Способ получения 6-ацетокси-2,5,7,8тетраметил-2-(4"8"12-триметилтридецил) -хромана Советский патент 1979 года по МПК C07D311/20 A61K31/353 A61K31/355 A61P39/06 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АЦЕТОКСИ-2,5,7,8-ТЕТРАМЕТИЛ-2- (4 , 8 , 12 -ТРИМЕТИЛТРИДЕЦИЛ) -ХРОМАНА ной уксусной кислоты в присутствии хлористого цинка, взятого в количестве 0,014-6,007 моля, с последующим добавлением через 2-3 ч серной кислоты в количестве 0,015-0,020 ацетилированием полученного 6-окси-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8, 12 -триметилтридецил)-хромана уксусным ангидридом. Отличие этого способа от известного заключается в том, что в ка4eCfBe кислотного катализатора испол зуют хлористый цинк в количестве 0,014-0,007 моля с последующим добавлением, через 2-3 ч концентрирова ной серной кислоты в количестве 0,0 0,02 моля и молярное соотношение исходных реагентов составляет 1:1. В случае использования в качеств растворителя толуола или бутилацета та получается чистый об-токофёрол, который применяется не только как препарат витаминного действия, но и как ингибитор окисления жиров и жирорастворимых витаминов. Предварительное введение к реаги рующим исходным соединениям хлорист го цинка (0,014-0,007 моля в расчет на 1 моль изофитола) и последующее Добавление серной кислоты (d,l,84; 0,015-0,020 моля на 1 моль язофитол аривс дит к получению витамина Е, содержащего 0,7-1,3% сопутствующих веществ, по данным ГЖХ, в то время как по известному способу-прототипу содержание примесей доходит до 20%. При этом существенную роль играет не только порядок загрузки каталити ческих агентов, но и интервал между загрузкой. Оптимальное время прибав ления серной кислоты, после того как загружен хлористый цинк, сослав ляет 2-3 ч . Без добавки серной кислоты время реакции удлиняётёя в несколько , а одновременное введение данных каталитических добавок приводит к получению витамина Е, со держащего до 6% примесей, Пример. К 31,0 г 98%ного или 30,4 г 100%-нбго (0,2 моля) 2,3,5-триметилгидрохинона-1,4 в 60 мл уксусной кислоты (99,5%ной/прибавляют 0,428 г 98%-ног9 или 0,400 г 100%-ного (0,0028 моля) . хлористого цинка. К нагретой до смеси в условиях непрерывного перемеишвания в течение 0,5 ч в токе азота приливают 65,8 г 90%-ного или 59,2 г lQO%-Horo (0,2 моля) йэо фитола. При этом образующуюся в )Шёсса водуотгоняют с уксусной кислотой (отгон составляет около .30 мл). Далее к реакционной смес постепенно,прибавляют еще 30 мл 99,5%-ной уксусной кислоты, одновре менно повышая ее температуру до 120с,в течение 3 ч отгоняется окол 50 мл водной уксусной кислоты.Затем течение 0,5 ч приливают 0,3 г 95%ной,или 0,284 г 100%-ной (0,003 моля) серной кислоты в 10 мл уксусной кислоты (99,5%-ной) и продолжают перемешивание еще в течение 0,5 ч. Далее реакционную массу охлаждают до 90°С, при перемешивании добавляют 25,5 г 96%-ного или 24,5 г 100%-ного (0,24 моля) уксусного aнгидpидa и проводят ацетилирование Ъбразовавщегося «1-токоферола при 120-130°С в течение 1 ч. Продукт реакции охлаждают до и прибавляют 0,42 г 25%ного водного раствора аммиака. Выделившуюся в ходе ацетилирования уксусную кислоту и оставшийся уксусный ангидрид отгоняют в вакууме (10-20 мм. рт.с.т.),а остаток фракционируют в высоком вакууме. Т.кип, 205-210 С при 0,01-0,05 мм рт.ст. Выход ацетата ot-тикоферола 40,6 г, 92% считая на изофитол. Пример 2. К смеси 15,5 г 98%-ного или 15,2 г 100%-ного (0,1 моля) 2,3,5-триметилгидрохинона-1,4, 50.мл толуола и 0,2 г 98%- ного или 0,196 г 100%-ного (0,0014 моля) хлористого цинка при перемешивании и кипении в токе азота прибавляют в течение 0,5 ч 32,9 г 90%-ного или 29,6 г 100%-ного (0,1 моля) изофитола. Образующуюся в ходе реакции воду отгоняют в водоотделителе (насадка Дина-Старка) с обратньзм холодильником. После перемешивания в течение 3ч к реакционной массе прибавляют 0,15 г 95%-ной или 0,142 г 100%-ной (0,003 моля) серной кислоты, растворенной в 5 мл толуола, в течение 1 ч. Далее, заменив обратный холодильник на прямой, отгоняют около 30 мл толуола. Процесс и конец реакции контролируют хроматографическй. Технический сС-токоферол охлаждают и промывают водой (2 X 50 мл), 5%-ным водным раствором Трилона Б (2 х 100 мл) и 2%-ным водным рас.твором едкого кали (2 X 100 мл). Растворитель удаляют . в вакууме (10-20 мм рт.ст.), а остаток фракционируют в высоком вакууме (0,01-0,05 мм рт.ст.). Т.кип. 200210°С., Выход oL-токоферола 36,5 г, 85% считая на изофитол. Для получения ацетата об-тикоферола реакционную Массу аце.тилируют аналогично примеру 1. ГЖХ проводилась на колонке из нержавеющей стали длиной 1,2 м и диаметром 3 мм, твердый носитель хроматон (0,16-0,20 мм), пропитанный 5%-ным (метилсиликоновый каучук). Детектор пламенноионизационный, изотерма 280с, температура испарения 350°С, По данным ГЖХ, содержание действующего начала в полученных образцах не ниже 95%.

Формула изобретения

Способ получения 6-ацетокси-2,5, 7,8-тетраметил-2-(4 ,8 ,12 -триметилтридецил)-хромана формулы Т СНз

CHjCoo- Sv «з сиз (I)

йзС )з- снз

взаимодействием триметилгидрохинона с изофитолом в присутствии кислотного катализатора в среде ледяной уксусной кислоты с последующим ацетилированием полученного б-окси-2,5, 7,8-тетраметил -2-(4 ,8 ,12-триметилтридецил)-хромана. уксусным ангид1 идом, отличающийся тем, что, с целью повышения чистоты целевого продукта, в качестве кислотного катализатора используют хлорист ый цинк в количестве 0,014-0,007 моля с последующим добавлением через 2-3 ч концентрированной серной кислоты.,в количестве 0,01-0,02 моля.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Патент Японии ., 72167, клЛб Е 41, опубликЛ9 3.

2.Авторское свидетельство СССР № 460723, кл.С 07 d 7/22, 21.10.74 (прототип).