ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ЖИРОВОЙ ЭМУЛЬСИИ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК A61K9/14 A61K9/107 A61K47/26 

Описание патента на изобретение RU2097025C1

Изобретение касается лиофилизированного препарата жировой эмульсии, содержащего лекарственное средство и добавку из класса дисахаридов.

Изобретение также касается способа получения лиофилизированного препарата, содержащего лекарственное средство, путем введения добавки из класса дисахаридов.

Известно, что жировые эмульсии, состоящие из эмульсионных частиц, средний размер которых составляет 10-100 нм, способствуют улучшению распределения лекарственного средства в крови пациента и его доставке от места введения до пораженных тканей, и поэтому указанные жировые эмульсии обладают прекрасными свойствами (заявка на патент Японии НЕ1- 2-203).

Обычно при получении жировых эмульсий принято использовать заранее заготовленные консервированные формы, из которых легко приготовить эмульсию непосредственно перед применением.

Если учесть тот факт, что размер частиц жировых эмульсий меняется со временем, то предпочтительно, чтобы указанные жировые эмульсии были получены в виде лиофилизованных препаратов.

Еще одно преимущество лиофилизованных препаратов заключается в том, что лекарственные средства, содержащиеся в жировых эмульсиях, очевидно, также будут стабильными при низких температурах и в сухом состоянии.

Уже давно проводятся исследования по разработке способов лиофилизации эмульсий. Например, в раскрытии японской патентной заявки SНО 62-501631 описываются липосомы, отличающиеся от жировых эмульсий изобретения, а в раскрытиях заявок на патент Японии SНО 60-224617 и SHO 60-239417 описываются лиофилизованные препараты эмульсий типа "масло в воде", и т.п. Технологию лиофилизации жировых эмульсий с размером частиц 0,2 мкм исследовали с различных точек зрения, в результате чего было обнаружено, что при повторном растворении эмульсии после очистки размер частиц заметно увеличивается. Кроме того, добавление поверхностно-активного вещества несмотря на его гарантированную клиническую надежность также не дало значительного эффекта.

Жировые эмульсии представляют собой совокупность низкомолекулярных соединений в воде, и их лиофилизация с сохранением этой сложной структуры представляет определенные трудности.

Авторами изобретения были исследованы лиофилизованные препараты жировых эмульсий, состоящих из эмульсионных частиц со средним размером 10-100 нм, однако в результате этих исследований заявители столкнулись с множеством проблем, связанных с получением указанных линофилизованных препаратов, например, осушенные осадки были неоднородными, пастообразными или клейкими, а также были подвержены растрескиванию, расслаиванию, усадке и т.п. Другие серьезные недостатки этих препаратов заключались в том, что после повторного растворения эмульсий наблюдалось увеличение размеров частиц эмульсии, многие из которых превышали 100 нм.

Для получения лиофилизованных препаратов жировых эмульсий обычно при лиофилизации делали попытки использовать добавки. Такими добавками обычно были моносахариды, такие как глюкоза, дисахариды, такие как трегалаза, другие сахариды, такие как сорбит, крахмал и т.п. аминокислота, такая как глицин, декстран, гликоль, или их производные (см. например, заявку на патент Японии SНО 62- 29513). В частности, документ ЕР N 211.257 касается композиций на основе лиофилизированной эмульсии, легко восстанавливаемых водой с образованием эмульсий типа "масло-в-воде" для парентерального введения. В качестве носителя по этому известному техническому решению используют различные углеводы, включая мальтозу. Однако мальтоза здесь упомянута только в перечислении ряда возможных углеводов, а не раскрыто обнаруженное авторами изобретения специфическое свойство мальтозы способствовать восстановлению лиофилизированного препарата в жировую эмульсию с размером частиц 10-100 нм.

Автор изобретения с особенной тщательностью повторили исследования по получению лиофилизованного препарата жировой эмульсии, состоящей из частиц со средним размером 10-100 нм. В процессе этих исследований было неожиданно обнаружено, что введение мальтозы во время получения жировой эмульсии разрешает все вышеуказанные проблемы, и исходя из этого, было разработано настоящее изобретение.

Поэтому сущность изобретения состоит во введении мальтозы в процессе получения лиофилизованных препаратов жировых эмульсий, состоящих из эмульсионных частиц со средним размером 10-100 нм.

Обычно в качестве добавок для лиофилизации используют сахариды, а также другие добавки, указанные в предшествующих работах, например аминокислоты, однако в соответствии с настоящим изобретением эффективная лиофилизация жировых эмульсий, состоящих из частиц со средним размером 10-100 нм, не может быть осуществлена даже с использованием вместо мальтозы другого сахарида, или любой другой добавки для лиофилизации. Было установлено, что использование глюкозы, трегалозы, и т.п. дает до некоторой степени удовлетворительные результаты в том случае, если эмульсию подвергают повторному растворению непосредственно после лиофилизации, но такие результаты не могут быть получены, если лиофилизованный продукт подвергают ускоренному нагреванию. И только мальтоза обнаруживает заметную устойчивость к такому ускоренному нагреванию. Этот факт был впервые установлен авторами настоящего изобретения.

