Способ получения тризамещенных производных имидазола Советский патент 1985 года по МПК C07D233/64 

Изобретение относится к способу получения тризамещенных производных имидазола общей формулы RI YVA-R, кАгде R и Rji - каждый замещенный низшим алкокси фенил А,- низший алкилен или низший алкилиден; Rj- карбокси, низший алкоксикарбонил или карбамоил, или один из остатков R, и R - пири дил или 1-оксидопиридил, а другой фенил или замещенный низшим алкокси ркси илк галогеном фенил: А - низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или моноциклический циклоалкилиден с 3-8 членами, 3 карбокси, низший алкоксикарбонил или низший алканоил оксинизпшй алкоксикарбонил, или один из остатков R, и - пиридил или 1-оксидопиридил, а другой - ти нил: А - низший алкилиден, ft - ни ший алкоксикарбонил, с. тем условием, что если А - этилид а R карбокси.или соответственно карбамоил, то оба остатка RI и Кг могут одновременно означать п-метокс фенил, обладающих противовоспалител свойствами. Известны тризамещенные производн имидазолаобщей формулы Hi. лУ I Me, СМе,, Ph, CH-Ph,(CH) C t; ( Н, Me, Ph flj, : , Однако в литературе отсутствуют гнятгг та nTr vpi Tmnnrn какие-либо данные об использовании этих соединений в качестве противо воспалительных средств, для наружно Применения. Известней способ получения тризамещенных производных имидазола, заключающийся в том, что 2Н-азирин 23 подвергают взаимодействию с нитрилами в присутствии кислоты Льюиса lj , Цель изобретения - синтез новьж веществ, обладающих ценными свойствами. Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы (I), обладающих противовоспалительными свойствами, заключающимся в том, что 2Н-азирины общей формулы V где R, и Rp имеют указанные значения, или их таутомеры подвергают взаимодействию с нитрилами общей формулы R -А-С N где R: , А имеют указанные значения при 0-100 С в присутствии кислоты Льюиса. Пример 1. В раствор 2 ммоль бортрифторид-диэтилэтерата в 10 мл этилового эфира цианоуксусной кислоты при пропускании азота и при перемешивании прикапывают при 0°С 2,2 г 2,3-бис-(п-метоксифенил)-2Н-азирина, растворенного в 15 мл этилового эфира цианоуксусной кислоты. Смесь примерно 5 ч перемешивают при этой температуре и затем выливают в 5%-ный водньй раствор бикарбоната натрия. Реакционную смесь трижды экстрагируют метиленхлоридом по 70 мл. Метиленхлоридную фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме.. Затем в глубоком вакууме дистилляционно удаляют нитрильный избыток. После перекристаллизации из смеси этилацетатэфир получают этиловый эфир 2-,5-бис-(П-метоксифенил)-имидазол-2-ил -уксусной кислоты с точкой плавления 131-1-32 С. Реакцию взаимодействия можно также проводить как при комнатной температуре , так и при 50 и 100 С. Пример 2. Аналогично тому, как описано в .примере 1 получают: этиловый эфир (5)-фeнил-5(4)(3-пиpидил)-имидaзoл-2-иЛJ-2-мeтил-пpoпиoнoвoй кислоты, т.пл. 134136°Ci(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-им1адазол-2-ил 1-карбэтокси-цикло пептан, т.пл. 115-117°С; этиловый эфир 2 A(5)-(l1-мeтoкcифeнил) -5 (4) - (3-пиридил) -имидазол-2-ил2-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 126-218°С: этиловый эфир (5)-фeнил-5 (4) - ( 1 -оксидо-3-пиридил) -имидазол-2-ил 1-2-метилпропионовой кислоты,т.пл. 82-85°Cv этиловый эфир гемигидрата- (5) -фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, т.пл, 1,31133°С;этиловый эфир (5)-фeнил-5 (4) -(3-пиридил)-имидазол-2-ил -уксусной кислоты, т.пл. 126-139 С; этиловый эфир (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -2- алл илуксусной кислоты, т.пл. Юб-ЮЗ С; этиловый эфир (5)-(м-мeтoкcифeнил) -5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 135-137°С; этиловый эфир (5)-(3,4-димeтoкcифeнил)-5(4)-(3-пиpидил)-имидaзoл-2-илj г2-метилпропионовой кислоты т.пл. 144-146°С; этиловый эфир (5)-(п-хлорфенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидозол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 161-163 С; этиловый эфир 2-С4(5)-фенил-5(4)-(4-пиридил)-имидазол-2-ш1 метил-пропионовой .кислоты, т.пл. 210212°С;этиловый эфир (5)-фенил-5(4)(3-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, т.пл. 131-133С; этиловый эфир (5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метилмасляной кислоты, т.пл. 101-104°С.; этиловый эфир (5)-бис-(1п-метоксифенш1)-имидазол-2-ил -2-метил- -пропионовой кислоты, т.пл. 128132°С;натриевую соль (5)-фенш1-5(4) -(3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил-пропионовой кислоты, как гидрат, т.пл.. 273-27бС; н атриевую соль моногидрата 2- 4,5 -бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил) -уксусной кислоты,, т.пл. 187-190 С; (5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидaзoл-2-илJ-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 178-180jC; 0234 метиловый эфир (5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты, как моногидрат, т.пл. 96-98 С; этиловый эфир (5)-фенил-5(4)(1-оксидо-4-пиридил)-имидазол-2-ил1-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 164-166 0; этиловый эфир -гемигидрат-2- 4(5)фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, т.пл. 145-148 0; 1- 4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3пиридил)-имидазол-2-илЗ-1-карбэтокси- цЙ1а1опёнтан, т.пл. 153-156 ; . этиловый эфир (5)-(У)-хлорфенш1)-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)- , -имидазол-2-ил т2-метил-пропио.новой кислоты, т.пл. 137-140 0; этиловый эфир (5)-(-гидроксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил1-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 186-187 0; метиловый эфир (5)-биc-(-мeтоксифенил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, т,пл. 124-127 0; метиловьй эфир (5)-фeнил-5(4)-(3-пиpидил)-имидaзoл-2-ил -2мётилпpoпиoнoвoй кислоты, т.пл. 158162 0; . пивалоилоксиметиловый эфир 2- 4 (5)-фенил-5(4)-(З-пиридил)-имидазол-2-и1Г -2-метил-пропионовой кислоты, т.пл. 143-145°0; . 2- 4,5-бис-(п-метоксифенил)-имн1-2-Ш1 -уксусную кислоту. ИК дазол): 3500 (шир.), 1760 см, (Кбр) ,. т.пл. 159-161 0; амид ,5-бис-(и-метоксифенил)-имидазол-2-йл -уксусной кислоты, К (КЬр): 1670 , т.пл, 119-121®С; (5)-фенил-5(4)-(3-пиридш1)нмидаз6л-2-ил}-уксусную кислоту ак масло, ИК (K6p)f 3500, 1760 см, .пл. 129-131 С; амид ,5-бис-(п-метоксифеиил)мидазол-2-шГ| 2-метил-пропиЬновой ислоты, ИК (к р): 1670 , т.пп. 128-130 о.; этиловый 4(5)-(2-тиенил)5(4)-(3-пиридш1)-имадазол-2-ил |-2метилпропионовой кислоты, т,пл. 34-135°0. Приме р 3. Раствор этилового фира 2-14(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)имидазол-2-Ш11г2-метил-пропионовой . ислоты (3,32 г) в 20 мл метанола мешивают с 40 мл 0,5 н.растворя

