СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНЫХ АРТРИТОВ Российский патент 1997 года по МПК A61K35/20 A61K35/20 A61K31/10 A61K47/44 A61K47/02 A61K9/06 

Изобретение относится к области ревматологии и может быть использовано для местной терапии больных с воспалительными заболеваниями суставов (ревматоидного артрита).

При ревматоидном артрите для уменьшения воспалительной реакции, болевого синдрома, отечности в настоящее время широко применяются производные пиразолона (бутадион) и индолуксусной кислоты (индометацин), обладающие анальгетическим, противовоспалительным, антикоагулянтным действием, как перорально, так и местно виде мази (В.А.Насонова, М.Г.Астапенко "Клиническая ревматология", М. 1989).

Среди побочных эффектов этих препаратов следует отметить зудящие кожные сыпи, задержку жидкости, цитопении. Основными противопоказаниями к их использованию являются нарушения функции печени и почек, недостаточность кровообращения и цитопении.

Наиболее часто в последние годы для лечения местного воспалительного процесса при ревматоидных артритах применяют диметилсульфоксид (ДМСО) - прототип предлагаемого средства. Основанием для его применения является анальгетическое, противовоспалительное, умеренно асептическое и фибринолитическое действие (К.Ш.Шаламберидзе "Диметилсульфоксид в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита", Автореф. канд. дисс. М. 1991).

В фармакотерапии артритов используют аппликации 50% водного раствора ДМСО как в чистом виде, так и в сочетании с другими лекарствами (гепарином, анальгином, салициловым натрием, гидрокортизоном, никотиновой кислотой), а также в виде 40% ДМСО-индометацинового геля, 40% ДМСО-бутадионового геля, 30% ДМСО-вольтаренового геля. Известна эмульсионная мазь, содержащая ДМСО и ланолин безводный в соотношении 45:100, ДМСО и ланолин водный 30:100, ДМСО и консистентная эмульсионная основа 35:100, ДМСО и вазелин 4:100 ("Технология лекарственных форм" под ред. Т.С.Кондратьевой, М. "Медицина", 1991, Т.1, с. 304). Длительность лечения артритов мазями с ДМСО составляет в зависимости от тяжести процесса 15 25 дн. Применение ДМСО в терапии артритов является симптоматическим и, по-видимому, не оказывает воздействия на патогенез артритов.

Недостатками известных аналогов являются:
а. Наличие аллергических реакций на индометацин и бутадион;
б. Наличие противопоказаний к применению: нарушения функции печени и почек;
в. Недостаточная эффективность;
г. Бутадионовая и индометациновая мази препараты импортного производства (химические заводы "Гедеон Рихтер А.О." Будапешт, Венгрия и "Фармахим", Болгария, соответственно).

Наиболее существенными недостатками применения ДМСО в высоких концентрациях являются низкая антиоксидантная активность и, соответственно, невысокая эффективность, а также наличие побочного действия в виде зудящего дерматита, непереносимости запаха, бронхоспазма. ДМСО противопоказан при нарушении функции печени, катаракте, беременности.

Учитывая, что вышеперечисленные препараты не являются высокоэффективными и применение их ограничено во времени (2-3 недели) в связи с выраженными побочными эффектами, актуален поиск новых способов лечения артритов.

Целью изобретения является создание нового препарата для местной вспомогательной противовоспалительной терапии больных ревматоидным артритом, для купирования боли, воспаления, отека при воспалительных заболеваниях суставов с последующим применением его в ревматологической практике.

Поставленная цель достигается тем, что предложенный препарат содержит в качестве активного вещества лактоферрин женского молока.

Лактоферрин железосодержащий гликопротеид, обладающий антиоксидантными, противовоспалительными, антибактериальными и металлохелатными свойствами (L. Sauchez, M.Calvo, J.H.Brock. Biological Role of Lactoferrin./Arch.Dis.Child. -1992.-V.67, N5. P. 657-668).