Лиофилизованные препараты по изобретению обнаруживают незначительное повышение в размерах частиц эмульсии после ее повторного растворения.

Лиофилизованные препараты по изобретению получают из осушенных фильтратов в состоянии, абсолютно идентичном их состоянию непосредственно после лиофлилизации, и их восстановление путем добавления воды или т.п. не вызывает каких-либо изменений в размерах эмульсионных частиц. Лиофилизованные препараты настоящего изобретения даже при ускоренном нагревании сохраняют свою прекрасную стабильность.

Согласно изобретению мальтоза может быть добавлена в любой стадии перед лиофилизацией в процессе получения жировой эмульсии по изобретению. Она может быть смешана с липидом до эмульгирования или заранее растворена в воде для добавления при эмульгировании. Мальтоза может быть добавлена в процессе эмульгирования. И, наконец, она может быть добавлена к жировой эмульсии непосредственно перед ее лиофилизацией.

В соответствии с изобретением количество добавляемой мальтозы не имеет конкретного ограничения. Предпочтительно, если это количество составляет 1-30% (маc./об.), а более предпочтительно 3-15% (мас./об.).

Согласно изобретению мальтоза с высокой степенью надежности может быть использована в лекарственном препарате для терапевтического лечения, например, путем внутривенного введения без какого-либо токсического действия.

Температура и степень понижения давления при лиофилизации могут быть такими, которые обычно используются в стандартном способе. Эти параметры предпочтительны для регулирования свойств лекарственного средства, содержащегося в эмульсии, или ее липидного компонента. Лиофилизованная жировая эмульсия по изобретению может быть легко подвергнута повторному растворению путем добавления соответствующего раствора. Обычно такой раствор включает воду для инъекций и физиологический раствор, а также другие настои, используемые в таких случаях. Количество раствора предпочтительно должно составлять 0,5 от количества препарата перед лиофилизацией.

Согласно изобретению абсолютно не требуется ни добавления поверхностно-активного вещества или растворителя, ни нагревания.

Указанный эффект является еще одним преимуществом изобретения.

Лиофилизованные препараты по изобретению являются очень стабильными и могут находиться в этом стабильном состоянии даже при хранении в условиях комнатной температуры, причем их внешний вид остается почти неизменным даже при хранении при комнатной температуре в течение более одного года, а растворимость и размер частиц не меняется после добавления воды или т.п.

Как указывалось выше, эмульсионные частицы со средним размером от 10 до 100 нм, из которых состоит жировая эмульсия по изобретению, могут сохраняться в результате их введения в ретикулоэндоталиальную систему (RES). Эти очень мелкие эмульсионные частички сохраняются в более высокой концентрации крови, чем жировые эмульсии с частичками диаметром приблизительно 0,2 мкм, и способны без всякого затруднения выходить из кровеносных сосудов через участки с повышенной сосудистой проницаемостью. Известно, что кровеносные сосуды содержат различные участки, называемые пористыми системами (пористые системы: небольшие пористые системы имеют диаметр пор до 9 нм, а большие пористые системы имеют диаметр пор 25-70 нм, а проницаемость сосудов, как известно, возрастает в различных очагах поражения, например, при опухолевом образовании новых сосудов), а также другие внутриклеточные пространства (причем, сосудистая проницаемость увеличивается в различных очагах поражения, например, при воспалениях, опухолях, атероме и т.п.), в которые очень мелкие эмульсионные частицы могут просачиваться из кровеносных сосудов через вышеупомянутые пористые системы и проникать вовнутрь пораженных тканей. И одновременно, лекарственное средство, содержащееся в этих частичках, также проникает вовнутрь очагов поражения. Таким образом, лекарственное средство легко и избирательно попадает в очаги поражения, в которых концентрация лекарственного средства увеличивается, в результате чего его действие усиливается. С другой стороны, проницаемость частиц размером 10-100 нм или менее для нормальных клеток является недостаточной вследствие присутствия вышеупомянутых пористых систем, которые препятствуют проникновению указанных мелких частиц из кровеносных сосудов в нормальные клетки. Исходя из вышесказанного, очевидно, что жировые эмульсии со средним размером частиц приблизительно 10-70 нм, а в частности, при приемлемом размере пор пористых систем и при соответствующем типе распределения частиц, жировые эмульсии со средним размером частиц приблизительно 10-100 нм, являются наиболее предпочтительными для улучшения доставки лекарственного средства к очагу поражения (см. патентную заявку Японии НЕ1 2-203).

