ПРОЛОНГИРОВАННЫЙ АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ЭТМОЗИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/5415 A61K9/22 A61P9/06 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической технологии и касается лекарственного препарата для лечения нарушений ритма сердца.

Этмозин относится к антиаритмическим препаратам 1 класса (мембраностабилизирующего действия). Кроме того, он оказывает умеренный коронарорасширяющий, спазмолитический и м-холинолитический эффекты. Он нашел применение при экстрасистолиях, пароксизмальной тахикардии и пароксизмах мерцательной аритмии, возникающих при ИБС, а также аритмиях другой этиологии. При этом препарат подчас активен в тех случаях, при которых применение других антиаритмических средств (хинидин, новокаинамид, лидокаин и др.) не оказывает желаемого результата. Этмозин эффективен при аритмиях, вызываемых передозировкой сердечных гликозидов. Сравнительные исследования показывают, что этмозин является препаратом выбора при желудочковых аритмиях [Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему. Выпуск 2. Москва: Фармединфо, 1997. - 388 с.]. Важной характеристикой является то, что он не оказывает влияния на артериальное давление, сократительную функцию миокарда, почти не изменяет атрио-вентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость (в тех случаях, когда функция проводимости не нарушена) и улучшает кровоснабжение сердечной мышцы [Шугушев Х.Х., Розенштраух Л.В. Влияние этмозина на функцию предсердно-желудочковой проводящей системы у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями // Кардиология, 1982. - №4. - С.56-62].

В настоящее время зарегистрированные лекарственные формы этмозина для перорального применения представлены только таблетками, покрытыми оболочкой, выпускаемыми «Олайнским химико-фармацевтическим заводом» (Латвия). Однако в традиционной лекарственной форме он создает определенные неудобства больным (частые приемы от 3 до 6 раз в день) и не исключает приступов аритмии при нарушении режима приема [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1, изд. 13-е, новое, Харьков: Торсинг, 1998. - 560 с.].

Задачей изобретения является создание пролонгированных таблеток этмозина, позволяющих получить длительный терапевтический эффект при однократном приеме, избежать колебания концентраций лекарственных веществ в организме, снизить их токсичность и побочное действие, а также сделать лечение более экономичным за счет уменьшения суточной дозы лекарственного вещества и применения более простых технологических приемов создания лекарственной формы.

Поставленная задача достигается путем разработки состава и технологии пролонгированных средств на основе этмозина, содержащие в качестве модификатора высвобождения интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, которые по эффективности превосходят прототип и лишены указанных недостатков. Согласно изобретению описывается антиаритмическое средство пролонгированного действия на основе этмозина, содержащее в качестве активного вещества этмозин, в качестве модификатора высвобождения интерполимерный комплекс (ИПК) полиметакриловой (ПМАК) или полиакриловой кислоты (ПАК) и полиэтиленгликоля и фармакологически приемлемое скользящее вещество при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Этмозин40-67,5Интерполимерный комплекс22,5-50Фармакологически приемлемое скользящее вещество Остальное

Используемые интерполимерные комплексы являются продуктами межмолекулярного взаимодействия линейной или редкосшитой полиакриловой или полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем при соотношении 5:1-1:2.

Комплексы представляют собой структуры с регулярными последовательностями водородных связей, разделенных дефектами - полимерными звеньями, не вошедшими в реакцию комплексообразования. Дополнительный вклад в стабилизацию ИПК вносит гидрофобное взаимодействие между полимерными цепями. Эти комплексы нерастворимы в кислой среде и распадаются на водорастворимые компоненты в нейтральной среде. Использование ИПК не только позволяет обеспечить пролонгирующий эффект, но и позволяет избежать многокомпонентности состава, а также снизить количество вспомогательных веществ.

Введение в состав таблеток ИПК в качестве модификатора высвобождения обусловлено его способностью переходить от слабо набухающего продукта к неограниченно набухающему при рН более 5. Основное всасывание этмозина происходит в кишечнике в неионизированной (депротонированной) форме (рКа=6,4). В связи с этим полное высвобождение этмозина в желудке нецелесообразно. Технология покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой достаточно сложна и требует высоких экономических затрат. Методом сканирующей электронной микроскопии показано, что особенностью разработанного препарата является самопроизвольное образование при контакте с кислой средой желудка на поверхности таблеток пленки ИПК. Толщина пленки определяет скорость диффузии этмозина из глубоко лежащих слоев таблетки и зависит от доли полимера, введенного в состав композиции.

