СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ DL-АЛЬФА-ТОКОФЕРОЛА ИЛИ ЕГО АЦЕТАТА Российский патент 1997 года по МПК C07D311/72 

Известен способ получения dl-α токоферола или его ацетата путем взаимодействия 2,3,5-триметилгидрохинона с фитолом, например, изофитолом, при повышенной температуре в среде растворителя в присутствии смеси кремневой кислоты и окиси алюминия или геля кремневой кислоты и хлорида цинка, а также сильной кислоты, как, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или п-толуолсульфокислоты, с последующей, в случае необходимости, этерификацией получаемого ацетангидридом и выделением целевого продукта известными приемам (патент DE N 2743920, кл. C 07 D 311/72, 1984). Недостатком известного способа являются возникновение коррозии и возможность загрязнения сточных вод ионами цинка, что осложняет технологию очистки сточных вод и удорожает ее.

Задачей изобретения является предоставление способа получения dl- a -токоферола или его ацетата, который обеспечивает предотвращение коррозии, а также упрощение и удешевление технологии очистки сточных вод.

Поставленная задача достигается в способе получения dl -a токоферола или его ацетата путем взаимодействия 2,3,5-триметилгидрохинона с фитолом или изофитолом в среде растворителя в присутствии кислотного катализатора при повышенной температуре с последующей, в случае необходимости, этерификацией получаемого токоферола ацетангидридом и выделением целевого продукта за счет того, что в качестве кислотного катализатора используют смесь ортоборной кислоты и щавелевой кислоты или винной кислоты, или лимонной кислоты.

Предпочтительно используют щавелевую или винную кислоту, в частности щавелевую кислоту в смеси с ортоборной кислотой в качестве катализатора. Ортоборную кислоту используют в количестве около 0,2 7 мол. предпочтительно 0,5 5 мол. а щавелевую, винную или лимонную кислоты используют в количестве около 0,4- 14 мол. предпочтительно 1 10 мол. в пересчете на моль 2,3, 5-триметилгидрохинона. Ортоборную карбоновую кислоты предпочтительно используют в мольном соотношении около 1:2.

В качестве растворителя преимущественно используют алкилароматические соединения как, например, толуол или ксилол, или кетоны с точкой кипения около 70-140^oC. Особенно предпочтительно работают в алифатических кетонах, как, например, диэтилкетоне или метилизопропилкетоне. Также пригодными являются высококипящие растворители, как, например, тетралин, если реакцию проводят при значительно пониженном давлении.

Температуры реакции обычно составляют около 70-130^oC, предпочтительно 90-110^oC.

Для проведения реакции в общем поступают следующим образом. К раствору 2,3,5-триметилгидрохинона и смеси катализатора в растворителе медленно добавляют фитол или изофитол при сушке реакционной смеси путем удаления воды и при охлаждении обратным холодильником. После окончания реакции(определение высокопроизводительной колоночной жидкостной хроматографией) реакционную смесь перерабатывают известными приемами. При использовании кетонов в качестве растворителя следует его удалять после реакции и заменять несмешивающимся с водой растворителем, в частности углеводородом, чтобы возможна была бы промывка получаемого сырого токоферола. При использовании алкилароматических соединений в качестве растворителя можно отказаться от замены растворителя. Зато использование алкилароматических соединений в качестве растворителя имеет тот недостаток, что катализатор выделяется путем сублимации из реакционной смеси в незначительном количестве.

Так, например, промывку сырого токоферола можно осуществлять разбавленным раствором водной гидроокиси натрия, смесью метанола и разбавленной водной соляной кислоты и затем смесью метанола и разбавленного водного раствора бикарбоната натрия. Получаемый таким образом токоферол можно выделять или же переводить в токоферилацетат этерификацией избыточным ацетангидридом в присутствии кислотного катализатора.

Получаемый таким образом токоферилацетат можно очищать фракционной перегонкой при пониженном давлении. Предлагаемый способ можно проводить периодически или непрерывно. Он обеспечивает получение Dl- a -токоферола или его ацетата с очень хорошим выходом и удовлетворительной чистотой простым м малозагрязняющим окружающую среду образом.

