ПРОЛОНГИРОВАННЫЙ АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ЭТАЦИЗИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/5415 A61K9/22 A61P9/06 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической технологии и касается лекарственного препарата для лечения нарушений ритма сердца.

Этацизин относится к антиаритмическим препаратам 1 класса (мембраностабилизирующего действия). Удлиняет время проведения возбуждения и продолжительность рефракторных периодов предсердий, предсердно-желудочкового узла, системы Гиса-Пуркинье. Обладает также местноанестезирующей и спазмолитической активностью. Применяют при желудочковых и наджелудочковых экстрасистолиях, пароксизмальных и непароксизмальных желудочковых и наджелудочковых тахикардиях, пароксизмах мерцательной тахиаритмии, в том числе и при синдроме преждевременного возбуждения желудочков. Назначают также при инфаркте миокарда, осложненном нарушениями сердечного ритма.

В настоящее время зарегистрированные лекарственные формы этацизина для перорального применения представлены только таблетками, покрытыми оболочкой, выпускаемыми «Олайнским химико-фармацевтическим заводом» (Латвия). Однако в традиционной лекарственной форме он создает определенные неудобства больным (для поддержания терапевтически эффективной концентрации его необходимо принимать 3-4 раза в день) и не исключает приступов аритмии при нарушении режима приема [Машковский М.Д. Лекарственные средства, Т. 1, Изд. 13-е, новое, Харьков: Торсинг, 1998. - 560 с.]. Этацизин обладает достаточно узкой терапевтической широтой действия. В связи с этим периодические колебания концентрации лекарственного вещества в крови могут приводить к ряду нежелательных последствий: к повышению содержания его в крови до токсического уровня в начальном периоде введения, возникновению аллергических реакций и др.

Задачей изобретения является создание пролонгированных таблеток этацизина, позволяющих получить длительный терапевтический эффект при однократном приеме, избежать колебаний концентраций лекарственных веществ в организме, снизить их токсичность и побочное действие, а также сделать лечение более экономичным за счет уменьшения суточной дозы лекарственного вещества и применения более простых технологических приемов создания лекарственной формы.

Поставленная задача достигается путем разработки состава и технологии пролонгированных средств на основе этацизина, содержащих в качестве модификатора высвобождения интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, которые по эффективности превосходят прототип и лишены указанных недостатков. Согласно изобретению описывается антиаритмическое средство пролонгированного действия на основе этацизина, содержащее в качестве активного вещества этацизин, в качестве модификатора высвобождения интерполимерный комплекс (ИПК) полиметакриловой (ПМАК) или полиакриловой кислоты (ПАК) и полиэтиленгликоля и фармакологически приемлемое скользящее вещество при следующем соотношении компонентов, % мас.:

Этацизин40-65Интерполимерный комплекс25-50Фармакологически приемлемое скользящее вещество остальное

Используемые интерполимерные комплексы являются продуктами межмолекулярного взаимодействия линейной или редкосшитой полиакриловой или полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем при соотношении 5:1-1:2. Комплексы представляют собой структуры с регулярными последовательностями водородных связей, разделенных дефектами - полимерными звеньями, не вошедшими в реакцию комплексообразования. Дополнительный вклад в стабилизацию ИПК вносит гидрофобное взаимодействие между полимерными цепями. Эти комплексы нерастворимы в кислой среде и распадаются на водорастворимые компоненты в нейтральной среде. Использование ИПК не только позволяет обеспечить пролонгирующий эффект, но и позволяет избежать многокомпонентности состава, а также снизить количество вспомогательных веществ.

Введение в состав таблеток ИПК в качестве модификатора высвобождения обусловлено его способностью переходить от слабонабухающего продукта к неограниченно набухающему при рН более 5. Основное всасывание этацизина происходит в кишечнике в неионизированной (депротонированной) форме (рКа=7,66). В связи с этим полное высвобождение этацизина в желудке нецелесообразно. Технология покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой достаточно сложна и требует высоких экономических затрат. Методом сканирующей электронной микроскопии показано, что особенностью разработанного препарата является самопроизвольное образование при контакте с кислой средой желудка на поверхности таблеток пленки ИПК. Толщина пленки определяет скорость диффузии этацизина из глубоколежащих слоев таблетки и зависит от доли полимера, введенного в состав композиции.

