(5)-фе нил-5(4)-(1-oкcвдo-3-пиpидил)-имидaзoл-2-ил/-2-мeтилпpoпиoнoвoй кислоты в виде моногидрата. Т.пл. 82-85 С. Аналогичным образом получают. Эти ловьй эфир 2-/4(5)-(2-тиенил)-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-нмидазол-2-Ш1/ /-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 134-135 с. Моногидрат метилового эфи ра 2-/4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-З-пи ридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 96-98 0 (из сме си метанол - вода). Этиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-4-пириднп)-имидазол-2-нл/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 164-166 С (из этилацатата), исходя из этилового эфира 2-/4(5)-фенил-5(4)-(4-пирйдил) -имидазол-2-ИЛ/-2-метилпропионовой кислоты. Полугидрат этилового эфира 2-/ /4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридш1)-имидазол-2-ил/-пропионовой кислоты, масло, исходя из этилового эфи ра 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-Ш1/-пропионовой кислоты. Вычислено, %: С 63,79; Н 5,38 N 11,43. С зН иНзОз 1/2Н20. Найдено , %: С 64,07; Н 5,76, N 11,77. 1-/4(5)-фенШ1-5(4)-(1-оксидо-З-пиридил)-имидазол-2-ид/-1-карбэтоксициклопентан, масло выход 1,3 F (69%) (исходный продукт 1-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-1-карбэтокси-циклопентан). Вычислено, %: С 69,19 Н 6,68; N 11,0; HjG 0,64. C jHjjNjO,. Найдено, %: С 68,9 Н 6,4; N 10,5; ,6. Этиловый эфир 2-/4(5)-(п-хлорфеНИЛ)-5(4)-(1-оксидо-З-пиридил)-имидаЗОЛ-2-ИЛ/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 137-140 С (из смеси метиленхлорид-петролейный эфир) выход 1,5 г (77%), исходя из этилового эфира 2-/ /4(5)-(п-хлорфенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовойкислоты. Пример 6. Раствор 1,3 г этилового эфира 2-/4(5)-(п-метоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты в 50 i-m метиленхлорида в атмосфере азота при перемешивании и при -70с капельным образом в течение 3 мин смешивают с раствором 4,7 г бортрибромида в 20 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. 3aTej удаляют охлаждающую баню и перемешивают до тех пор, пока температура не достигает 25 С. После этого белую суспензию выливают на 50 мл смеси льда с водой и перемешивают. Водную фазу отделяют, дважды экстрагируют метиленхлоридом по 20 мл и с 2 н. раствором карбоната натрия устанавливается рН 8. Высадившиеся кристаллы дважды экстрагируют этилацетатом по 30 мл. Объединенные этилацетатные фазы сушат над сульфатом магния и при .пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-эфир. Получают 0,3 г (30%) этилового эфира 2-/4(5)-(п-гидроксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовойкислоты, т.пл. 186-187С. Пример 7. 100 MfT насыщенного газообразным хлористым водородом безводного метанола смешивают с 5,0 г 2-(4,5-бис-((л-метоксифенил)-имидазол-2-ил/-пропионовой кислоты. Смесь нагревают 15ч при кипении, охлаждают и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Остаток смешивают с 10 мл воды и с помощью водного кон центрированного аммиачного раствора делают щелочным. Экстрагируют дважды этилацетатом по 40 мл и органическую фазу промьшают при 5 с 20 мл 2н. раствора бикарбоната калия и 20 мл воды, сушат ее над сульфатом магния концентрируют при пониженном давлени до сухого остатка. Получают 3,3 г (65%) метилового эфира 2-/4(5)-бис-(г1-метоксифенил)-имидаэол-2-ил/пропионовой кислоты, (эфир-петролейный эфир) Т.Ш1. 124-127°С. П р и .м е р 8. Раствор 3,52 г ка лиевой соли 2-/4(5)-фенил-5(4)(3-пи ридил)-имидазол-2-ил/-пропионовой кислоты в 30 мл безводного диметилформамида при 80 С и при перемешивании смешивают с 3,0 г диэтилсульфата Смесь при 80 С перемешивают 15 мин, охлаждают и вьшивают на смесь Льда с водой. Высадившееся масло растворяют в этилацетате и органическую фазу дважды экстрагируют с 2н. раствором бикарбоната калия, сушат над сульфатом магния и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Этиловы эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/пропионовой кислоты кристаллизуют из эфира, т.пл. 158162С, выход 2,7 г (79%). Пример 9. Суспензию 3,5 г моногидрата натриевой соли 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты в 30 мл безводного диметилформамида при пропускании азота и перемешивани при комнатной температуре капельным образом смешивают с 2,5 г пивалоилок симетилиодида. Смесь перемешивакгг 15 ч при комнатной температуре и затем при 11 мм рт.ст. упаривают до сухого остатка. Остаток распределяют между 20 МП воды и 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и при 11 торр сгущают до сухого остатка. Остаток хроматографируют на 300 г силикагеля Фракции 1-15, элюированные смесью хлороформ-этилацетат (95:5) по 300 мл, выбрасывают. Фракции 16-26, элюированные смесью хлороформ-.