Подходящими липидами для использования в жировых эмульсиях по изобретению являются простые липиды, происходящие от животных: растительные или минеральные липиды, липидные соединения и их смеси. В частности, такими липидами могут быть липиды, упоминаемые в примерах, а также, например, липиды, раскрытые в описании патентной японской заявки НЕ1 2-203.

С использованием лиофилизованных препаратов по изобретению могут быть легко введены даже такие лекарственные средства, которые являются нестабильными в живом организме. В эмульсии по изобретению лекарственное средство находится в масляных каплях липидов, т.е. в состоянии, защищенном от окружающей среды, и таким образом оно не подвергается ферментативному или неферментативному разложению.

Лекарственные средства, к которым могут быть применены лиофилизованные препараты по изобретению, не имеют конкретных ограничений. Такими средствами могут быть, например, противовоспалительные агенты, аналгетики, противоаллергические средства, антибиотики, химиотерапевтические противоопухолевые средства, противовирусные средства, средства против атеросклероза, гиполипидемические средства, противоязвенные средства, иммуномодуляторы, вакцины, акцептор радикалов, бронхолитические средства, снотворные, транквилизаторы, местные анастезирующие средства, жирорастворимые витамины, диагностические реагенты, и т.п. Примерами указанных средств могут служить митомицин C и его производные, такие как анцитабин, флуороурацил, фернезиламид митомицина C, нонилоксикарбонилмитомицин С, холестеарилоксиглицилметомицин С, фарнезилацетамид митомицина C и т.п. производные цитарабина, такие как кармофур, футрафула пальмитат, 5-флуороурацила миристат, адриамицин, дауномицин, акларубицина гидрохлорид, макларубицин, винбластин, винкризин, сложные эфиры жирных кислот цитарабина и т.п. противоопухолевые средства, такие как митотан, эстрамустин, и т.п. противовирусные средства, такие как дихлорфлабан, и т.п. стероиды, например дексаметазона пальмитат, гидрокортизона пальмитат, преднизолона пальмитат, дексаметазона стеарат, метилпреднизолон, параметазон, флуоцинолона ацетонид, бетаметазона пропионат, эфиры жирных кислот гидрокортизона, алдостерон, спиронолактон и т.п. и нестероидные средства, например ибупрофен, флуфенаминовая кислота, кетопрофен, фенацетин, антипирин, аминопирин, фенилбутазона индолацетат, производные бифенилилпропионовой кислоты, индометацин, этоксикарбонилметиловый сложный эфир индометацина, стеариловый сложный эфир индометацина, цетилтиомалат золота, дихлофенак, ацетилсалициловая кислота и ее производные. Могут быть также использованы аналгезирующие средства, такие как траниласт, кетотифен, азеластин и т.п. Подходящими для использования антибиотиками и хемиотерапевтическими средствами являются тетрациклин, эритромицин, медикамицин, амфотерицин В и родственные соединения, миноциклин, миконазол и т.п. Примерами простагландинов являются PGE1, PGA1, алкиловые сложные эфиры PGA1, алкиловые сложные эфиры PGE1, PGE1 производные PG12-производные, PGD производные, и т.п. В качестве антигистаминов могут быть использованы дифенилгидрамин, орфенадирин, хлорфеноксамин, хлорфениламин, прометазин, меклизин, ципрогептадин, роксатидина ацетат и т.п. В качестве местных анастезирующих средств могут быть использованы лидокаин, бензокаин, дантролен, кокаин, тетракаин, пиперокаин, мепивакаин и т.п. или их производные. Подходящими гепатотерапевтическими агентами являются, например, малотилат, глицирретиновая кислота, этилацетилглицирретинат, метилглицирретинат и т.п. а подходящими противоязвенными агентами являются, например, ферназол, гераниол, гефарнат, тепренон, плаунотол, софалкон и т.п. В качестве агентов центральной нервной системы могут быть использованы, например, фенобарбитол, метаквалон, героин, диазепам, медазепам, празепам, клотиазепам, этизолам, меклизин, буклизин, адифенин, метафетамин, имипрамин, хлоримипрамин, амитриптинлин, миансерин, триметадион, фензуксимид, тетрабензамид, бензхинамид, камфора, диморфорамин, стрихнин, хлорпромазин, прометазин, прохлорперазин, меквитазин, трифлупромазин, левомепромазин, дифенидол и т.п. или их производные.

