СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ Российский патент 2003 года по МПК A61K38/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к анестезиологии и реаниматологии. Способ может быть использован после радикальных онкологических операций, а также обширных операций иного профиля.

В известных схемах интенсивной терапии применяют препараты антиоксидантного действия с целью предотвращения избыточной активации окислительных процессов. Традиционными средствами этого ряда являются α-токоферол, аскорбиновая кислота, рутин, ретинола ацетат и другие, обладающие умеренной антиоксидантной активностью.

Известен способ лечения послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в брюшной полости, включающий введение в организм больного антибактериальных препаратов и низкомолекулярных растворов декстрана (патент РФ 2034545, публ. 10.05.95, Бюлл. 13) При проведении радикальных онкологических операций, зачастую осложненных интраоперационной кровопотерей и послеоперационными гнойно-септическими процессами, возникает необходимость использования более активных антиоксидантных средств.

Известен также антибактериальный, антиоксидантный, иммуномодулирующий и антиканцерогенный препарат, содержащий лактоферрин человека и способ его применения для лечения токсикозов различной этиологии, инфекций, воспалений путем внутривенного введения раствора, а также для очищения ран, гнойных полостей и ускорения грануляции путем промывания ран раствором, содержащим препарат (патент РФ 2165769, публ. 27.04.2001, Бюлл. 12). К причинам, препятствующим достижению описанного ниже лечебного эффекта при использовании известного препарата, относится замедленное достижение стойкой нормализации повышенных сывороточных уровней трансаминаз и различных продуктов метаболизма: креатинина, остаточного азота, в послеоперационный период.

Наиболее близким к заявляемому изобретению способом того же назначения по совокупности признаков является способ профилактики и коррекции послеоперационных гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности в онкохирургии (Новые возможности профилактики и коррекции послеоперационных гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности в онкохирургии. Н.В. Эделева, Н.А. Осипова, Е.Р. Немцова и др., "Анестезиология и реаниматология", 1997, 3, с.36-41). Принят за прототип. При осуществлении известного способа в схеме интенсивной терапии гнойно-септических послеоперационных осложнений у онкологических больных используют препарат Лапрот, представляющий собой лекарственное средство, содержащее лактоферрин человека, или препарат Церулоплазмин, содержащий церулоплазмин человека. Причинами, препятствующими достижению описанного ниже лечебного эффекта при использовании известного способа, принятого за прототип, являются следующие обстоятельства.

Установлено, что изолированное применение каждого из указанных препаратов способствует уменьшению клинических проявлений печеночно-почечной недостаточности. При этом Лапрот оказывает особенно выраженное действие при паренхиматозной желтухе (в отсутствие механических факторов), выражающееся в быстром снижении повышенного уровня билирубина в крови. Сывороточные уровни трансаминаз и различных продуктов метаболизма: креатинина, остаточного азота, также имеют тенденцию к нормализации после введения Лапрота, однако это происходит медленно и для стойкой нормализации этих показателей требуется длительное (не менее 10 дней) применение препарата. Церулоплазмин, напротив, способствует более быстрой нормализации активности трансаминаз, но уровень билирубина снижается медленнее.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи предотвращения развития тяжелых осложнений с явлениями полиорганной недостаточности и общей интоксикации после радикальных онкологических операций, а также после обширных операций другого профиля.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь нескольких лечебных результатов:
- лечения эндогенной интоксикации,
- предотвращения прогрессирования полиорганной недостаточности,
- предотвращения возникновения и лечения послеоперационных гнойно-септических осложнений.

Указанные лечебные результаты при осуществлении заявляемого изобретения достигаются за счет того, что лечение послеоперационных осложнений так же, как в известном способе, осуществляют с помощью препаратов, содержащих белковые антиоксиданты.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что лечение послеоперационных осложнений с явлениями полиорганной недостаточности осуществляют путем сочетанного введения в организм больного лекарственного препарата, содержащего лактоферрин человека, и лекарственного препарата, содержащего церулоплазмин человека;
Сущность изобретения заключается в следующем.