Были исследованы различные слои таблеток методом ИК-спектроскопии после их пребывания в условиях моделирующих ЖКТ. Анализ полученных результатов позволил сделать вывод, что часть молекул этацизина находится в свободном состоянии и способна к быстрому высвобождению из лекарственной формы, а часть - в виде комплекса с ПМАК и соответственно медленнее высвобождается. Таким образом, особенностью данной лекарственной формы является также способность компонентов матрицы взаимодействовать с лекарственным веществом, замедляя тем самым процесс высвобождения.

Испытание по тесту «Растворение» используется как контроль качества, отражающий постоянство свойств лекарственной формы, которое свидетельствует о надлежащих условиях производственного процесса. Кроме того, учитывая, что для части препаратов наблюдается корреляция скорости растворения и скорости всасывания, данный тест является критерием оценки пролонгирующего действия препаратов in vitro.

Тест «Растворение» проводили на приборе типа «Вращающаяся корзинка» фирмы «Sotax AT6» (Швейцария). В качестве среды растворения использовали буферные растворы с рН 1,16 и 6,8. Объем среды составлял 500 мл, скорость вращения корзинки 100 об/мин. Количество высвободившегося этацизина из таблеток в отобранных пробах определяли по интенсивности поглощения растворов в УФ-области спектра на двулучевом регистрирующем приборе «UV-160» фирмы «Shimadzu» (Япония).

Анализ таблеток прототипа показал их полное растворение уже через 30 минут от начала эксперимента, в то время как высвобождение этацизина из композиций, содержащих ИПК, наблюдается в течение длительного времени. Данные по высвобождению этацизина из модельных таблеток с разным соотношением лекарственное вещество: полимерный носитель показывают, что кинетика высвобождения зависит от доли ИПК, введенного в состав таблеток. Из кривых высвобождения этацизина из разных типов таблеток (см. чертеж) видно, что при увеличении количества полимера в составе лекарственной формы скорость высвобождения лекарственного вещества в кислом буфере падает и достигает наименьшего значения у состава, содержащего наибольшее количество ИПК (пример 4). Анализ данных по высвобождению этацизина в буфере с рН 6,8 показывает противоположную зависимость: чем больше содержание полимера в составе лекарственной формы, тем быстрее происходит высвобождение действующего вещества. Увеличение содержания ИПК в лекарственной композиции свыше 60% нецелесообразно, так как это не способствует существенному уменьшению количества высвободившегося этацизина в кислой среде. Напротив, это приводит к увеличению средней массы таблетки, что затрудняет ее прием больными и ухудшает технологические характеристики таблетируемой массы. Уменьшение содержания ИПК в композиции приводит к значительному выходу этацизина из таблетки в кислой среде, что является нерациональным. Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Состав на 1 таблетку, г:

Этацизин0,130ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля0,068Стеарат кальция0,002

Модельные таблетки были приготовлены смешиванием компонентов и прямым прессованием полученной смеси. Кинетические данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.

Пример 2. Состав на 1 таблетку, г:

Этацизин0,110ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля0,088Тальк0,002

Модельные таблетки были приготовлены смешиванием компонентов, брикетированием, размалыванием брикетов и таблетированием полученного гранулята. Кинетические данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.

Пример 3. Состав на 1 таблетку, г:

Этацизин0,100ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля0,098Стеарат кальция0,002

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 2. Кинетические

данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.

Пример 4. Состав на 1 таблетку, г:

Этацизин0,080ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля0,110Аэросил0,010

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1. Кинетические данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.

Пример 5 (прототип). Состав на одну таблетку, г:

Этацизин0,050

Вспомогательные вещества

Кинетические данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.