Примерами бронхолитических средств могут служить бестфидин и другие теофиллиновые производные, метилэфедрин и т.п. Могут быть также использованы холинергические блокирующие средства, например, бензтропин, физостигмин, атропин, скополамин и т.п. холинергические блокаторы, например оксифенциклимин, пирензепин, этомидолин и т.п. блокаторы кальция, например дилтиазем, нифедипин, верапамил и т.п. блокирующие средства, например, дибензамин, феноксибензамин и т.п. средства против кашля, например носкапин, декстрометорфан, пентоксиверин, бенпроперин и т.п. терапевтические средства для лечения гиперплазии предстательной железы, например гастрон, оксендолон и т.п. терапевтические средства для лечения глаукомы, например пилокарпин и т.п. средства, активизирующие гладкую мускулатуру например спартеин, папаверин и т. п. терапевтические средства для лечения гиперлипемии, например хлофибрат, симфибрат, пробукол и т.п. В качестве дополнительных примеров используемых лекарственных средств могут служить аминокислоты, витамины, дилазепа гидрохлорид, убидекаренон, флавоксат, циклопрозин А, вакцины, такие как противогриппозная вакцина; дибенэтион, дифенилпиралин, феновалин, метадион, тофизопам, лимонен и т.п. В качестве жирорастворимых витаминов могут быть использованы витамин А и его производные, витамин E и его производные, витамин К и его производные, витамин D и его производные и т.п.

В качестве дополнительных возможных вариантов является использование гвязуленовых и эфирных масел из сырьевого материала лекарственного средства, например, таких как масло из абрикосовых косточек, фенхельное масло, тимьяновое масло, скипидарное масло, эвкалиптовое масло, пальмовое масло, маковое масло, камелиевое масло и т.п.

Примерами диагностических реагентов являются соединения, меченные радиоактивными изотопами, радиоактивные препараты, иодированные сложные эфиры макового масла с жирной кислотой или контрастные среды, содержащие радиоактивный иод, и т.п.

В целях настоящего изобретения могут быть использованы практически любые лекарственные средства, хотя если исходить из свойств жировых эмульсий по изобретению, обеспечиваемых размером их частиц, то предпочтительнее применять данные эмульсии к противовоспалительным и противоопухолевым средствам или к лекарственным средствам, направленным на сосудистую или иммунную систему.

Согласно изобретению концентрация лекарственного средства в эмульсии может быть соответствующим образом скорректирована, исходя из биологической активности лекарственного средства. Кроме того, может быть проведена надлежащая коррекция концентрации компонентов эмульсии в эмульсионных препаратах по изобретению, а также лекарственного средства.

Для получения лиофилизованных препаратов по изобретению могут быть использованы различные известные способы получения жировых эмульсий, обычно используемые в таких целях. Например, указанные препараты могут быть получены способом, в котором все составляющие, включая лекарственное средство, полностью эмульгируются в гомогенизаторе Manton-Gauline, микрофлюидизаторе, ультразвуковом гомогенизаторе или аналогичном устройстве; либо способом, в котором все компоненты солюбилизируют с использованием поверхностно-активного вещества (например, желчных кислот), водорастворимого растворителя (например, этанола, полиэтилена, полиэтиленгликоля и т.п.), после чего поверхностно-активное вещество, водорастворимый растворитель и т.п. удаляют путем диализа, гельфильтрации и т.п. Здесь могут быть добавлены эмульгирующие добавки в виде жирной кислоты или ее производного. Затем к жировым эмульсиям, полученным в соответствии с приведенным выше описанием, добавляют лекарственное средство.

Форма и размер частиц жировой эмульсии по изобретению могут быть легко подтверждены с помощью электронного микроскопа, анализатора размера частиц со светорассеивающим устройством, мембранного фильтра и т.п.

Жировые эмульсии по изобретению могут содержать нужные вспомогательные вещества и добавки, которые обычно используются в инъекциях. Например, такими добавками могут быть антиоксиданты, антисептики, стабилизаторы, изотонические агенты, буферы и т.п. Необходимые и оптимальные количества указанных добавок могут варьироваться в зависимости от целей использования.

Для лиофилизации жировых эмульсий по изобретению, содержащих мальтозу, может быть использована уже известная технология. Например, жировую эмульсию помещают в 20-ти миллиметровые стеклянные сосуды (высота раствора в сосуде приблизительно 15 мм). Согласно программе эмульсию лиофилизуют при температуре от -40 до 30oC в течение периода времени около 15 ч (жесткость вакуума приблизительно 0,2 Тор). Сосуды заполняли газообразным азотом и после завершения процедуры получения лиофилизованных препаратов сосуды запечатывали.

Для более наглядной иллюстрации изобретения ниже представлены примеры получения лиофилизированных препаратов по изобретению и результаты испытаний полученных препаратов.

Пример 1. 3 г дексаметазона пальмитата, 50 г очищенного соевого масла и 20 г очищенного лецитина яичного желтка смешивали, нагревая смесь при этом примерно до 60oC, после чего к смеси добавляли в качестве лиофилизационной добавки водный раствор мальтозы, который содержал 10% мальтозы, и полученную смесь размешивали в гомомиксере для получения исходного эмульсионного раствора. Этот эмульсионный раствор подвергали эмульгированию под давлением с помощью гомогенизатора Manton Ganline, в результате чего получали эмульсию, содержащую эмульсионные частицы размером 10-100 нм. После этого была проведена лиофилизация стандартным способом.

