ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ КОНСЕРВАТИВНОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ В ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ЗОНЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ КОНСЕРВАТИВНОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ В ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ЗОНЕ Российский патент 1997 года по МПК A61K35/20 

1. Изобретение относится к области онкологии и может быть использовано для модификации консервативного противоопухолевого лечения онкологических больных, в частности для купирования и профилактики у них местных лучевых и химико-лучевых реакций в орофарингеальной зоне и пищеводе.

2. Совершенствование методик лучевой терапии рака органов полости рта с использованием сочетанного и внутритканевого облучения и радиосенсибилизаторов способствовало улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения. В то же время отмечается увеличение числа лучевых осложнений, что зависит от толерантности тканей органов полости рта к воздействию ионизирующего излучения, анатомо-топографических особенностей и частым наличием патогенной инфекции в ротовой полости, широким распространением вредных привычек, снижающих репаративные способсности тканей при проведении лучевой терапии.

Однако несмотря на увеличивающееся количество местных лучевых повреждений в орофарингеальной зоне в настоящее время практически отсутствуют эффективные методы их лечения.

При возникновении эпителиита в настоящее время проводят обработку полости рта антисептическими растворами, а также полоскание и аппликации с витаминизированными маслами облепихи, шиповника, каротолина до полной эпителизации. Купирование осложнений происходит в течение 3-4 недель (Г.Г.Матякин, Н.С.Андросов, В.А.Бочарова. Лучевые осложнения после внутритканевой и сочетанной лучевой терапии рака языка и дна полости рта. В кн."Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений". Обнинск, 1988, с.46-49).

Основным активным компонентом используемых лекарственных средств являются витамины, обладающие антиоксидантными свойствами.

3. Недостатками этого метода является прежде всего низкая эффективность
длительность лечения составляет 3-4 недели.

Эффективность лекарственной композиции ограничена двумя причинами: невысокой антиокислительной активностью основных компонентов (табл.) и невозможностью длительной экспозиции раствора препарата в зоне поражения.

Кроме того, при полосканиях и аппликациях отсутствует точная дозировка препаратов.

К недостаткам масляных витаминных препаратов следует отнести также их плохую переносимость некоторыми больными, у которых они вызывают неприятные ощущения, тошноту и рвоту.

4. Наиболее близким прототипом предложенного препарата является димексид (диметилсульфоксид, ДМСО), который используется в профилактике и лечении местных лучевых повреждений (М.С.Бардычев. Димексид (ДМСО) в профилактике и лечении местных лучевых повреждений. В кн. "Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений". Обнинск, 1988, с.97-99).

5. ДМСО сочетает в себе многие свойства, что приводит к широкому использованию его в медицине. Он является антиоксидантом, причем его антиокислительная активность превышает таковую витаминных препаратов (табл.). Установлено антиэкссудативное, асептическое и аналгетическое действие димексида.

Для лечения местных лучевых поражений в орофарингеальной зоне применяют аппликации с 5% раствором ДМСО.

6. Применение димексида имеет те же недостатки, что и витаминизированных масел: антиокислительная активность его невысока, что, в совокупности с невозможностью длительной экспозиции на пораженном участке слизистой, обуславливает его низкую эффективность и необходимость длительного применения в течение 3-4 недель.

ДМСО является органическим растворителем, соответственно он меняет структуру клеточной мембраны и является хорошим транспортером различных медикаментов. Однако это его свойство, нередко используемое в клинической практике, может привести к нежелательным побочным эффектам, в частности к увеличению токсичности лекарственных средств, применяемых во время использования димексида.

Существенным недостатком димексида является его неприятный вкус, который приводит к плохой переносимости препарата многими больными.

Профилактическое применение аппликаций 10% ДМСО на поле облучения в процессе лучевой терапии по сравнению с контрольной группой лишь отодвигает развитие лучевой реакции на 10-14 дней, но не предупреждает полностью их развития.

7. Целью изобретения является создание препарата для модификации консервативного противоопухолевого лечения онкологических больных и разработка способа его применения для купирования и профилактики у этих больных лучевых и химико-лучевых реакций в орофарингеальной зоне и пищеводе.

8. Поставленная цель достигается тем, что препарат создается на основе лактоферрина человека эндогенного антиоксиданта, действие которого пролонгируется за счет иммобилизации его в желатиновые болюсы, подвергающиеся медленному рассасыванию в ротовой полости.

В опытах in vitro нами показано, что лактоферрин обладает значительно более сильным антиокислительным действием, чем витаминные препараты (табл.).

Иммобилизация этого мощного антиоксиданта в желатин приводит к постепенному выходу активного компонента, что позволяет значительно увеличить время его контакта с пораженной слизистой оболочкой ротовой полости и пищевода.