Он является компонентом вторичных гранул нейтрофилов и секретов экзокринных желез человека (А.А.Николаев, Н.И.Аншакова. Иммунохимические и физико-химические характеристики лактоферрина человека. /Вопр. мед. химии.-1985. -Т.31, N 3. P. 128-130). Препарат на его основе полностью биосовместим с организмом человека и отличается хорошей переносимостью. Наличие в предложенной прописи мази ДМСО способствует постепенному глубокому проникновению лактоферрина внутрь тканей. Использование невысоких концентраций ДМСО (10-30%) не вызывает повышенной чувствительности кожи к препарату.

Новизна изобретения заключается в том, что впервые в ревматологической практике в фармакотерапии ревматоидных артритов использован лактоферрин - биологически активное вещество природного происхождения, полностью совместимое с организмом человека, обладающее выраженным противовоспалительным действием.

Способ приготовления препарата:
Лактоферрин женского молока получают методом высаливания и катионообменной хроматографии из молочной сыворотки, как описано ранее (Е.Р.Немцова "Иммунохимическое изучение лактоферрина человека". Автореф. канд. дисс. М. 1988). Полученный лиофилизированный препарат лактоферрина представляет собой порошок бело-розового, цвета легко растворимый в воде и водно-солевых растворах.

Мазь готовят следующим образом: в котле с паровой рубашкой расплавляют вазелин и эмульгатор Т2, горячую массу процеживают через двойной слой марли в мазесмеситель, снабженный якорной мешалкой, добавляют очищенную воду (при температуре 90 95^oC) в количестве 2/3 от общей массы воды по прописи и перемешивают до охлаждения массы (до температуры 25 30^oC). Затем при постоянном перемешивании добавляют ДМСО. В другом мазесмесителе в 1/3 от общей массы воды по прописи растворяют лактоферрин и при постоянно работающей мешалке добавляют мазь с ДМСО. Для получения однородной мази полученную массу пропускают через роторно-пульсационный аппарат.

Мазь представляет собой высокодисперсную и термостабильную эмульсию, имеющую мягкую, нежную консистенцию. Она содержит следующие компоненты (в мас.) (см. таблицу).

Полученная мазь применяется для лечения следующим образом: мазь наносят на кожу в области пораженного сустава тонким слоем в количестве 1 г, поверх накладывают марлю, накрывают вощаной бумагой и затем хлопчатобумажной тканью. Длительность аппликации 40 60 мин. Курс лечения 10 15 дн (возможно и более длительное лечение). Одновременно можно накладывать несколько аппликаций, например, на обе кисти и оба голеностопных сустава. На одну аппликацию в день суточная доза лактоферрина составляет 1 мг, курсовая доза 10 15 мг. При проведении трех аппликаций одновременно (как наиболее частый вариант) суточная и курсовая дозы лактоферрина составляют, соответственно, 3 и 30 мг при длительности лечения 10 дн.

Предложенная лекарственная форма обладает выраженным противовоспалительным действием. Активная часть препарата лактоферрин женского молока полностью физиологически совместим с организмом человека, что определяет отсутствие побочных эффектов в результате применения мази.

Эффективность этого препарата, по предварительным данным, на 60 70% выше, чем ДМСО.

К преимуществам новой лекарственной композиции относится простота технологии ее приготовления и использования, а также применение отечественного сырья.

Пример 1.

Больная Г. 55 лет. И/б N 1891. Находилась на лечении в ревматологическом отделении областной клинической больницы г. Ярославля с 29.03.93 г. по 07.05.93 г. Клинический диагноз: Ревматоидный артрит, полиартрит, медленно прогрессирующее течение, активность II, стадия III, ФНС II, серопозитивный.

Назначено мазелечение с лактоферрином (преп. 1) на область правого коленного и голеностопных суставов в суточной дозе 3 мг на курс в течение 10 дн. Курсовая доза 30 мг. В результате проведенного лечения на пятый день отмечено уменьшение болей, утренней скованности, окружности коленного и голеностопных суставов, суставного индекса по Ричи, теста Ли, значительное улучшение общего состояния.