Пример 1. В колбу емкостью 1 л подают 75 г (0,5 моль) 2,3,5-триметилгидрохинона, 0,973 г (15,7 ммоль) ортоборной кислоты и 2,83 г (31,4 ммоль) щавелевой кислоты в 200 г (245,2) диэтилкетона. К реакционной смеси прикапывают в течение 3 ч 160 г (0,535 моль) изофитола при сушке путем удаления воды и при интенсивном охлаждении обратным холодильником.

После добавления изофитола реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего ей дают охлаждаться. Согласно данным высокопроизводительной колоночной жидкостной хроматографии (4 мм х 25 мм; неподвижная фаза: Цорбакс ODS с величиной частиц 5 мкм, элюент: метанол, скорости подачи: 1 мл/мин, УФ -детекция при 220 нм) конверсия исходного гидрохинона составляет > 96%
Затем непрореагировавший 2,3,5-триметилгидрохинон и катализатор экстрагируют из полученного раствора токоферола разбавленным водным раствором гидроокиси натрия и раствор токоферола обеспечивают водным щелочным раствором сульфита натрия.

Затем диэтилкетон отгоняют при пониженном давлении и получаемый остаток смешивают с 66 г (0,646 моль) ангидрида уксусной кислоты и 1,5 мл раствора 1 мл серной кислоты в 100 мл ангидрида уксусной кислоты, после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч (контроль путем высокопроизводительной колоночной жидкостной хроматографии).

Затем смесь ацетангидрида и уксусной кислоты отгоняют при давлении 20 мбар и путем перегонки при пониженном давлении получают 224 г чистого токоферилацетата. Это соответствует выходу 91,7% от теории.

Примеры 2-4. К смеси 22,8 г(0,15 моль) 2,3,5-триметилгидрохинона, 9,4 ммоль указанной в нижепредставленной таблице карбоновой кислоты и 0,293 г (4,7 ммоль) ортоборной кислоты в 70 мл диэтилкетона прикапывают в течение 1,5 ч 48 г(0,16 моль) изофитола при сушке путем удаления воды и при интенсивном охлаждении обратным холодильником. Затем реакционную смесь еще кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Во время реакции удаляют около 2 мл воды. Затем диэтилкетон удаляют при пониженном давлении (при температуре бани 60^oC с использованием водоструйного насоса и ротационного испарителя), остаток смешивают с 100 мл гептана и раствор гептана последовательно промывают два раза смесью метонала и 1 н. соляной кислоты в соотношении 1 1, взятой в количестве по 150 мл, один раз смесью 150 мл метанола и 150 мл 2,5% -ного водного раствора бикарбоната натрия и затем один раз 75 мл смеси метанола и воды в соотношении 1:1.

В результате упаривания гептана при пониженном давлении (при температуре бани 70^oC с использованием водоструйного насоса и ротационного испарителя) получают сырой токофенол, который подвергают этерификации 19,2 г (0,19 моль) ацетангидрида в присутствии каталитического количества серной кислоты при температуре 142-145^oC в течение 4ч. В результате сгущения реакционной смеси при пониженном давлении получают сырой токоферилацетат, который очищают фракционной перегонкой при пониженном давлении. Выход определяют газовой хроматографией. Данные по выходу токоферилацетата также сведены в таблице.

Пример 5. а) В смеситель емкостью 500 мл, снабженный термометром, капельной воронкой и приспособлением для удаления воды, подают смесь 150 мл толуола, 22,8 г (0,15 моль)2,3,5-триметилгидрохинона 0,29 г (5 ммоль) ортоборной кислоты и 0,85 г (10 ммоль) щавелевой кислоты. К получаемой смеси прикапывают в течение одного часа 48 г (0,16 моль) изофитола при интенсивном охлаждении обратным холодильником (при температуре около 100^oC и давлении 650 мбар) и сушке путем удаления воды. Затем реакционную смесь оставляют стоять в течение одного часа. Удаляют около 2,4 мл воды. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и последовательно промывают три раза смесью метанола и 1м. водной соляной кислоты в соотношении 1:1, взятой в количестве по 150 мл, 50%-ным водным метанолом, взятым в количестве по 150 мл, после чего сгущают на ротационном испарителе при давлении 30 мбар и температуре бани 65^oC.