Высокий риск развития тяжелых осложнений с явлениями полиорганной недостаточности после радикальных онкологических операций обусловлен многими факторами: обширностью, травматичностью, значительной длительностью операции, кровопотерей, пред- и интраоперационной лучевой и химиотерапией. Эти факторы вызывают сложный комплекс гемодинамических, метаболических, иммунологических нарушений, проявляющихся гипоксией и эндогенной интоксикацией.

Гипоксия различного генеза приводит к нарушению окислительно-антиокислительного баланса в организме в сторону активации окислительных процессов и угнетения компонентов системы антиоксидантной защиты. В результате этого в организме происходит неконтролируемое образование высоко реакционноспособных органических, перекисных и кислородных метаболитов, которые, взаимодействуя с биологическими макромолекулами (белками, нуклеиновыми кислотами, липидами), приводят к возникновению структурных и биохимических нарушений на клеточном, тканевом и организменном уровнях. А именно - снижаются белоксинтетические процессы, изменяется активность ингибиторов протеиназ, межклеточные контакты, активность гемопоэтических и иммунокомпетентных клеток, уменьшается эффективность детоксикационных процессов. На фоне этих нарушений создаются условия для развития эндогенной интоксикации, прогрессирования полиорганной недостаточности и возникновения послеоперационных гнойно-септических осложнений.

В связи с этим в схемах интенсивной терапии применяют препараты антиоксидантного действия с целью предотвращения избыточной активации окислительных процессов. В системе in vitro, основанной на ингибировании перекисного окисления липидов в гомогенате печени мышей, установлено, что белковые препараты Церулоплазмин и Лапрот значительно превышают по своим антиоксидантным свойствам традиционные средства, такие как α-токоферол, аскорбиновая кислота, рутин, ретинола ацетат, обладающие умеренной антиоксидантной активностью. Так, активность наиболее эффективного из перечисленных антиоксиданттов - препарата Церулоплазмин, составляет 6700 ед. акт., активность препарата Лапрот - 350 ед.акт., токоферол-ацетата - 100 ед. акт, а активность остальных антиоксидантов еще ниже.

Наряду с высокой антиоксидантной активностью ценность препаратов Церулоплазмин и Лапрот обусловлена их полной биосовместимостью с организмом человека, высокой биодоступностью, обусловленной растворимостью препаратов в водной среде организма (цитозоле клеток, биологических жидкостях). Имеющиеся данные свидетельствуют о наличии у этих препаратов иммуномодулирующих свойств.

Применение препаратов Церулоплазмин и Лапрот целесообразно при развитии эндотоксикозов с явлениями печеночно-почечной недостаточности, причем, учитывая специфичность действия каждого из этих препаратов, наибольший лечебный эффект достигается при сочетанном их применении. При использовании в клинической практике заявляемого способа наблюдается быстрая коррекция билирубинемии за счет Лапрота и ускорение нормализации функции печени и почек за счет Церулоплазмина.

Эффективность сочетанного применения препаратов Лапрот и Церулоплазмин подтверждена экспериментально на модели токсикоза, вызванного у животных введением четыреххлористого углерода (CCl₄) (табл.1). Эксперимент проводили следующим образом.

Препараты Церулоплазмин и Лапрот (по отдельности и в смеси - в одном шприце или последовательно), CCl₄ и тиопентал вводили по схеме:
антиоксидант --> 30 мин --> CCl₄ --> 24 часа --> антиоксидант --> 24часа --> антиоксидант --> 15 мин --> тиопентал
Препараты Церулоплазмин и Лапрот вводили внутривенно 3-кратно в разовых дозах 8,7 мг/кг веса мыши в режимах, приведенных в табл.1.

CCl₄ вводили в виде 25% раствора в вазелиновом масле подкожно (п/к) однократно в разовой дозе 2 мл/кг веса мыши (по CCl₄).

Тиопентал вводили внутрибрюшинно в дозе 55 мг/кг веса мыши.

Детоксицирующее действие препаратов оценивали по продолжительности тиопенталового сна у животных.

Таким образом, сочетанное применение препаратов Церулоплазмин и Лапрот во всех режимах оказывает значительно более выраженное детоксицирующее действие, чем введение каждого из препаратов в отдельности.