Кроме того, болюсы с лактоферрином сочетают в себе свойства антибактериального и антиоксидантного препаратов, так как лактоферрин помимо антиокислительной активности обладает бактерицидным и бактериостатическим действием по отношению ко многим патогенным штаммам микроорганизмов [Bortner C.A. Miller R.D. Arnold R.R. Bacterial effect of lactoferrin on Legionella pneumophila// Infection and Immunity.-1986-V.51, N 2.-P.373-377]
Желатиновые болюсы с ЛФ имеют органолептически более приятный вкус, удобную форму и охотно принимаются больными.

Получение препарата.

Препарат готовят следующим образом:
Лактоферрин женского молока получают методом высаливания и катионообменной хроматографии из молочной сыворотки, как описано ранее (патент СССР N 1709606 "Способ получения лактоферрина", 01.03.1990, Авторы: Р.И.Якубовская и др.). К 100 мл раствора лактоферрина (концентрация 2 мг/мл) в 0,01 M Na-фосфатном буфере (pH 7,0) добавляют 12,5 г пищевого желатина, смесь инкубируют при 37^oC в течение 2,5-3 ч при периодическом перемешивании до получения жидкого однородного геля, который затем разливают в форму, имеющую вид планшета с лунками объемом 3 мл. После застывания геля при температуре 20-25^o болюсы, содержащие по 6 мг лактоферрина, помещают в стеклянную или пластиковую тару, плотно закрывающуюся во избежание высыхания геля, и хранят при 4^oC в течение 5-7 дней.

Состав препарата может колебаться в пределах соотношений:
1ч.-2ч.ЛФ:50-60ч.желатина:500-510ч.буфера.

Например:
Пропись 1. 1ч.ЛФ:60ч.желатина:500ч.буфера;
Пропись 2. 1,5ч.ЛФ:50ч.желатина:509,5ч.буфера;
Пропись 3. 2ч.ЛФ:55 ч.желатина:504 ч.буфера.

Препарат используют для купирования и профилактики лучевых и химио-лучевых реакций следующим образом:
Применение препарата.

Показаниями к применению препарата БЛФ в клинике являются:
1. Реакции и осложнения при проведении лучевого и химио-лучевого лечения злокачественных новообразований орофарингеальной зоны и пищевода;
2. Профилактика лучевых реакций при химио-лучевом лечении опухолей этой области.

Цель применения: купирование и профилактика этих видов осложнений.

По показаниям пациент получает для лечения местных постлучевых осложнений перорально по 6 болюсов БЛФ в течение 8-10 дней (суммарная доза по ЛФ 36 мг/день). Болюс держат во рту до полного рассасывания.

Способ применения препарата иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Больная Г. 17 лет, и/б ГА-693;
Диагноз: Рак носоротоглотки с метастазами в лимфоузлы шеи справа.

Химио-лучевое лечение:
5-фторурацил по 750 мг в 1-5 дни (суммарная доза 3,75 г);
платидиам по 30 мг в 6-8 дни (суммарная доза 90 мг);
дистанционная лучевая терапия с 6 дня в режиме динамического фракционирования дозы по 4Гр х 3 фракции, затем по 1Гр х 2 раза в день на носоглотку с 2-х противолежащих полей 6 х 8 см, СОД 30Гр (эквивалент 36Гр).

К концу облучения отмечена выраженная положительная динамика в виде резорбции опухоли более 50%
Осложнение: выраженный сливной эпителиит по слизистой ротоглотки со значительной болезненностью при глотании.

Назначен препарат гель с лактоферрином (БЛФ) по прописи 1, перорально по 6 болюсов в сутки в течение 5 дней.

Эффект: на 3-ий день приема уменьшились боли при глотании; слизистая ротоглотки местами очистилась, оставались явления островкового эпителиита, который полностью купировался на 5-ый день приема БЛФ.

Пример 2.

Больной Т. 66 лет, и/б ВА-2778;
Диагноз: Рак языка III ст. T₄N_xM_o.

Химио-лучевое лечение:
5-фторурацил по 750 мг в 1-5 дни (суммарная доза 3,75 г).

Осложнение: токсический гепатит, в связи с чем от введения платины воздержались.

Дистанционная лучевая терапия 10 дней, с 2-х полей 10 х 11 см, до СОД - 22Гр (эквивалент 28Гр).

Осложнение: выраженный сливной эпителиит.

Назначен препарат БЛФ по прописи 2, перорально по 6 болюсов в день. Эффект: через 6 дней реакция начала стихать и через 10 дней слизистая оставалась без явлений очагового и сливного эпителиита.

Пример 3.

Больной Ш. 40 лет, и/б ГА-456;
диагноз: Злокачественная опухоль решетчатого лабиринта с распространением на основную пазуху, гайморову пазуху справа, носоглотку с выходом опухоли в параорбитальную клетчатку и метастазами в лимфоузлы шеи с 2-х сторон.