Состояние осушенного осадка было весьма удовлетворительным, без каких-либо заметных дефектов или усадки.

После добавления к этому осадку воды для инъекций в целях восстановления эмульсии растворение осадка достигалось очень быстро и полностью, а также без какого-либо заметного изменения размера эмульсионных частиц после растворения, что свидетельствует о полном восстановлении эмульсии.

Пример 2. 30 г нифедипина, 0,6 г очищенного соевого масла и 0,5 г очищенного лецитина яичного желтка смешивали и растворяли в 100 мл раствора смеси хлороформа и метанола (1/1 по объему), после чего растворитель полностью удаляли с помощью роторного испарителя при пониженном давлении. Затем к смеси добавляли 8 мл 5%-ного водного раствора мальтозы с последующим размешиванием в гомогенизаторе, в результате чего получали исходный эмульсионный раствор. Для получения постоянного объема в 10 мл добавляли дополнительное количество 5% -ного водного раствора мальтозы, после чего смесь подвергали эмульгированию с помощью ультразвукового гомогенизатора (Branson Model 185) в течение 60 мин, охлаждая при этом льдом, и получали в результате эмульсию, содержащую эмульсионные частицы размером 10-100 нм. Затем процедуру лиофилизации осуществляли стандартным способом. Состояние осушенного осадка было оценено как очень хорошее без каких-либо дефектов или усадки. Кроме того, после добавления к этому осадку воды для инъекций в целях восстановления эмульсии достигалось очень быстро полное растворение и при этом без какого-либо заметного изменения размера эмульсионных частиц после растворения, что свидетельствует о полном восстановлении эмульсии.

Пример 3. 30 г амфотерицина В, 5 г очищенного соевого масла и 5 г очищенного лецитина яичного желтка смешивали в целях гомогенизации с использованием ступки, а затем добавляли 10 г мальтозы и продолжали размешивание. К полученному раствору добавляли 80 мл воды для инъекций и полученную смесь размешивали с помощью гомогенизатора Polytron, в результате чего получали исходный эмульсионный раствор. Затем до постоянного объема 100 мл добавляли дополнительное количество воды для инъекций, после чего смесь подвергали эмульгированию с использованием мультифлюидизатора, охлаждая при этом льдом, и получали в результате эмульсию, содержащую эмульсионные частицы размером 10-100 нм. Затем процедуру лиофилизации проводили стандартным способом. Состояние осушенного осадка было оценено как очень хорошее, без каких- либо нежелательных трещин, дефектов или усадки. Кроме того, после добавления к этому осадку воды для инъекций в целях его восстановления очень быстро достигалось полное растворение и при этом без какого-либо заметного изменения размера частиц эмульсии после растворения, что свидетельствует о полном восстановлении эмульсии.

Пример 4. 2 г миконазола, 20 г очищенного соевого масла и 30 г очищенного лецитина яичного желтка смешивали при нагревании при 60oC, после чего к смеси до конечного объема 100 мл добавляли 20%-ный водный раствор мальтозы, после чего смесь подвергали эмульгированию с использованием гомогенизатора и получали в результате исходный эмульсионный раствор. Этот раствор эмульгировали с использованием микрофлюидизатора под давлением, в результате чего получали эмульсию, содержащую эмульсионные частицы с размером 10-100 нм. Затем процедуру лиофилизации осуществляли стандартным способом. Состояние осушенного осадка было оценено как хорошее, без каких-либо дефектов или усадки. Кроме того, после добавления к этому осадку воды для инъекций в целях его восстановления, очень быстро достигалось быстрое растворение и при этом не наблюдалось какого-либо изменения размера эмульсионных частиц после растворения, что свидетельствует о полном восстановлении эмульсии.

Пример 5. 1 мг циклоспорина А, 0,5 г олеата холестерина и 0,5 г очищенного лецитина яичного желтка смешивали и растворяли в 10 мл раствора смеси хлороформа и метанола (1/1, по объему), после чего растворитель полностью удаляли с помощью роторного испарителя при пониженном давлении. Затем к смеси добавляли 8 мл 5%-ного водного раствора мальтозы и размешивали с использованием гомогенизатора, в результате чего получали исходный эмульсионный раствор. После этого добавляли дополнительное количество 5%-ного раствора мальтозы до постоянного объема 100 мл и полученную смесь подвергали эмульгированию с использованием ультразвукового гомогенизатора (Branson Model 185) в течение 60 мин, в результате чего получали эмульсию, содержащую частицы размером 10-100 нм. Затем процедуру лиофилизации осуществляли стандартным способом. Состояние осушенного осадка было оценено как очень хорошее, без каких-либо дефектов или усадки. Кроме того, после добавления к этому осадку воды для инъекций в целях его восстановления очень быстро достигалось полное растворение и при этом не наблюдалось какого-либо изменения размера эмульсионных частиц после растворения, что свидетельствует о том, что эмульсия может быть полностью восстановлена.

