СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОПРЕНОИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3,5-ТРИМЕТИЛ-1,4-БЕНЗОХИНОНА Российский патент 2003 года по МПК C07C50/06 C07C46/06 

Изобретение относится к области синтеза биологически активных веществ, в частности к синтезу витаминов и их синтетических аналогов, принадлежащих к группе пара-бензохинонов с полипренильными заместителями. Эти соединения широко распространены в растительном мире среди желтых красящих веществ, в животных организмах и микроорганизмах.

К растительным пара-бензохинонам относятся 2,3,5-триметил-6-декапренил-1,4-бензохинон (токохинон-10), имеющий боковую цепь из десяти частично насыщенных изопреноидных звеньев. В хлоропластах листа содержатся пластохиноны - производные 2,3-диметил-1,4-бензохинона, содержащие в 6-м положении боковую цепь, состоящую из 4-10 изопреновых звеньев с таким же количеством двойных связей. В клетках микроорганизмов и животных организмов, в составе митохондрий, клеток печени, сердца, а также других тканей содержатся убихиноны - производные 2-метил-5,6-диметокси-1,4-бензохинона с боковой цепью в положении 3, состоящей из 5-10 изопреноидных остатков. К пара-бензохинонам, содержащим полипренильные заместители, близко примыкают нафтохиноновые витамины группы К2 (менахиноны). В природе широко распространены соответствующие парабензохинонам бициклические хромановые производные - хроменолы-6 и хроманолы-6, важнейшими представителями которых являются токоферолы (витамин Е) и токотриенолы.

Все вышеперечисленные соединения имеют большое биологическое значение, так как участвуют в важнейших окислительно-восстановительных реакциях, связанных с переносом водорода в процессах фотосинтеза и обмена веществ (В.М. Березовский. Химия витаминов. Москва. Пищевая промышленность. 1973, с. 223-249).

Изопреноидные производные триметил-1,4-бензохинонов, содержащих различное количество изопреновых звеньев, получают в основном кислотно-катализируемой реакцией конденсации триметилгидрохинона с соответствующими ненасыщенными изопреноидными спиртами в среде растворителей эфирного типа (диоксан, диэтиловый эфир). В качестве катализаторов чаще всего используют щавелевую кислоту, эфират трехфтористого бора, хлористый цинк или комбинацию перечисленных кислот. Образующиеся в результате конденсации промежуточные соединения - тетразамещенные 1,4-гидрохиноны подвергают очистке, а затем окисляют окисью серебра, хлорным железом или другими окислителями в соответствующие изопреноидные производные триметил-1,4-бензохинона. Выход продуктов составляет 16-50%. [Methods in Enzymology vol. XVIII. Part С Vitamins and Coenzymes. Academ Press. New York, London, 1971, с. 186, 270, 504].

Реакции протекают согласно схеме 1, приведенной в конце описания.

Недостатки известного способа: применение растворителей эфирного типа, требующих тщательной очистки от перекисей и тщательной осушки. Применение чрезвычайно чувствительных к действию влаги эфирата трехфтористого бора и хлористого цинка. Необходимость обработки реакционной массы водой для разложения кислотных катализаторов и применения процесса экстракции для извлечения целевых продуктов из водной среды. Использование неустойчивого на воздухе и дорогостоящего оксида серебра на стадии окисления образующегося полупродукта.

Предлагается новый способ синтеза изопреноидных производных триметил-1,4-бензохинона, заключающийся в проведении реакции конденсации триметилгидрохинона с изопреноидными аллильными спиртами в условиях гетерогенного катализа в присутствии цеолитсодержащего алюмосиликата ЦСК-5.

Ранее цеолитсодержащие алюмосиликаты и цеолиты в реакциях такого типа не использовались.

Реакцию проводят в токе аргона при кипячении в сухих углеводородных растворителях (гептан, нонан, толуол), преимущественно в нонане.

Мольное соотношение триметилгидрохинона и аллильного спирта - 1:(1,1-2), преимущественно 1:2. Цеолитсодержащий алюмосиликат ЦСК-5 - промышленный катализатор крекинга углеводородного сырья, представляющий собой смесь цеолита типа ZSM-5 в декатионированной форме (70%) и оксида алюминия (30%), используют в равном или двухкратном весовом соотношении к триметилгидрохинону.

Образующийся в процессе конденсации полупродукт отделяют от катализатора путем фильтрации и после упаривания фильтрата окисляют кислородом воздуха на силикагеле до соответственного замещенного 1,4-бензохинона.

