ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИГИСТАМИННОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1997 года по МПК C07D403/14 A61K31/47 A61K31/415 A61K31/445 

Описание патента на изобретение RU2099336C1

Изобретение относится к новым производным бензимидазола, способу их получения, а также к фармацевтической композиции, на основе бензамидинов.

Более конкретно, соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, отвечают общей формуле I:

в которой R1 и R2, одинаковые или разные, обозначают атом водорода, галоген, низший алкильный радикал, гидроксильный радикал, алкоксирадикал, алкилкарбоксилатный радикал, арильный или замещенный арильный радикал,
n может иметь значения 0 или 1,
m может иметь значения 2-4,
X, Y, Z и W, одинаковые или разные, образующие часть другого цикла, ароматического или неароматического, обозначают атом азота или атом углерода, связанный с атомом водорода, галогеном, или с другим алкильным, арильным, карбоксиалькильным, карбоксильным, гидроксильным, алкилоксильным, сульфоновым или алкилсульфоновым радикалом.

В научной литературе известны производные бензимидазола с различными биологическими активностями, например анальгетическая и противовоспалительная активности (Japan Kokai 75, 126, 682), желудочная антисекреторная активность (европейский патент 246126 и европейский патент 5129); антигистаминная активность (J. Jilek и др. Collect, Czech. Chem.Commun, 1988, 53, 870-83; патент США 4200641; Drugs of the Future, VII, 10-1, 1982; R. Iemura и др. J.Med. Chem, 1986, 29, 1178-1183, R. Iemura и др. J.Heteroxycyclic. Chem. 1987, 24, 31-37; заявка на патент Франции FR 90/095631). Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, являются новыми производными бензимидазола, конкретно 1-(2-этоксиэтил)-2{ ω-[w-(азол-1-ил)алкил] гексагидро-1,4 диазепин-1-ил-алкил}бензимидазолы, которые будут называться в данном изобретении как 1-(2-этоксиэтил)-2-{w -[w -(азол-1-ил)алкил]гомопиперазин-1-ил-алкил} бензимидазолы. Эти новые производные обладают очень хорошей антигистаминовой активностью и не оказывают вторичных эффектов на центральную нервную систему.

Новые производные общей формулы I могут быть получены, согласно изобретению, любым из следующих способов:
Способ А путем взаимодействия соединения общей формулы IIа:

или IIб:

в которых R1, R2, n и m имеют вышеуказанные значения, а А обозначает атом галогена или "отщепляемую" группу, выбираемую среди тозилокси или мезилокси, с соединением общей формулы III:

в которой X, Y, Z и W имеют вышеуказанные значения.

Реакция осуществляется в присутствии адекватного растворителя, например, диметилсульфоксида, диметилформамида; спиртов; углеводородов, ароматических или нет; простых эфиров, таких как диоксан или дифениловый эфир, или смесей этих растворителей. Эта реакция предпочтительно осуществляется в присутствии основания такого, как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, или смеси этих оснований. Можно также использовать гидриды щелочных металлов.

Наиболее адекватные температуры колеблются от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя и время реакции составляет 1-24 часа.

Способ Б путем взаимодействия соединения общей формулы IIа, в которой А обозначает радикал -NH2 с 2,5-диметокситетрагидрофураном.

Реакция осуществляется в присутствии адекватного растворителя, например уксусной кислоты, воды, спиртов, кетонов или смесей этих растворителей. Наиболее адекватные температуры колеблются от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя и время реакции составляет от нескольких минут до 24 часов.

Способ В путем реакции соединения общей формулы IV:

в которой R1, R2 и n имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы V:

где X, Y, Z, W и m имеют вышеуказанные значения, а В обозначает атом галогена или "отщепляемую" группу, выбираемую среди тозилокси или мезилокси.

Реакция осуществляется в присутствии адекватного растворителя, например диметилсульфоксида; диметилформамида; спиртов; углеводородов, ароматических или нет; простых эфиров, таких как диоксан или дифениловый эфир, или смесей этих растворителей. Эта реакция предпочтительно осуществляется в присутствии основания, такого как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, или смеси этих оснований. Наиболее адекватные температуры колеблются от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя, а время составляет 1-24 часа.

В следующих примерах показано получение новых производных согласно изобретению. Нижеприведенные примеры, данные в качестве иллюстрации, однако никоим образом не должны ограничивать объема охраны изобретения.

Способ А.

Пример 1. Получение 1-/2 этоксиэтил/-2-{4-[4-(пиразол-1-ил)- бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазол.

а) 1-(2-этоксиэтил)-2-(4-бензил-1H-гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазол.

К суспензии 2,04 г (46,7 ммоль) NaH (55% в минеральном масле) медленно добавляют раствор 13,6 г (42,5 ммоль) 1H-2-(4-бензил-1H-гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазола в 20 мл диметилформамида /ДМФ/.