Были исследованы различные слои таблеток методом ИК-спектроскопии после их пребывания в условиях моделирующих ЖКТ. Анализ полученных результатов позволил сделать вывод, что часть молекул этмозина находится в свободном состоянии и способна к быстрому высвобождению из лекарственной формы, а часть в виде комплекса с ПМАК и соответственно медленнее высвобождается. Таким образом, особенностью данной лекарственной формы является также способность компонентов матрицы взаимодействовать с лекарственным веществом, замедляя тем самым процесс высвобождения.

Испытание по тесту «Растворение» используется как контроль качества, отражающий постоянство свойств лекарственной формы, которое свидетельствует о надлежащих условиях производственного процесса. Кроме того, учитывая, что для части препаратов наблюдается корреляция скорости растворения и скорости всасывания, данный тест является критерием оценки пролонгирующего действия препаратов in vitro.

Тест «Растворение» проводили на приборе типа «Вращающаяся корзинка» фирмы «Sotax AT6» (Швейцария). В качестве среды растворения использовали буферные растворы с рН 1,16 и 6,8. Объем среды составлял 500 мл, скорость вращения корзинки 100 об/мин. Количество высвободившегося этмозина из таблеток в отобранных пробах определяли по интенсивности поглощения растворов в УФ области спектра на двулучевом регистрирующем приборе «UV-160» фирмы «Shiniadzu» (Япония).

Анализ таблеток прототипа показал их полное растворение уже через 30 минут от начала эксперимента, в то время как высвобождение этмозина из композиций, содержащих ИПК, наблюдается в течение длительного времени. Данные по высвобождению этмозина из модельных таблеток с разным соотношением лекарственное вещество: полимерный носитель показывают, что кинетика высвобождения зависит от доли ИПК, введенного в состав таблеток. Из кривых высвобождения этмозина из разных типов таблеток (см. чертеж) видно, что при увеличении количества полимера в составе лекарственной формы скорость высвобождения лекарственного вещества в кислом буфере падает и достигает наименьшего значения у состава, содержащего наибольшее количество ИПК (пример 4). Анализ данных по высвобождению этмозина в буфере с рН 6,8 показывает противоположную зависимость: чем больше содержание полимера в составе лекарственной формы, тем быстрее происходит высвобождение действующего вещества. Увеличение содержания ИПК в лекарственной композиции свыше 60% нецелесообразно, так как это не способствует существенному уменьшению количества высвободившегося этмозина в кислой среде. Напротив, это приводит к увеличению средней массы таблетки, что затрудняет ее прием больными и ухудшает технологические характеристики таблетируемой массы. Уменьшение содержания ИПК в композиции приводит к значительному выходу этмозина из таблетки в кислой среде и может способствовать его преждевременному окислению. Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Состав на 1 таблетку, г:

Этмозин0,270ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля 0,126Стеарат кальция0,004

Модельные таблетки были приготовлены смешиванием компонентов и прямым прессованием полученной смеси. Кинетические данные высвобождения этмозина в процентах приведены в таблице 1.

Пример 2. Состав на 1 таблетку, г:

Этмозин0,220ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля0,176Тальк0,004

Модельные таблетки были приготовлены смешиванием компонентов, брикетированием, размалыванием брикетов и таблетированием полученного гранулята. Кинетические данные высвобождения этмозина в процентах приведены в таблице 1.

Пример 3. Состав на 1 таблетку, г:

Этмозин0,200ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля0,196Стеарат кальция0,004

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 2. Кинетические данные высвобождения этмозина в процентах приведены в таблице 1.

Пример 4. Состав на 1 таблетку, г:

Этмозин0,160ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля0,220Аэросил0,020

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1. Кинетические данные высвобождения этмозина в процентах приведены в таблице 1.

Пример 5 (прототип). Состав на одну таблетку, г:

Этмозин0,100Вспомогательные вещества0,300

Кинетические данные высвобождения этмозина в процентах приведены в таблице 1.