Химио-лучевое лечение:
полихимиотерапия 13 дней: винкристин 1,5 мг, этопозид 600 мг, карбоплатин 600 мг;
дистанционная лучевая терапия на локорегионарную зону 10 дней;
СОД: на носоглотку и на решетчатый лабиринт (за 2 этапа) 42,5Гр (эквивалент 46Гр)
на гайморову пазуху и крылонебную ямку справа 47Гр (экв. 52Гр).

Осложнение: к концу лечения на слизистой полости рта островковый лучевой эпителиит, справа на слизистой мягкого неба сливной эпителиит.

Назначен препарат БЛФ по прописи 3, перорально по 6 болюсов в день на курс 10 дней. Через 7 дней явления островкового и сливного эпителиита были купированы, осталась гиперемия слизистой, которая значительно уменьшилась к концу приема БЛФ.

Преимущества препарата выражаются в следующем:
1) Высокая антиокислительная активность препарата, его детоксицирующее и противовоспалительное действие.

2) Полная совместимость с организмом человека, что обеспечивается составом препарата, в который входят только природные соединения лактоферрин и желатин, и натриевые соли в физиологической концентрации.

3) Отсутствие побочных эффектов от применения препарата.

4) Отсутствие отрицательного влияния на терапевтический эффект противоопухолевой терапии.

5) Простота технологии изготовления препарата и его применения.

Таким образом, клинические достоинства предлагаемого препарата по сравнению с существующими, используемыми для лечения местных постлучевых осложнений, следующие:
1) высокая эффективность: местные лучевые реакции в орофарингеальной зоне и пищеводе купируются в течение 3-10 дней при приеме 6 болюсов в день (суммарная доза по лактоферрину 36 мг в день), то есть длительность лечения осложнений сокращается на 18-20 дней;
2) возможность точного дозирования препарата, так как каждый болюс имеет определенный состав, тогда как при полоскании, орошении и аппликации доза активного препарата не определена;
3) удобная лекарственная форма препарата и отсутствие неприятных вкусовых ощущений при его приеме.

10. Технико-экономическая эффективность.

В результате предложенного способа получен высокоактивный антиоксидантный препарат, обладающий детоксицирующим и противовоспалительным действием.

Препарат был применен в клинике МНИОИ им. П.А. Герцена для лечения осложнений лучевой и химио-лучевой терапии у 54 больных.

Препарат характеризуется высокой специфической активностью. Профилактическое применение его позволяет на 50-60% снизить количество местных побочных реакций лучевого и химио-лучевого лечения в орофарингеальной зоне и пищеводе, а использование препарата с терапевтической целью на 10-15 дней уменьшает срок купирования воспалительных осложнений противоопухолевого лечения и эффективно в 80-90% случаев.

В результате применения препарата длительность пребывания больного в стационаре сокращается на 7-10 дней (см. Акт клинических испытаний).

Изобретение относится к области онкологии и может быть использовано для получения препарата, обладающего антиоксидантным, противовоспалительным и антимикробным действием и полностью биосовместимого с организмом человека. Целью изобретения является создание препарата для модификации консервативного противоопухолевого лечения онкологических больных и разработка способа его применения для купирования и профилактики у этих больных лучевых и химио-лучевых реакций в орофарингеальной зоне и пищеводе. Цель достигается тем, что активный компонент препарата - мощный эндогенный антиоксидант лактоферрин, иммобилизуют в желатин, в результате чего значительно пролонгируется его контакт с пораженной слизистой оболочкой ротовой полости и пищевода. В результате использования предлагаемого препарата достигается значительный положительный клинический эффект: купирование местных лучевых и химио-лучевых реакций у 80-90% больных происходит за 3-10 дней, что на 10-15 дней меньше, чем при лечении при помощи витаминизированных масел и димексида. Профилактическое применение препарата на 50-60% снижает количество местных осложнений консервативного противоопухолевого лечения онкологических больных в орофарингеальной зоне и пищеводе. 2 с.п. ф-лы, 1 табл.

1. Препарат для лечения местных осложнений консервативного противоопухолевого лечения в орофарингеальной зоне на основе антиоксиданта, отличающийся тем, что он дополнительно содержит желатин и натрийфосфатный буфер, а в качестве антиоксиданта содержит лактоферрин женского молока, при этом лактоферрин включен в желатиновые болюсы в количестве 6 мг лактоферрина на болюс. 2. Способ лечения осложнений консервативного противоопухолевого лечения в орофарингеальной зоне путем воздействия лекарственных препаратов, отличающийся тем, что в качестве лекарственного препарата используют препарат, содержащий лактоферрин, желатин и натрийфосфатный буфер, препарат применяют перорально ежедневно по 6 болюсов в день, в течение 8 10 дней.