натриевой щелочи. Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре и упаривают при пониженном давлении и 40°С. Остаток смешивают с 50 мл метиленхлорида и отфильтровывают желтоватые кристаллы. Натриевая соль (5)-фенил-5 (4.) -(3-пиридил)-имидазол-2-илЗ-2-метил-пропионовойкислоты (как гидрат) плавится при 273-276°С.

Аналогичным образом можно по лучить моногидрат натриевой сол-и 2-|4,5-(г1-метоксифенил)-имидазол-2-ил -уксусной кислоты, т,пл. 187-190 С исходя из этилового эфира ,5-бис-(П-метоксифенил)-имидазол-2-ил -уксусной кислоты.

Пример 4. Раствор 0,9 г этилового эфира )-(Ьенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-2-илЗ-2-метил-пропионовой кислоты в 10 мл метанола смешивают с 3,0 мл 1 н.раствора натриевой щелочи. Раствор 15 ч перемешивают при комнатной температуре и при 11 Торр .и 40 С освобождают от метанола. Остаток смешивают с 20 мл воды и желтый раствор экстрагируют 20 мл хлороформа. Затем отделяют водную фазу и при О С подкисляют 2 н.раствором соляной кислоты. Прозрачный раствор еще раз экстрагируют 10 мл хлороформа. Затем водную фазу при 11 Торр и 40 С упаривают до сухого остатка.. Белый кристаллический остаток сушат при 0,1 Торр и комнатной температуре 20 ч, (5)-(Ьенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил-прЬпионовая кислота плавится при 178-180°С.