Пример 6. Состав на 1 таблетку, г:

Этмозин0,200 ИПК полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля 0,196Стеарат кальция0,004

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1 и покрыты оболочкой методом дражирования. В состав оболочки входили следующие компоненты, г:

Сахар0,0700Мука пшеничная0,0600Магния карбонат основной0,0120Двуокись титана0,0002Воск пчелиный0,0001

Пример 7. Полученные по примеру 2 таблетки покрывали пленочной оболочкой с использованием в качестве раствора пленкообразователя 5% спиртового раствора ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля с последующим удалением растворителя.

Для проведения фармакокинетического исследования заявляемого препарата в сравнении с прототипом был использован состав по примеру 3. Эксперимент проводили на кроликах с использованием 5 животных для каждого препарата. Отбор венозной крови производили через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 и 8 часов после введения внутрь таблеток прототипа и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 и 24 часа после введения внутрь заявляемых таблеток. Фармакокинетические параметры этмозина заявляемого препарата и прототипа при однократном введении кроликами представлены в таблице 2. Изучение фармакокинетических параметров показало, что среднее значение максимальной концентрации (С_мах) этмозина после введения заявляемого препарата близко по значению к этому показателю таблеток прототипа. Однако время достижения максимальной концентрации (Т_мах) для разработанного препарата почти в 5 раз дольше. Через 24 часа после введения заявляемых таблеток среднее значение концентрации этмозина в крови было близко к аналогичному показателю в крови животных, наблюдаемому через 8 часов после введения таблеток прототипа. Период полуэлиминации (Т_1/2) для разработанных таблеток более чем в 2,5 раза дольше, как и среднее время удерживания препарата (MRT). Увеличение данных фармакокинетических параметров свидетельствует о более медленном высвобождении этмозина из разработанных таблеток по сравнению с прототипом, что и обуславливает эффект пролонгирования. Биодоступность (F) этмозина при введении разработанных таблеток, вычисленная по средним значениям площади под кинетической кривой и дозы, более чем в 1,5 раза выше, чем в случае введения прототипа, что можно объяснить лучшей защищенностью лекарственного вещества от воздействия агрессивной среды желудка.

Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемый препарат обладает пролонгированным действием и более высокой по сравнению с прототипом биодоступностью.

Таблица 1
Степень высвобождения этмозина из разных типов таблеток в условиях, моделирующих ЖКТ№ примерарН 1,16рН 6,8Время, ч0,511,52345614,4314,1219,8523,2833,9738,7443,2046,7524,116,057,7710,8423,0331,6141,3146,0532,683,754,705,6016,8523,1034,1045,3542,413,524,505,2823,5236,2249,2558,705^*100-------^* - пример по прототипу, результаты являются средними значениями 5 определений

Таблица 2
Фармакокинетические параметры этмозина при однократном пероральном введении кроликам таблеток прототипа и заявляемого препаратаПараметрыСреднее значение параметровзаявляемый препаратпрототипВремя достижения максимальной концентрации Т_мах, ч6,20±2,201,30±0,70Максимальная концентрация
С_мах, мкг/мл4,17±3,313,23±2,00Период полуэлиминации Т_1/2, ч4,40±2,121,75±0,73Среднее время удерживания препарата MRT, ч8,81±1,963,35±1,04Объем распределения V_d, л61,30±111,9029,70±40,60Общий клиренс Cl, л/ч8,70±11,4410,80±8,83Площадь под кривой AUC, мкг/мл-ч34,20±24,3011,50±6,40Биодоступность26,5017,00

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается пролонгированного антиаритмического препарата, содержащего этмозин, интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, и скользящее, а также способа получения указанного препарата путем смешения компонентов с последующим сухим гранулированием. Препарат обеспечивает длительное поддержание концентрации действующего вещества на терапевтически эффективном уровне. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.

1. Пролонгированный антиаритмический препарат, содержащий в качестве активного вещества этмозин, в качестве модификатора высвобождения - интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля при соотношении 5:1-1:2. и фармакологически приемлемое скользящее вещество при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Этмозин40-67,5Интерполимерный комплекс22,5-50Фармакологически приемлемое скользящее веществоОстальное