Пример 6. Состав на 1 таблетку, г:

Этацизин0,080ИПК полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля0,110Аэросил0,010

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1 и покрыты оболочкой методом дражирования. В состав оболочки входили следующие компоненты:

Сахар0,0700Мука пшеничная0,0600Магния карбонат основной0,0120Двуокись титана0,0002Воск пчелиный0,0001

Пример 7. Полученные по примеру 2 таблетки покрывали пленочной оболочкой с использованием в качестве раствора пленкообразователя 5% спиртового раствора ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля с последующим удалением растворителя.

Для проведения фармакокинетического исследования заявляемого препарата в сравнении с прототипом был использован состав по примеру 3. Эксперимент проводили на кроликах с использованием 5 животных для каждого препарата. Отбор венозной крови производили через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 и 8 часов после введения внутрь таблеток прототипа и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 и 24 часа после введения внутрь заявляемых таблеток. Фармакокинетические параметры этацизина заявляемого препарата и прототипа при однократном введении кроликами представлены в таблице 2. Изучение фармакокинетических параметров показало, что среднее значение максимальной концентрации (С_мах) этацизина после введения заявляемого препарата немного ниже, чем после введения таблеток прототипа. Время достижения максимальной концентрации (Т_мах) для разработанного препарата в 5 раз дольше. Период полуэлиминации (Т_1/2) и среднее время удерживания препарата (MRT) для разработанных таблеток почти в 6 раз больше. Увеличение данных фармакокинетических параметров свидетельствует о более медленном высвобождении этацизина из разработанных таблеток по сравнению с прототипом, что и обуславливает эффект пролонгирования. Биодоступность (F) этацизина при введении разработанных таблеток, вычисленная по средним значениям площади под кинетической кривой и дозы, более чем в 1,5 раза выше, чем в случае введения прототипа, что можно объяснить лучшей защищенностью лекарственного вещества от воздействия агрессивной среды желудка.

Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемый препарат обладает пролонгированным действием и более высокой по сравнению с прототипом биодоступностью.

Таблица 1
Степень высвобождения этацизина из разных типов таблеток в условиях моделирующих ЖКТ№ примерарН 1,16рН 6,8Время, ч0,511,52345615,199,1317,0321,2936,8843,4452,8657,0324,927,749,9011,3831,1141,250,8356,3335,598,7411,1313,4836,1645,9556,7862,4544,035,907,658,9026,4041,9357,0368,285^*100-------^* - пример по прототипу. Результаты являются средними значениями 5 определений

Таблица 2
Фармакокинетические параметры этацизина при однократном пероральном введении кроликам таблеток прототипа и заявляемого препаратаПараметрыСреднее значение параметровзаявляемый препаратпрототипВремя достижения максимальной концентрации Т_мах, ч6,50±5,501,30±0,30Максимальная концентрация
С_мах, мкг/мл0,192±0,0320,276±0,123Период полуэлиминации T_1/2, ч26,50±15,904,52±1,72Среднее время удерживания препарата MRT, ч40,50±19,806,51±2,45Объем распределения V_d, л856 ±218266±138Общий клиренс Cl, л/ч29,70±12,142,40±27,10Площадь под кривой AUC, мкг/мл·ч6,06±2,471,42±1,19Биодоступность15,709,70

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается пролонгированного антиаритмического препарата, содержащего этацизин, интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, и скользящее, а также способа получения указанного препарата путем смешения компонентов с последующим сухим гранулированием. Препарат обеспечивает длительное поддержание концентрации действующего вещества на терапевтически эффективном уровне. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.

1. Пролонгированный антиаритмический препарат, содержащий в качестве активного вещества этацизин, в качестве модификатора высвобождения - интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля при соотношении 5:1-1:2, и фармакологически приемлемое скользящее вещество при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Этацизин40-65Интерполимерный комплекс25-50Фармакологически приемлемое скользящее веществоОстальное