Нагревают при 60-70oC в течение 1 часа и затем добавляют раствор 5,1 г /46,7 ммоль/ 1-хлор-2-этоксиэтана в 5 мл ДМФ.

Выдерживают при перемешивании в тех же условиях в течение 5 часов. Выливают воду и экстрагируют этилацетатом, промывают водой, органическую фазу сушат над Na2SO4, отфильтровывают и выпаривают. Полученное масло очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния. Элюируя смесью хлороформа с метаном в соотношении 99:1 получают 5,65 г (50%) 1-(2-этоксиэтил)-2-(4-бензил-1H- гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазола и с помощью смеси хлороформа с метанолом (97: 3) рекуперируют 4,3 г (32%) исходного, непрореагировавшего продукта.

IH-ЯМР /CDCl3/: δ 1,12 /т. 3H/; 1,79 /м.2H/; 2,69 /м.8H/; 3,41 /к.2H/; 3,63/с.2H/; 3,76/т.2H/; 3,98 /с.2H/; 4,55/т.2H/; 7,25/м.8H/; 7,7/м.1H/.

б) 1-(2-Этоксиэтил)-2-(гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазол.

Нагревают при 60oC раствор 5,94 г (15,15 ммоль) 1-(2-этоксиэтил)-2-(4-бензил-1H-гомопиперазин-1-ил-метил) бензимидазола в 80 мл 80%-ной уксусной кислоты вместе с 4,02 г Pd/C, 5%-ный, /содержание воды 50%/ в атмосфере водорода под давлением 5 атм. в течение 16 часов. Отфильтровывают и выпаривают досуха. Обрабатывают остаток хлороформом и промывают 20%-ным раствором NaOH водой и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают.

Получают 3,65 г (80% ) 1-(2-этоксиэтил)-2-(гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазола.

1H-ЯМР /CDCl3/: d 1,12 /т.3H/; 1,78 /м.2H/; 2,28 /с. уширенный, 1H/; 2,74-3,05 /м.8H/; 3,41 /к.2H/; 3,76 /т.2H/; 4,02 /с.2H/; 4,56/т.2H/; 4,25/м. 3H/; 7,7/м.1H/.

ИК-спектр/пленка/: 3312, 1463, 1119, 744 см-1.

в) Бромид 1-(2-этоксиэтил)-2-(8-метилаза-5-азониаспиро/4,6/ундекан)бензимидазола.

Кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов смесь 4 г (13,24 ммоль) 1-(2-этоксиэтил)-2-(гомопиперазин-1-ил-метил) бензимидазола, 3,29 г /15,23 ммоль/ 1,4-дибромбутана и 2,5 г /18,1 ммоль/ карбоната калия в 40 мл хлороформа. Охлаждают, отфильтровывают и выпаривают. Остаток растирают в диэтиловом эфире и получают 5,6 г /97%/ твердого гигроскопичного вещества, которое используют таким, какое есть, без другой очистки.

1H-ЯМР /CDCl3/: d 1,06 /т.3H/; 2,24 /м. 6H/; 2,96-3,51 /м.8H/; 3,72-3,90 /м.8H/; 4,15 /с.2H/; 4,53/т. 2H/; 7,30 /м.3H/; 7,74 /м.1H/.

г) 1-(2-Этоксиэтил)-2-{ 4-/4-(пиразол-1-ил)бутил/гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазол.

Кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов смесь 3 г /6,86 ммоль/ бромида 1-(2-этоксиэтил)-2-(8-метилаза-5-азониаспиро/4,6/ундекан)бензимидазола, 0,56 г /8,24 ммоль/ пиразола, 1,8 г карбоната калия и 30 мл диметилформамида. Охлаждают, отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток обрабатывают хлороформом и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Получающееся масло очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния /элюирующее средство хлороформ-метанол 9:1/. Таким образом получают 1, 40 г /48%/ 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиразол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил} бензимидазола в виде масла.

Спектральные данные для его идентификации представлены в таблицах 1 и 2.

Пример 3. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(4,5-дихлор-2- метил-имидазол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола.

Получение осуществляют совершенно аналогичным образом, как и таковое, представленное в примере 1, получая выход 36%
Спектральные данные для его идентификации представлены в таблицах 1 и 2.

Пример 5. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{ 4-[4-(4-карбоксипиразол- 1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил}бензимидазола.

а) Бромид 1-(2-этоксиэтил)-2-(8-аза-5-азониаспиро/4,6/ундекан)бензимидазола.

Получение осуществляют тем же способом, что и таковой, описанный в примере 1в, получая выход 97%
1H-ЯМР /CDCl3/: d 1,09 /т. 3H/; 1,9-2,4 /м. 6H/; 3,42/к. 2H/; 3,82 /т. 2H/; 3,9-4 1 /м.12H/; 4,26 /т. 2H/; 7,20 /м. 3H/; 7,50 /м. 1H/.

б) 1-(2-Этоксиэтил)-2-{4-[4-(4-этилоксикарбонилпиразол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил}бензимидазол.