Пример 5. Раствор 5,9 г этилового эфира (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил-рропионовой кислоты в 120 мл метиленхлорида охлаждают до 0-5С и смешивают с 3,5 гм ХЛорпербензойной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Затем . раствор дважды промывают 2 н.раствором бикарбоната калия по 20 и 30 мл воды, сушат над сульфатом магния, при 40 С и пониженном давлении сгущают. Остаток растворяют в небольщом количестве метанола. После добавления воды кристаллизуется этиловый эфир (5)-фeншI-5(4)-(1-oкcидo-3-пиpлдил)-.имидaзoл-2-ил -2мeтил-пpoпиoнoвoй кислоты в виде

моногидрата. Т.пл. 82-85 С.

Аналогичным образом можно получать моногидрат метилового эфира 2-(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил1 -2-метил-пропи/л

оновой кислоты, Т.пл. 96-98 С (из смеси метанол-вода);

этиловый эфир (5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-4-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил-пропионовой кислоты, Т.пл. 164-166 С (из этилацетата), исходя из этилового эфира (5)-фенил-5(4)-(4-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил-пропионовой кислоты;

.полугидрат этилового эфира (5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил) имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, масло, исходя из этилового эфира

(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, 1.4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил1-1-карбэтоксициклопентан, масло, исходя из

(5)-фeнил-5(4)-(3-пиpидил)имидaзoл-2-илJ-1-кapбэтoкcи-циклoпeнтaнa}

этиловый эфир (5)-(П-хлорфенил) 5 (4)-(1-оксидо-3-пиридил)имидизал-2-илЗ-2-метил-пропионовойкислоты, Т.пл. 137-140 С (из смеси метиленхлорид-петролейный эфир), исходя из этилового эфира (5)(Н-хлорфенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил1-2-метил-пропионовойкислоты.

Пример 6. Раствор 1,3 г этилового эфира (5)-(П-метоксифе НИЛ)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил-пропионовой кислоты в 50 мл метиленхлорида в атмосфере азота при перемешивании и при в течение 3 мин смешивают с раствором 4,7 г бортрибромида в 20 мл

метиленхлорида. Смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Затем удаляют охлаждающую ,баню и перемешивают до тех пор, пока температура не достигнет 25с, После этого белую суспензию выливают на 50 мл смеси льда с водой и перемешивают. Водную фазу отделяют, дважды экстрагируют метиленхлоридом до 20 мл, 2 н.раствором карбоната натрия устанавливают

рН 8. Высадившиеся кристаллы дважды

экстрагируют этилацетатом по 30 мл. Объединенные этилацетатные фазы сущат над сульфатом магния и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-эфир. Этиловый эфир (5)-(11-гидроксифенил) -5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил-пропионовой кислоты плавится при 186-187°С. Пример 7. 100 мл насьщенного газообразным хлористым водородом безводного метанола смешивают с 5,0 г ,5-биc-(l1-мeтoкcифeнил)-имидaзoл-2-ил1 -пропионов.ой кислоты Смесь нагревают 15 ч с обратной флегмой, охлаждают и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка Остаток смешивают с 10 мл воды и с помощью водного концентрированного аммиачного раствора делают щелочным Экстрагируют дважды этилацетатом по 40 мл и органическую фазу промывают ПЕЙ 5 С 20 мл 2 н.раствора бикарбоната калия и 20 мл воды, сушат ее над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении до сухого остатка. Метиловый эфир ,5-бис-(11-метоксифенил) -имидазол-2-ил1 -пропионовой кислоты кристаллизуется из смеси эфир-петролейный эфир. Пример 8. Раствор 3,52 г калиевой соли (5)-фенил-5(4)-(3-У1-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты в 30 мл безводного диметилформамида при 80°С, смешивают с 3,0 г диэтклсульфата. Смесь при 80 С перемешивают 15 мин охлаждают и выливают на смесь льда с водой. Высадившееся масло растворяют в этилацетате и органическую фазу дважды экстрагируют 2 н.раствором бикарбоната калия, сушат над сульфатом магния и при пониженном давлении упаривают до. сухого остатка. Этиловы эфир (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил1-пропионовой кислоты кристаллизуется из эфира, т.пл. 158- Пример 9. Суспе.нзию 3.5 г моногидрата натриевой соли (5)-фенйл-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил1-2-метил-пропионовой кислоты в 50 мл безводного диметилформамида в токе азота при перемешивании и комнатной температуре смешивают с 2,5 г пивалоилоксиметилиодилом. Смесь перемешивают 15 ч при комнатной температуре и затем при 11 Торр уиарярают до сухого остатка. Остаток распределяют между 20 мл воды и . 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и при 11 Торр сгущают до сухого остатка. Остаток хроматографируют до 300 г силикагеля. Фракции ; 1-15, элюированныс смесью хлороформэтилацетат (95:5) по 300 мл, выбрасывают. Фракции 16-26, элюированные смесью хлороформ-этилацетат (80:20) по 300 мл, объединяют и при 11 Торр упаривают до сухого остатка. Остаток кристаллизуют из смеси эфир-петролейный эфир. Пивалоилоксиметиловый эфир (5)-фeнил-5(4)-(3-пиpидил)-имидaзoл-2-илl-2-мeтил-пpoпиoнoвoй кислоты плавится при 143-145°С. Пример 10. Раствор 5,0. амида ,5-5ос -(П-метоксифенил)-имидaзoл-2-илJ-yкcycнoй кислоты и 5,0 г гидроксида калия в 100 мл н-бутанола нагревают 8 ч с обратной флегмой. Затем охлаждают и при О,1 Торр и 50 С упаривают до сухого остатка. Остаток растворяют в 200 мл воды. Раствор фильтруют и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Высадившиеся кристаллы 2-- 4, 5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил -уксусной кислоты отфильтровывают. ИК (КВп): 3500 (шир.), 1760 . 11,1 г этилового эфира ,5-SwC-(п-метоксифенил)-оксазол-2-ил -уксус- ной кислоты нагревают в автоклаве с 97,0 г жидкого аммиака и 64 г формамида 5 ч до 200°С (давление составляет 185 ати). Охлаждают и выливают реакционную смесь на 300 мл воды. Высадившееся масло экстраЛ1руют 150 мл этилацетата. Органическую азу отделяют, промьшают 30 мл насыенного раствора поваренной соли и одой, сушат над сульфатом магния и ри пониженном давлении упаривают о сухого остатка.. Амид-2 j},(h-мeтoкcифeнил)-имидaзoл-2-ил yкcycнoй кислоты кристаллизуется з метанола, ИК () : -1670 см Новые соединения формулы I облаают ценными формакологическими вой :твами. Так, при локальном приенении они обладают выраженным проивовоспалительным действием. -Формакологические исследования ойых соединений примененных при теке уха у крысы, показали следуюие значения , мг/мл:

этиловый эфир (5)фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил| -2-метил-пропионовой

кислоты

Этиловый эфир (1))-фенш1-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил-пропионрвой кислоты

Этиловый эфир (5)-(П-метоксифеннл)-5(4)-(З-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил-пропионовой кислоты

(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил1-1карбэтоксициклоif

пентан ,

Этиловый эфир (5)-(п-хлорфенил)-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-илЗ-2-метил-пропионовой кислоты

Этиловый эфир (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил1 -2-аплил-уксусной кислоты Этиловый эфир (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)13802310

-имидазол-2-ил -уксусной кислоты. 17

Пивалоилоксиметиловый эфир (5)-фенил-5(4)5 -(3-1шрйдил)-имидазол-2-ил -2-метил-пропионовой кислоты .12

Этиловый эфир ,5-5ос-(П-метоксифенил)-имида10 зол-2-ил -2-метил-пропио-

новой кислоты25

Этиловый эфир (5)-(2-тиенил)-5(4)-(3 пиpидил)-имидaзoл-2-илj 15 -2-метил-пропионовой

кислоты . 31 (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -уксусная кислота 25 20 Таким образом, соединения форму лы I обладают выраженными противовоспалительными свойствами и могут использоваться в ,качестве наружных (локальных) средств для лечения 25 дерматитов при легких кожных раздражениях, контактном дерматите, сыпях, ожогах, а также для лечения воспалений слизистой оболочки, например, глаз, носа, губ, рта, гени30 тальной и анальной области.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА общей формулы (1) N V-A-R. R R N Н 2. где R, и Rj - каждый замещенный низшим алкокси фенил; А низший алкилен или низший алкилиден; карбокси, низщий алкоксикарбоНИЛ или карбамоил, или один из остатков R и R2 - пйридил или 1-оксидопиридил, а другой фенил или замещенный нижгаим алкоКси, окси или галогеном фенил; А - низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или моноциклический циклоалкилиден с 3-8 членами, R карбокси, низший алкоксикарбоиил или низший алканоилоксинизший алкоксикарбонил, или один из остатков Я, и Rg пиридил или 1-оксидопиридил, а другой - тиенил; А - низший алкилиден, з низший алкоксикарбонил, с тем условием, что если А - этилиден, а R j - карбокси или соответственно карбамоил, то оба остатка К, и Rj не могут одновременно означать п -метоксифенил, отличающийся СО тем, что соединения формулы (II) R RZ N где R, и Rj имеют указанные значения, или их таутомеры подвергают взаимодействию с соединениями формулы , N (Ш), R и А имеют указанные значения. где ПРИ 0-100 С в присутствии кислоты Льюиса и целевой продукт выделяют в виде карбоновой кислоты, соли, сложного эфира, амида или пиридил-К-окскда.