Пример 6. 3 мг амфотерицина В, 0,5 г очищенного соевого масла, 0,4 г очищенного лецитина яичного желтка и 0,1 г димиристоилфосфатидилглицерина смешивали и растворяли в 100 мл раствора смеси хлороформа и метанола (1/1, по объему), после чего растворитель полностью удаляли с помощью роторного испарителя при пониженном давлении. Затем к смеси добавляли 8 мл 0,1% солевого раствора с последующим размешиванием с помощью гомогенизатора, в результате чего получали исходный эмульсионный раствор. Полученную смесь подвергали эмульгированию с использованием ультразвукового гомогенизатора (Branson Model 185) в течение 60 мин, в результате чего получали эмульсию, состоящую из эмульсионных частиц размером 10- 100 нм. К этой эмульсии добавляли 1 г мальтозы для растворения, а затем добавляли воду до конечного объема 10 мл. Процедуру лиофилизации осуществляли стандартным способом. Состояние осушенного остатка было оценено как очень хорошее, без каких-либо трещин, выемок или усадки. Кроме того, после добавления к этому осадку воды для инъекций в целях его восстановления очень быстро достигалось полное растворение и при этом не наблюдалось какого-либо изменения размера эмульсионных частиц после растворения, что свидетельствует о полном восстановлении эмульсии.

Пример 7. 3 мг нонилоксикарбонилмитомицина С, 0,5 г очищенного соевого масла, 0,4 г гидрированного лецитина яичного желтка и 0,1 г холестерина смешивали и растворяли в 100 мл раствора смеси хлороформа и метанола (1/1, по объему), после чего растворитель полностью удаляли при пониженном давлении с использованием роторного испарителя. Затем к полученной смеси добавляли 5 мл 20% -ного водного раствора мальтозы с последующим размешиванием с помощью гомогенизатора, в результате чего получали исходный эмульсионный раствор. К этому раствору добавляли дополнительное количество 20%-ного водного раствора мальтозы до конечного объема 10 мл, после чего смесь подвергали эмульгированию с помощью ультразвукового гомогенизатора (Branson Model 185) в течение 60 мин, и получали в результате эмульсию, содержащую частицы размером 10-100 нм. Лиофилизацию осуществляли стандартным способом. Состояние осушенного остатка было оценено как очень хорошее без каких-либо дефектов или усадки. Кроме того, после добавления к этому осадку воды для инъекции в целях его восстановления очень быстро достигалось полное растворение и при этом не наблюдалось какого-либо изменения размера эмульсионных частиц после растворения, что свидетельствует о полном восстановлении эмульсии.

Пример 8. 3 г дексаметазона пальмитата и 20 г очищенного лецитина яичного желтка смешивали и перемешивали, после чего добавляли 500 мл водного раствора мальтозы, содержащего 10% мальтозы в качестве лиофилизационной добавки и полученную смесь размешивали с помощью гомомиксера, в результате чего получали исходный эмульсионный раствор. Этот раствор подвергали эмульгированию под давлением с использованием гомогенизатора Manton Gauline, и получали в результате эмульсию, состоящую из частиц размером 10-100 нм. Лиофилизацию эмульсии осуществляли стандартным способом. Состояние осушенного остатка было оценено как очень хорошее, без каких-либо дефектов или усадки. Кроме того, после добавления к этому осадку воды для инъекций в целях его восстановления растворение достигалось очень быстро и при этом не наблюдалось какого-либо изменения размера эмульсионных частиц после растворения, что свидетельствует о полном восстановлении эмульсии.

Результаты испытаний
Жировые эмульсии со средним размером частиц 35 нм, которые были получены с использованием воды для инъекций и содержали 5% очищенного соевого масла и 5% очищенного лецитина яичного желтка, были полностью растворены путем добавления различных добавок, перечисленных ниже, после чего их лиофилизовали стандартным способом. Ниже представлены результаты оценки состояния лиофилизованных твердых остатков сразу после их получения и после ускоренного их нагревания или хранения при 40oC в течение 1 мес; результаты оценки растворимости, полученные путем добавления воды для инъекции; и результаты измерения размеров частиц.

Мальтоза (10%)
Сразу после получения
Внешний вид: очень хороший. Отсутствуют какие-либо трещины, выемки, усадка или нерастворимые комки.

Растворимость: при размешивании встряхиванием вручную наблюдалось полное восстановление эмульсии в течение нескольких секунд.

Средний размер части: 35 нм (остался без изменений).