этилацетат (80:20) по 300 мп, объединя-ют и при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток кристаллизуют из смеси эфир-петролейный эфир получают 1,1 г (25%) пивалоилоксиметилового 3412 эфира 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовойкислоты, т.пл. при 143-145С. П р и м е р 10. Раствор 5,0 г амида 2-/4(5)-бис-(ц-метоксифенш1)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты и 5,0 г гидроксида калия в 100 мл ибутанола нагревают 8 ч при кипении. Затем охлаждают и при 0,1 мм рт.ст. « упаривают до сухого остатка. Остаток растворяют -в 200. мл воды. Раствор фильтруют и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Высадившиеся кристаллы 2-/4(5)-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты отфнльтррвьшают, ИК (КВг): 3500 (шир.), 1760 см т.пл. 159-161 С, выход 3,0 г (60%). . Исходный материал можно получить следующим образом. 11,1 г этилового эфира 2-/4(5)-бис-(п-метоксифенил)-оксазол-2-ил/- ксусной кислоты нагревают в автоклаве с 97,0 г жидкого аммиака и 64 г формамида в течение 5 ч до 200°С (давление составляет 185 ати). Охлаждают и выливают реакционную смесь на 300 мл воды. Высадившееся масло экстрагируют с 150 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают 30 мл насыщенного раствора поваренной соли и водой, сушат над сульфатом магния и при пониженном давлении выпаривают до сухого остатка. Амид 2-/4(5)-бис(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты кристаллизуется метанола. ИК{КВх):1670см Пример 11. Смесь 3,5 г этилового эфира 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-4(5)-дигидроимидазолин-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты и 2,2 г Г1-бензохинона в 50 мл безводного диоксана, через которую пропускают азот, нагревают 7 ч при кипений. После охлаждения отфильтровывают и выпаривают под уменьшенным давлением досуха. Остаток растворяют в 50 мп этилацетата, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя и перекрис таллизации из эфира получают этиловый эфир 2-/4(5)-фенш1-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовойкислоты, т.пл. 274-276 С. Выход 0,4 г (12%). Аналогичным образом можно осуществлять дегидрирование с 5,2 г 2,3, 5,6-тетрахлор-п-бензохинона. Пример 12. 3,5г этилового эфира 2/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-4,5-дигидроимидазолин-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты растворяют в 75 мл диоксана и прибавляют 10 г угля палладия (10%-ного). Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 250 С. 5 Через 2 ч охлаждают и фильтруют, а растворитель упаривают под уменьшен- ным давлением. После перекристаллизации из эфира получают этиловый эфир 2/4(5)-фенил;:-5 4)-|(3-пиридил)-имида- О зол-2-ил/ 2-метилпропионовой кислоты, т.пл 274-276 0, Выход 0,77 г (23%). Пример 13. 1,8 г натриевой соли (5)-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил/уксусной кислоты растворяют в 30 МП воды и прибавляют 20 МП концентрированного раствора аммиака. Реакционную смесь нагревают 3 ч при кипении. После охлаждения выпаривают и растворяют в 25 мл хлористого метилена. Органическую фазу промывают водой, высугшвают над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением. Таким образом получают амид 2-/4(5)-бис-(п-метоксифенш1)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты, т.пл. 119-121С с выходом 1,1 г (68%).

Способ получения производных тризамещенных имидазодов общей формулы А-АЗ где R и Rj - фенил, каждый замещенный низшим алкокси-; А - низший алкилен или низший алкилиден R - карбокси, низший алкоксикарбонил или карбамоил или где один из остатков R и R - пиридил или 1-оксидопиридил, а другой - фенил или амещён§ый низшим алкокси, окси или галогеном фенил; . А - низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или циклопентилиден -.. Rg - карбокси, низший алкоксикар- бонил или низший алканоилоксинизшиц шкоксикарбонил; или где один из остатков R и R, - пиридил или 1-оксидопиридил, а другой - тиенил; . А - низший алкилиден, R,j - низший алкоксикарбонил с тем условием, что .если А - зтил1зден, а Rj - карбокси или соответственно карбамоил, оба остатка R и R не могут одновременно означать п-метоксифенил, -ИЛИ их солей с основаниями, о т л ичающийся тем, что соединение общей формулы Н N н О5 СО ел где и А. имеют указанные значеСО ния, дегидрируют 2,З-дихлор-5,6-дициано4 .-1,4-бензохиноном или 2,3,5,6-тетрахлор-п-бензохиноном или п-бензохиноном или палладием на угле и вьщеляют в свободном виде или в виде солей с основаниями или если R« - карбоксил, при желании выделяют в виде сложных эфиров или в виде амидов, или же, если один из остатков R и R. - пиридил, при желании вьщеляют в виде пиридин-Ы-оксида.