К полученному сырому токоферолу добавляют 19,2 г (0,19 моль) ацетангидрида и незначительное количество серной кислоты, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем сгущают на ротационном испарителе при давлении 30 мбар и температуре бани 65^oC. Получаемый таким образом сырой токоферилацетат очищают путем фракционной перегонки при пониженном давлении. При давлении 0,01 мбар и температуре 200-210^oC получают 65,2 н a токоферилацетата, который согласно газохроматографическому анализу имеет чистоту 98% Это соответствует выходу 90% от теории. Этот выход можно незначительно повысить путем проведения переработки реакционной смеси согласно следующему варианту б).

б)Работают аналогично варианту а) с той разницей, что после окончательного завершения реакции толуол отгоняют в ротационном испарителе при давлении 30 мбар и температуре 65^oC, заменяют тем же количеством н-гексана, реакционную смесь промывают тем же образом, что и согласно варианту а) и затем н-гексан отгоняют при пониженном давлении. Согласно газохроматографическому анализу получаемый фракционной перегонкой a - токоферилацетат имеет чистоту 98% что соответствует выходу 92% от теории.

Пример 6. В смеситель емкостью 500 мл, снабженный термометром и капельной воронкой, подают смесь 150 мл тетралина, 22,8 г(0,15 моль) 2,3,5-триметиогидрохинона, 0,29 г ортоборной кислоты и 0,85 г(10 ммоль) щавелевой кислоты. К получаемой смеси прикапывают в течение 1 ч 48 г (0,16 ммоль) изофитола при интенсивном охлаждении обратным холодильником (при температуре 95-100^oC и давлении около 80 мбар) и сушке путем удаления воды, после чего реакционную смесь оставляют стоять в течение одного часа. Образовавшуюся во время реакции воду отводят в виде пара через обогреваемый мостик и конденсируют в охлаждаемом сборнике (около 2,6 г). При этом вместе с водой удаляется также незначительное количество катализатора.

Затем реакционную смесь охлаждают до температуры 40^oC, добавляют 100 мл гептана и последовательно промывают три раза раствором метанола и 1 м. водной соляной кислоты в соотношении 1:1, взятым в количестве по 150 мл, и затем два раза 50%-ным водным метанолом, взятым в количестве по 100 мл. Органическую фазу сгущают за счет того, что гептан удаляют на ротационном испарителе при температуре бани 65^oC и давлении около 30 мбар и тетралин отгоняют через мостик при температуре 50^oC и давлении около 0,5 мбар.

К остатку добавляют 19,2 г ацетангидрида и незначительное количество серной кислоты, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и сгущают на ротационном испарителе при температуре 65^oC, сначала при давлении 30 мбар и затем при давлении 5 мбар. Перегонкой при температуре 204-210^oC и давлении 0,02 мбар получают 68,6 г a токоферилацетата, который согласно анализу газовой хроматографией имеет чистоту 92% что соответствует выходу 89% от теории.

Сущность изобретения: способ получения dl-α-токоферола или его ацетата путем взаимодействия 2,3,5-триметилгидрохинона с фитолом или изофитолом в среде растворителя в присутствии кислотного катализатора при повышенной температуре с последующей, в случае необходимости, этерификацией получаемого токоферола ацетангидридом и выделением целевого продукта, при этом в качестве кислотного катализатора используют смесь ортоборной кислоты и щавелевой кислоты или винной кислоты или лимонной кислоты. 3 з. п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения dl-альфа-токоферола или его ацетата путем взаимодействия 2,3,5-триметилгидрохинона с фитолом или изофитолом в среде растворителя в присутствии кислотного катализатора при повышенной температуре с последующей в случае необходимости этерификацией получаемого токоферола ацетангидридом и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве кислотного катализатора используют смесь орто-борной кислоты и щавелевой кислоты или винной кислоты, или лимонной кислоты. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии смеси ортоборной и щавелевой кислот. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии смеси ортоборной и винной кислот. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что ортоборную кислоту используют в количестве 0,5 5,0 мол. а щавелевую, винную или лимонную кислоту используют в количестве 1 10 мол. в пересчете на 1 моль 2,3,5-триметилгидрохинона.