Целевой замещенный 1,4-бензохинон легко очищают колоночной хроматографией на силикагеле от примесей непрореагировавшего триметилгидрохинона и углеводородов. Выход изопреноидных производных триметил-1,4-бензохинонов после очистки составляет 25-57%.

Исследованные в реакции изопреноидные аллильные спирты и синтезированные триметил-1,4-бензохиноны, содержащие в положении 6 изопренильную боковую цепь, изображены на схеме 2, приведенной в конце описания.

Преимущества предлагаемого способа:
1. Способ технологичен, так как в реакции используется гетерогенный катализатор, устойчивый при длительном хранении и легко отделяемый от продуктов конденсации после завершения реакции.

2. Катализатор относится к "несильным кислотам" и позволяет проводить реакцию с изопреноидными спиртами, содержащими не только насыщенные радикалы, но и радикалы с двойными связями.

3. В отличие от известных способов, связанных с применением в качестве катализаторов жидких кислот, упрощается процесс выделения продуктов конденсации, поскольку исключается трудоемкая стадия экстракции, требующая использования большого количества органических растворителей.

4. Целевые 1,4-бензохиноны легко отделяются от побочных продуктов конденсации при колоночной хроматографии на силикагеле.

5. Поскольку полупродукты реакции - тетразамещенные 1,4-бензогидрохиноны быстро окисляются до соответствующих бензохинонов кислородом воздуха на силикагеле, предлагается вместо традиционно используемого оксида серебра проводить окисление на колонке с силикагелем, совмещая этот процесс с очисткой образующихся хинонов от примесей в условиях колоночной хроматографии.

Предлагаемый способ поясняется примерами:
Пример 1. Получение 2,3,5-Триметил-6-(3',7',11',15'-тетраметил-2'-гексадецен-1'-ил)-1,4-бензохинона (IIIа) (токоферилхинона).

К хорошо перемешиваемой кипящей смеси 0.1 г (0.66 ммоля) триметилгидрохинона (I), 0.1 г мелко размельченного катализатора "ЦСК-5" в 4 мл абсолютного нонана медленно прибавляют в токе аргона 0.39 г (1.32 ммоля) изофитола (IIа). Реакционную смесь кипятят 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток (0.4 г) растворяют в ~2 мл диэтилового эфира, наносят на 1 г силикагеля и оставляют в чашке Петри на ~0.5 часа при 50-70%. После полного испарения растворителя силикагель с веществом переносят на столбик адсорбента (5 г SiО₂) в колонке для хроматографирования. Элюированием гексаном выделяют неполярные примеси, затем смесью (20:1) гексан - диэтиловый эфир элюируют токоферилхинон (IIIa). После упаривания элюента получают 0.16 г (57%) хинона (IIIа)
n_d ²⁰ 1.4942.

ИК-спектр ν см^-1: 1640 (С=О).

УФ-спектр, λ_max/нм (ε): 262.8 (15120); 270.0 (14711).

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., J, Гц): 0.85 (д, 12 Н, J=7 Гц, СН₃-7', 11', 15', Н-16'); 1.21 (с, 3 Н, СН₃-3'); 1.02-1.74 (м, 20 Н, Н-4'-15'); 2.01 (м, 9 Н, СН₃-Аr); 3.10 (д, 2 Н, Н-1'), 4.95 (м, 1 Н, Н-2').

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м. д. ): 187.59; 186.68; 143.11; 140.18; 137.64; 137.25; 119.24; 39.97; 39.38; 37.37; 36.72; 32.75; 27.94; 25.53; 24.82; 24.43; 22.61; 19.68; 16.17; 12.27; 12.07.

Пример 2. Получение 2,3,5-триметил-6-(3',7'-диметил-2',6'-октадиен-1'-ил)-бензохинон (IIIб).

Кипячением 0.2 г (1.3 ммоля) (I), 0.45 г катализатора "ЦСК-5" и 0.4 г (2.6 ммоля) линалоола (IIб) в 9 мл абсолютного нонана получали, как описано выше 0.125 г (32%) хинона (IIIб).

n_d ²⁴ 1,5247.

ИК-спектр, ν см^-1: 1630 (С=О).

УФ-спектр, λ_max/нм (ε): 256 (15883); 264 (15750).