Пример 2.

Больная Л. 51 год. И/б N 708. Находилась на лечении с 03.02.93 г. по 06.03.93 г. Клинический диагноз: Ревматоидный артрит, полиартрит, медленно прогрессирующее течение, активность II, стадия II, ФНС I, серопозитивный. Назначено мазелечение с лактоферрином (преп. 2) на область правого голеностопного и правого плечевого суставов в суточной дозе 2 мг, в течение 15 дн. Курсовая доза 30 мг. В результате проведенного лечения на третий день отмечено улучшение общего состояния и уменьшение болей, утренней скованности, окружности правого голеностопного сустава, суставного индекса по Ричи, теста Ли.

Пример 3.

Больная К. 45 лет. И/б N 1184. Находилась на лечении с 24.02.93 г. по 19.03.93 г. Клинический диагноз: Ревматоидный артрит, полиартрит, медленно прогрессирующее течение, активность II, стадия II, ФНС II, серопозитивный. Назначено мазелечение с лактоферрином (преп. 3) на область правого коленного и левого голеностопного суставов в суточной дозе 2 мг в течение 10 дн. Курсовая доза 20 мг. В результате проведенного лечения на четвертый день наблюдали улучшение самочувствия и уменьшение болей, утренней скованности, окружности правого коленного и левого голеностопного суставов, суставного индекса по Ричи, теста Ли.

Все больные параллельно с мазелечением получали фоновую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами.

Заявляемое лекарственное средство при применении местно в виде аппликаций имеет преимущества по сравнению с аналогами:
а. Выраженная эффективность препарата, проявляющаяся в быстром уменьшении местной воспалительной реакции (уменьшение боли, припухлости сустава на 3 5 день после начала лечения при суточной дозе 2 3 мг лактоферрина, курсовой дозе 20 30 мг). При применении старых методов лечения подобного эффекта удавалось достигнуть на 5 6 дн позже.

б. Удобная лекарственная форма, несложная в изготовлении.

в. Отсутствие побочных эффектов при использовании для лечения ревматоидного артрита.

9. Технико-экономическая эффективность.

Предложен способ получения нового лекарственного препарата мази на основе биологически активного вещества лактоферрина женского молока, обладающего противовоспалительным, антибактериальным, металлохелатным, антиоксидантным и детоксицирующим действием, и методика его использования для лечения больных ревматоидным артритом. К настоящему моменту заявляемое средство применено в клинике кафедры терапии факультета усовершенствования врачей Ярославской медицинской академии при лечении 24 больных с диагнозом "Ревматоидный артрит". Препарат эффективен в 85 95% случаев. При применении препарата удается добиться быстрого положительного эффекта в виде уменьшения местной воспалительной реакции на 3 5 день лечения, что позволяет сократить время купирования местных проявлений заболевания на 5 6 дн. Длительность пребывания больного на койке в стационаре уменьшится на 5 6 дн. Затраты на лечение больных артритами при помощи нового средства снижаются по сравнению со старыми схемами также за счет отсутствия побочных эффектов при использовании мази с лактоферрином.

Использование: в медицине, в ревматологии, для местной терапии больных с воспалительными заболеваниями суставов. Сущность изобретения: средство содержит, мас.%: лактоферрин женского молока 0,04 - 0,06, диметилсульфоксид 10 - 30, вазелин 40 - 56, эмульгатор 6 - 10 и воду, очищенную 20 - 28. Использование нового средства обеспечивает высокую эффективность противовоспалительной терапии артритов, позволяет сократить время купирования местных воспалительных реакций и пребывание больного в клинике на 5 - 6 дней. 1 табл.

Средство для лечения ревматоидных артритов, содержащее диметилсульфоксид, вазелин, эмульгатор и очищенную воду, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит лактоферрин женского молока при следующем соотношении компонентов, мас.

Лактоферрин женского молока 0,04 0,06
Диметилсульфоксид 10 30
Вазелин 40 56
Эмульгатор 6 10
Очищенная вода 20 28р