Целесообразность сочетанного применения препаратов Церулоплазмин и Лапрот обусловлена также наличием у Лапрота антибактериальных свойств в отношении ряда патогенных микроорганизмов, участвующих в развитии внутрибольничной и оппортунистических инфекций, являющихся причиной развития гнойно-септических послеоперационных осложнений.

Поэтому в схемах интенсивной терапии гнойно-септических процессов наряду с системным введением Церулоплазмина целесообразно использовать препарат Лапрот в качестве антибактериального агента для санации гнойных очагов. Основанием для этого являются установленные антибактериальные свойства Лапрота и отсутствие местного раздражающего действия этого препарата на ткани пациента (в отличие от большинства известных антибактериальных средств).

В клинической практике заявляемый способ осуществляют по следующим трем основным методикам:
1. Сочетанное системное введение препаратов: Церулоплазмин 250-1000 мг и Лапрот 25-100 мг вводят ежедневно внутривенно капельно в изотоническом растворе глюкозы или хлорида натрия.

2. Системное введение Церулоплазмина + местное применение Лапрота для промывания гнойных ран, полостей и/или орошения дыхательных путей: Церулоплазмин 250-1000 мг вводят ежедневно внутривенно капельно в изотоническом растворе глюкозы или хлорида натрия, параллельно ежедневно промывают 0,025-0,10% раствором Лапрота гнойные раны, полости и/или орошают дыхательные пути (при наличии гнойно-некротического бронхита, особенно у больных с трахеостомой).

3. Сочетанное системное введение препаратов Церулоплазмин и Лапрот + местное применение Лапрота для промывания гнойных ран, полостей и/или орошения дыхательных путей: Церулоплазмин 250-1000 мг и Лапрот 25-100 мг вводят ежедневно внутривенно капельно в изотоническом растворе глюкозы или хлорида натрия, параллельно ежедневно промывают 0,025-0,10% раствором Лапрота гнойные раны, полости и/или орошают дыхательные пути (при наличии гнойно-некротического бронхита, особенно у больных с трахеостомой).

Клинические примеры:
1) Больная К. , 66 лет, Диагноз: Рак дистальных 2/3 желудка III стадии T₃N_xM₀, инфильтративная форма роста.

Операция: абдоминальная гастрэктомия, расширенная лимфоаденэктомия, спленэктомия, холецистэктомия. Интраоперационная кровопотеря - 3,5 л.

С 1-х суток отмечены гипоксия (РаO₂ 52-55 мм рт.ст.) на фоне респираторного дистресс-синдрома, прогрессивное повышение в сыворотке крови билирубина (общий - от 34 до 90 мкмоль/л, прямой - от 5 до 64 мкмоль/л) и ферментов (ACT от 246 до 482Е, АЛТ от 140 до 337Е, щелочной фосфатазы от 146 до 701Е), азотемия (мочевина 15,3 ммоль/л, креатинин - 230 мкмоль/л), повышение перекисного окисления липидов (МДА - 6,0 ммоль/л) в сочетании со снижением показателей антиоксидантной защиты (активность церулоплазмина - 0,37 у.е., активность каталазы - 246 у.е.). Констатирована постгеморрагическая полиорганная (дыхательная, печеночно-почечная) недостаточность.

Традиционная интенсивная терапия (α-токоферол, аскорбиновая кислота, эссенциале, глютаминовая кислота, инфузионная терапия с использованием свежезамороженной плазмы, реологических препаратов) - без эффекта.

С 4-х суток в состав интенсивной терапии включены препараты Церулоплазмин и Лапрот, которые вводили капельно ежедневно - Церулоплазмин 500 мг в 5% растворе глюкозы, Лапрот 50 мг в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 7 дней.

Отмечено существенное улучшение состояния на фоне прогрессивного снижения трансаминаз (АСТ-45Е, АЛТ-33Е), мочевины (5,8 ммоль/л), креатинина (98 мкмоль/л), нормализации показателей окислительно-антиокислительной системы (МДА - 3,6 мкмоль/л, ЛФ-3,3 г/л, активность ЦП - 0,68 у.е.) и газообмена (РаO₂ - 64 мм рт.ст.).