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д,. J, Гц): 1.48 и 1.53 (с, 6 Н, Н-8', СН₃-7'); 1.68 (с, 3 Н, СН₃-3'); 1.95 (м, 9 Н, СН₃-Аr); 1.80-2.20 (м, 4 Н, Н-4', Н-5'); 3.12 (д, J=6.9 Гц, 2 Н, Н-1'); 4.88 (м, J=6.9 Гц, 1 Н, H-2'); 4.94 (м, J=7.1 Гц, 1 Н, Н-6').

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 11.98, 12.20, 12.30 (СН₃-Аr); 16.14 (СН₃, С-3'); 17.52 и 25.53 (СН₃, С-7', С-8'); 25.41 (С-5'); 26.42 (С-1'); 39.57 (С-4'); 119.43 (С-2'); 123.97 (С-6'); 131.22 (С-7'); 140.06, 140.12, 140.18, 143.02 (С-3, С-4, С-1, С-6); 186.73 и 187.65 (С-2 и С-5).

Пример 3. Получение 2.3,5-триметил-6-(3',4'S,8'-триметил-2',7'-нонадиен-1'-ил)-1,4-бензохинона (IIIв).

Кипячением 0.2 г (1.3 ммоля) (I), 0.45 г катализатора ЦСК-5 и 0.29 г (1.58 ммоля) (3R/S, 4S)-3,4,8-триметил-1-ноноен-3-ола (IIв) в 9 мл абсолютного гептана получают, как описано выше 0.1 г (25%) хинона (IIIв).

n_d ²⁴ 1.5218.

ИК-спектр, ν см^-1: 1630 (С=О).

УФ-спектр, λ_max/нм (ε): 257 (16117); 265 (16476).

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., J, Гц): 0.87 (д, J=6.2 Гц, 3 Н, СН₃-4'); 1.42 и 1.56 (с, 6 Н, СН₃-8', Н-9'); 1.58 (с, 3 Н, СН₃-3'); 1.6-2.0 (м, 5 Н, Н-4', Н-5', Н-6'), 3.12 (д, J=6.9 Гц, 2 Н, Н-1'); 4.86 (т, J=6.9 Гц, 1 Н, Н-2'); 4.95 (т, J=7.1 Гц, 1 Н, Н-7').

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 11.90, 12.11. (СН₃-Ar); 17.34 и 25.61 (СН₃, С-8', С-9'); 19.46 (СН₃-С-4'); 25.09 (С-6'); 25.86 (С-1'); 34.71 (С-5'); 42.25 (С-4'); 118.89 (С-2'); 124.49 (С-7'); 130.76 (С-8'); 140.68 (С-3'); 139.88, 139.99, 140.05, 142.97 (С-1, С-3, С-4, С-6); 186.58 и 187.51 (С-2 и С-5).

Другие примеры, подтверждающие данный способ, приведены в таблице.

Изобретение относится к области синтеза биологически активных веществ, в частности к синтезу изопреноидных производных 2,3,5-триметил-1,4-бензохинона, которые получают кислотно-катализируемой реакцией конденсации триметилгидрохинона с аллильными изопреноидными спиртами, с использованием в качестве катализатора цеолитсодержащего алюмосиликата "ЦСК-5". Реакцию проводят при кипячении в углеводородных растворителях в течение 3-5 ч, при мольном соотношении триметилгидрохинона и аллильного спирта 1:1,1-1:2, весовом соотношении триметилгидрохинона и катализатора 1:1-1:2, с последующим отделением катализатора фильтрованием, упариванием фильтрата, смешением его с силикагелем, выдерживанием смеси на воздухе при 50-70^oС в течение приблизительно 0,5 ч и выделением целевых продуктов колоночной хроматографией на силикагеле. 1 табл.

Способ получения изопреноидных производных 2,3,5-триметил-1,4-бензохинона кислотно-катализируемой реакцией конденсации триметилгидрохинона с аллильным изопреноидным спиртом, с последующим окислением образующихся соответственных производных 2,3,5-триметил-1,4-гидрохинона, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют цеолитсодержащий алюмосиликат ЦСК-5, реакцию проводят при кипячении в углеводородных растворителях в течение 3-5 ч, при мольном соотношении триметилгидрохинона и аллильного спирта 1: 1.1-1: 2, весовом соотношении триметилгидрохинона и катализатора 1: 1-1: 2, с последующим отделением катализатора фильтрованием, упариванием фильтрата, смешением его с силикагелем, выдерживанием смеси на воздухе при 50-70^oС в течение приблизительно 0,5 ч и выделением целевых продуктов колоночной хроматографией на силикагеле.