После ускоренного нагревания
Внешний вид: очень хороший. Отсутствуют какие-либо трещины, выемки, усадка, адгезия или нерастворимые комки.

Растворимость: полностью восстанавливается при встряхивании вручную в течение нескольких секунд.

Средний размер частиц: 35 нм (без изменений).

Сахароза (10%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, усадка, адгезия или т.п. отсутствуют.

Растворимость: полностью восстанавливается при встряхивании вручную в течение 20 или 30 с.

Средний размер частиц: 40 нм (без значительного изменения)
После ускоренного нагревания
Внешний вид: небольшая усадка.

Растворимость: плохая. Раствор мутный.

Средний размер частиц: превышает 200 нм.

Трегалоза (10%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, усадка, адгезия или т.п. отсутствуют.

Растворимость: полностью восстанавливается при встряхивании вручную в течение 20 или 30 с.

Средний размер частиц: 38 нм (почти без изменений).

После ускоренного нагревания
Внешний вид: небольшая усадка.

Растворимость: не очень хорошая. Растворяется в течение нескольких минут при встряхивании вручную.

Средний размер частиц: 160-180 нм.

Лактоза (10%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, усадка, адгезия или т.п. отсутствуют.

Растворимость: растворяется не полностью, даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор очень мутный.

Средний размер частиц: не менее 200 нм.

Глюкоза (5%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, усадка, адгезия или т.п. отсутствуют.

Растворимость: полностью растворяется, восстанавливается в течение 20 или 30 мин при встряхивании вручную.

Средний размер частиц: 42 нм (без значительных изменений) после ускоренного нагревания.

Внешний вид: значительная усадка и адгезия.

Растворимость: растворяется в течение нескольких минут при встряхивании вручную. Раствор мутный.

Средний размер частиц: не менее 200 нм.

Маннит (5%)
Сразу после получения
Внешний вид: наблюдалась усадка и растрескивание. Растворимость: растворяется не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор очень мутный.

Средний размер частиц: не менее 200 нм.

Фруктоза (5%)
Сразу после получения
Внешний вид: наблюдалась усадка и растрескивание.

Растворимость: растворяется не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор очень мутный.

Средний размер частиц: не менее 200 нм.

Сорбит (5%)
Сразу после получения
Внешний вид: наблюдалась значительная усадка, растрескивание и адгезия.

Растворимость: растворяется не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин, раствор очень мутный.

Средний размер частиц: не измерялся (увеличение размера слишком большое).

L-аргинин (2%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, усадки, адгезии или т.п. не наблюдалось.

Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не менее 200 нм.

L пролин (2%)
Сразу после получения
Внешний вид: наблюдалась усадка и растрескивание.

Растворимость: растворяется не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор очень мутный.

Средний размер частиц: не менее 200 нм.

Глицин (2%)
Сразу после получения
Внешний вид: наблюдалась значительная усадка, растрескивание и адгезия.

Растворимость: растворяется не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не менее 200 нм.

DL валин (2%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, усадки, адгезии или т.п. не наблюдалось.

Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не менее 200 нм.

DL -аланин (2%)
Сразу после получения:
Внешний вид: достаточно хороший, усадки, адгезии, или т.п. не наблюдалось.

Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным
Средний размер частиц: не менее 200 нм.

DL аспарагин (2%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, усадки, адгезии или т.п. не наблюдалось.

Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не менее 200 нм.

Низкомолекулярный декстран (0,5%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, адгезии, усадки или т.п. не наблюдалось.

Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не измерялся (увеличение размера слишком большое).

Высокомолекулярный декстран (0,5%)
Сразу после получения
Внешний вид: достаточно хороший, адгезии, усадки или т.п. не наблюдалось.

Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не измерялся (увеличение размера слишком большое).

Полиэтиленгликоль 6000 (1%)
Внешний вид: наблюдалась значительная усадка, растрескивание и адгезия.

Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не измерялся (увеличение размера слишком большое).

Крахмал (1%)
Внешний вид: достаточно хороший, усадки, адгезии или т.п. не наблюдалось.

Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 минут. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не измерялся (увеличение размера слишком большое).

Гидроксипропилцеллюлоза (1%)
Внешний вид: наблюдалась значительная усадка, растрескивание и адгезия.

Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не измерялся (увеличение размера слишком большое).

Поливинилпирролидон (1%)
Внешний вид: наблюдалась значительная усадка, растрескивание и адгезия.

Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: (не измерялся слишком большое увеличение размера).

Альбумин (1%)
Внешний вид: достаточно хороший, усадка адгезии или т.п. не наблюдалось.

Растворимость: не полное растворение даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не измерялся (слишком большое увеличение размера).

Гидроксипропилметилцеллюлоза (1%)
Внешний вид: значительная усадка, растрескивание и адгезия.

Растворимость: не полное растворение даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 минут. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не измерялся (слишком большое увеличение размера).