Таким образом, явления полиорганной постгеморрагической недостаточности разрешились.

2) Больной О., 58 лет Диагноз: Рак пищевода III ст., Т₃М_xМ₀.

Операция: одномоментная резекция и пластика пищевода с внутриплевральным анастомозом.

Антибактериальная профилактическая комплексная терапия (клафоран 4 г/сут, амикацин 500 мг/сут, метронидазол 100 мл 2 раза/сут).

Осложнения: поддиафрагмальный абсцесс на фоне посттравматического панкреатита, интоксикация с явлениями токсической энцефалопатии; нарушение трахеобронхиального дренажа и явления гнойно-некротического трахеобронхита.

По данным лабораторного обследования на 3-и сутки после операции отмечено повышение: общего количества лейкоцитов (25000-32000•10⁹ кл/л), амилазы крови (1045Е, норма <105Е/л), трансаминаз (АСТ-128Е, АЛТ-43Е), мочевины (17,6 ммоль/л), креатинина 182 мкмоль/л, концентрации средних молекул (в 2 раза), интенсивности перекисного окисления липидов (МДА - 5,9 мкмоль/л) и выраженное истощение антиоксидантной защиты (активность каталазы 184 у.е., активность церулоплазмина 0,37 у.е., норма 0,53±0,04 у.е.).

Таким образом, у больного на фоне эндотоксемии, обусловленной панкреатитом и абсцессом, наблюдались явления печеночно-почечной недостаточности.

Назначен церулоплазмин - 500 мг внутривенно, капельно.

На 2-е сутки отмечено значительное снижение трансаминаз (АСТ-58Е, АЛТ -32Е) и увеличение потенциала антиоксидантной системы, то есть явления печеночно-почечной недостаточности были купированы на 2-е сутки применения церулоплазмина несмотря на сохранение явлений интоксикации - лейкоцитоз 37600•10⁹ кл/л со сдвигом формулы влево. По данным УЗИ диагностирован поддиафрагмальный абсцесс, реактивный левосторонний плеврит.

Произведена релапаротомия, санация и дренирование поддиафрагмального абсцесса (удалено около 800 мл гнойного отделяемого).

По данным бактериального анализа в содержимом поддиафрагмального абсцесса выделена синегнойная палочка. Проводили системную антибактериальную терапию (роцефин 2 г/сут, метронидазол 200 мл/сут) в сочетании с промыванием полости абсцесса растворами 3% борной кислоты, фурациллина с диоксидином. Курс церулоплазмина продолжали в комплексе послеоперационной поликомпонентной терапии. Тем не менее, сохранялось поступление гнойного отделяемого по дренажам из поддиафрагмального пространства. Отмечен подъем температуры тела до 38,8^oС, резкое возрастание средних молекул (799 у.е.).

Начато промывание полости абсцесса 0,05% раствором Лапрота. Длительность курса внутриполостного введения Лапрота составила 6 дней. Уже через сутки отмечено существенное уменьшение отделяемого по дренажам и уменьшение в нем гнойной примеси. Восстановилась перистальтика, начато зондовое энтеральное питание. Нормализовалась температура тела. Улучшились показатели клинического анализа крови (лейкоцитоз - 11000•10⁹ кл/л), снизилась интенсивность перекисного окисления липидов (4,5 мкмоль/л), нормализовалась концентрация средних молекул (279 у.е.). В дальнейшем за время наблюдения эти показатели оставались на нормальном уровне.

Со 2-х суток после операции наблюдалось обострение хронического трахеобронхита с обильной гнойной мокротой, проводили ежедневные санационные фибробронхоскопии с орошением 0,05% раствором Лапрот.

Эндоскопически отмечена прогрессивная положительная динамика, уменьшение отека трахеобронхиального дерева и гнойного секрета. Гнойный трахеобронхит был разрешен в течение 7 суток.

3) Больной З., 49 лет, Диагноз: Гигантская опухоль ягодичной области.

Операция: удаление гигантской опухоли ягодичной области.