Метилцеллюлоза (1%)
Внешний вид: наблюдалась значительная усадка, растрескивание и адгезия.

Растворимость: не полное растворение даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не измерялся (слишком большое увеличение размера).

Натриевая карбоксиметилцеллюлоза (1%)
Внешний вид: достаточно хороший, усадки, адгезии или т.п. не наблюдалось.

Растворимость: не полное растворение даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не измерялся (слишком большое увеличение размера).

Поливиниловый спирт (1%)
Внешний вид: значительная усадка, растрескивание и адгезия.

Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не измерялся (слишком большое увеличение размера).

Глицерин (0,24 М)
Внешний вид: значительная усадка, пастообразный вид.

Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 мин. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не измерялся (слишком большое увеличение размера).

Хлорид натрия 0,15 М
Внешний вид: значительная усадка, пастообразный вид.

Растворимость: растворялся не полностью даже при встряхивании вручную в течение 20 или 30 минут. Раствор был очень мутным.

Средний размер частиц: не измерялся (слишком большое увеличение размера).

Похожие патенты RU2097025C1

название год авторы номер документа
ЖИРОВАЯ ЭМУЛЬСИЯ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ 1999
  • Соноке Сатору
  • Секи Дзунзо
RU2212230C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИТНОГО ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩЕГО НУКЛЕИНОВУЮ КИСЛОТУ 1999
  • Сугихара Кацухиро
  • Секи Дзунзо
  • Хирабаяси Казуко
RU2222334C2
3'-(2-АМИНО-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)-4'-ФТОРМЕТАНСУЛЬФОНАНИЛИД И СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ 1991
  • Акира Морино[Jp]
  • Ивао Морита[Jp]
  • Син-Ити Тада[Jp]
RU2076098C1
ПОЛИНУКЛЕОТИД С УКОРОЧЕННОЙ ЦЕПЬЮ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2000
  • Мацуяма Синдзи
  • Исияма Коуити
  • Секи Дзунзо
  • Охги Тадааки
RU2238279C2
АКТИВАТОР ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ НУКЛЕАЗЫ РАКОВОЙ КЛЕТКИ 1998
  • Хирабайаси Казуко
  • Секи Дзунзо
RU2183460C2
НОВЫЙ ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ БЛОК-СОПОЛИМЕР И АНТРАЦИКЛИНОВЫЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ПРЕПАРАТ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2003
  • Мотояма Дзун
RU2321412C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1992
  • Емико Ямасаки[Jp]
  • Такааки Охкума[Jp]
RU2095061C1
НОСИТЕЛЬ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 2008
  • Соноке Сатору
  • Уеда Тосихиро
RU2476204C2
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ХРОНИЧЕСКОГО СУСТАВНОГО РЕВМАТИЗМА 2002
  • Иноуе Наоки
RU2282446C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАЗОЛА И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1991
  • Есихико Есимото
  • Содзи Ясуфуку
  • Есихико Макита
  • Китиро Иноуе
  • Кей Наканоути
RU2115648C1

Реферат патента 1997 года ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ЖИРОВОЙ ЭМУЛЬСИИ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Использование: в медицине; касается лиофилизированного препарата жировой эмульсии и способа его получения. Сущность изобретения: лиофилизированный препарат жировой эмульсии содержит лекарственное средство и лиофилизирующую добавку из класса дисахаридов мальтозу; средний размер частиц лиофилизированного препарата при хранении и жировой эмульсии после растворения препарата составляет 10-100 нм. Способ получения лиофилизированного препарата, содержащего лекарственное средство, осуществляется путем введения в жировую эмульсию до ее лиофилизации мальтозы в качестве лиофилизирующей добавки. 2 с.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 097 025 C1

1. Лиофилизированный препарат жировой эмульсии, содержащий лекарственное средство и добавку из класса дисахаридов, отличающийся тем, что препарат содержит мальтозу в качестве лиофилизирующей добавки, а средний размер частиц лиофилизированного препарата при хранении и жировой эмульсии после растворения препарата составляет 10 100 нм. 2. Способ получения лиофилизированного препарата, содержащего лекарственное средство, путем введения добавки из класса дисахаридов, отличающийся тем, что в жировую эмульсию до ее лиофилизации вводят мальтозу в качестве лиофилизирующей добавки, а средний размер частиц лиофилизированного препарата при хранении и жировой эмульсии после растворения препарата составляет 10 100 нм.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1997 года RU2097025C1

ЕР, патент, 0211257, кл
Устройство для сортировки каменного угля 1921
  • Фоняков А.П.
SU61A1

RU 2 097 025 C1

Авторы

Дзунзо Секи[Jp]

Хирофуми Ямамото[Jp]

Судзи Ямане[Jp]

Ютака Такахаси[Jp]

Коуити Усимару[Jp]

Даты

1997-11-27Публикация

1993-05-05Подача