Интраоперационная потеря объема циркулирующей крови - 12 л. Общий объем интраоперационной инфузионной терапии - 10 л, из них: эритроцитарная масса - 1., свежезамороженная плазма - 2 л, кристаллоиды - 7 л, коллоиды - 1 л.

Со 2-х суток после операции отмечены умеренно выраженные явления печеночной недостаточности: билирубин общий - 37,6, прямой - 11,0 мкмоль/л, ACT-83E, АЛТ-57Е.

Плановая интенсивная терапия: форсированный диурез, эссенциале, спазмолитики - но-шпа, платифиллин, антиоксиданты - α-токоферол, витамин С; раневой диализ растворами антисептиков в объеме до 2-х л - без эффекта. На 7-е сутки наблюдалась развернутая картина послеоперационной печеночной недостаточности - желтуха, клиника энцефалопатии, общая вялость, билирубин общий - 88 мкмоль/л, прямой - 56 мкмоль/л и выраженные нарушения антиоксидантного статуса: МДА - 7,45 мкмоль/л (норма 3,0±0,1 мкмоль/л), концентрация лактоферрина 5,3 мкг/мл (норма 1,0±0,1мкг/мл), активность каталазы - 4,3 у.е. (норма 576,4±47,8 у.е.).

Назначена антиоксидантная терапия в течение 7 дней - Церулоплазмин внутривенно капельно в дозе 500 мг, Лапрот внутривенно капельно в дозе 50 мг. Проводили ежедневное промывание операционной раны 0,05% раствором Лапрот. Отмечено прогрессивное улучшение состояния на фоне тенденции к нормализации лабораторных показателей: через 7 дней - билирубин общий 30,5 мкмоль/л, прямой 15,1 мкмоль/л, МДА 3,3 мкмоль/л, концентрация лактоферрина 0,81 мкг/мл, активность каталазы 115 у.е., через 14 дней - билирубин общий 20,4 мкмоль/л, прямой 7,0 мкмоль/л, МДА 2,6 мкмоль/л, концентрация лактоферрина 0,81 мкг/мл, активность каталазы 236 у.е.

Таким образом, у больного с выраженной гипербилирубинемией и нарушениями антиоксидантного статуса на фоне постгеморрагического посттрансфузионного синдрома и массивной резорбции продуктов тканевого распада из зоны оперативного вмешательства при неэффективности рутинного комплексного лечения печеночной недостаточности включение в схему терапии препаратов Церулоплазмин и Лапрот способствовало прогрессивному снижению интоксикации, что проявилось в нормализации билирубина и показателей окислительно-антиокислительной системы.

Таким образом, из вышеизложенного видно, что заявляемый способ лечения обладает значительными преимуществами по сравнению с известными и соответствует критериям патентоспособности.

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, может быть использовано для лечения послеоперационных осложнений. Вводят в организм больного лекарственный препарат, содержащий лактоферрин человека, и лекарственный препарат, содержащий церулоплазмин человека, системно ежедневно внутривенно капельно в изотоническом растворе глюкозы или хлорида натрия, при этом раствором препарата, содержащего лактоферрин человека, ежедневно промывают гнойные раны, полости, и/или орошают дыхательные пути. Данный способ предотвращает развитие тяжелых осложнений с явлениями полиорганной недостаточности и общей интоксикации после радикальных онкологических операций. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения послеоперационных осложнений при помощи препаратов, содержащих белковые антиоксиданты, отличающийся тем, что лечение послеоперационных осложнений с явлениями полиорганной недостаточности осуществляют путем сочетанного введения в организм больного лекарственного препарата, содержащего лактоферрин человека, и лекарственного препарата, содержащего церулоплазмин человека. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что препараты, содержащие лактоферрин человека и церулоплазмин человека вводят системно ежедневно внутривенно капельно в изотоническом растворе глюкозы или хлорида натрия. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что препарат, содержащий церулоплазмин человека, вводят системно ежедневно внутривенно капельно, а раствором препарата, содержащего лактоферрин человека, ежедневно промывают гнойные раны, полости, и/или орошают дыхательные пути. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что дополнительно раствором препарата, содержащего лактоферрин человека, ежедневно промывают гнойные раны, полости, и/или орошают дыхательные пути.