Получение осуществляют таким же способом, что и таковой, описанный в примере 1г, и получают сырой продукт, который очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния /элюирующее средство: хлороформ-метанол 95:5/. Выход: 35%
1H-ЯМР -/CDCl3/: d 1,13/т. 3H/; 1,33/т.3H/; 1,93/м.6H/; 2,6/т. 2H/; 2,8/м. 4H/; 3,35-3,83/м.8H/; 4,07-4,4/м.6H/; 7,1-7,25 /м.3H/; 7,5/м. 1H/; 7,85/с. 2H/.

Вышеполученный сложный эфир гидролизуют путем обработки 10%-ным раствором гидроксида натрия в течение 15 часов при комнатной температуре в этанольном растворе. Спирт выпаривают и водный раствор нейтрализуют соляной кислотой. Выпаривают досуха и кислоту экстрагируют из остатка путем настаивания с изопропанолом. Выход 87% Т.пл. выше 300oC.

Спектральные данные для его идентификации представлены в таблицах 1 и 2.

Способ Б.

Пример 2. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиррол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола.

В течение 25 минут кипятят с обратным холодильником раствор 2,98 г /8 ммоль/ 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-/4-аминобутил/гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола и 1,06 г /8 ммоль/ 2,5-диметокситетрагидрофурана в 30 мл уксусной кислоты. Охлаждают, выливают в ледяную воду, нейтрализуют с помощью NaHCO3 и экстрагируют хлороформом. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом досуха. Таким образом получают 3,2 г сырого соединения, которое очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния /элюирующее средство: хлороформ-метанол 92:8/. Выход: 51%
Спектральные данные соединения такие же, как и представленные в примере 2 способа В.

Способ В.

Пример 2: Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиррол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола.

В течение 16 часов кипятят с обратным холодильником смесь 2,42 г /8 ммоль/ 1-(2-этоксиэтил)-2-(гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазола, 1,39 г /8,8 ммоль/ 1-(4-хлорбутил)пиррола, 1,65 г /12 ммоль/ карбоната калия и 1,65 г /11 ммоль/ иодида натрия в 40 мл метилэтилкетона.

Охлаждают, отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток обрабатывают хлороформом и промывают водой, сушат, отфильтровывают и выпаривают над вакуумом. Полученное сырое вещество очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: хлороформ-метанол 92:8) и получают 1,9 г /56%/ 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиррол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола.

Спектральные данные для его идентификации представлены в таблицах 1 и 2.

Пример 4. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиразол-1-ил)- бутил]гомопиперазин-1-ил}бензимидазола.

Получение осуществляют таким же образом, как и таковой, описанный в предыдущем примере, и получают соединение с выходом 49% соль которого с малеиновой кислотой имеет т.пл. 102-105oC.

Фармакологическая активность.

Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают антигистаминной активностью, которая характеризуется фактом отсутствия седативных эффектов, в противоположность большинству известных антигистаминных препаратов.

Антигистаминная активность "ин виво".

Антигистаминную активность изучали путем определения защиты по отношению к смертности, вызванной продуктом 48/80, у крысы. Этот опыт реализовали следуя способу, описанному C. J.E.Niemegeere и сотр./Arch. int. Pharmacodyn, 234, 164-176, 1978/.

Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, вводятся интраперитонеально крысам. Спустя 60 минут вводят соединение 48/80 (0,5 мг/кг, внутривенно). Защитную активность определяют как выживание крыс спустя 4 часа после внутривенной инъекции 48/80.

Активность продуктов изучают на нескольких дозах с целью определения дозы, способной защищать 50% животных /ЭД50/.

Затем показывают антигистаминную активность продукта примера 1. Эту активность сравнивают с таковой Дифенгидрамина, стандартного антигистаминного средства.

Антигистаминная активность "ин виво".

Защита от гибели, вызываемой 48/80.

Пример ЭД50 /мг/кг, интраперитонеально/.

1 0,04
Дифенгидрамин 5,4
Седативный эффект: 1/ Тест Ирвина.

Для изучения отсутствия седативного эффекта продуктов, являющихся предметом настоящего изобретения, их вводят интраперитонеально крысам и наблюдают за поведением животных, согласно нормам, описанным в тесте С. Ирвина /Science, 136, 123-128/1962//.

Ниже представлен результат, полученный для продукта примера 1 в двух оценках, которые отражают седативный эффект.

Pas: пассивность, успокоение, прострация. Количественная оценка от 0 до 3. Их реализуют спустя 1,2 и 3 часа после обработки.

Atax. атаксия; оценивают изменения координации в локомоции.

Их оценивают как величины 1,3. Их реализуют спустя 1,2 и 3 часа после обработки.

Ниже резюмируют результаты изучения седативного эффекта продукта примера 1 настоящего изобретения в качестве примера. Эту активность сравнивают с таковой Дифенгидрамина, стандартного антигистаминного средства. Этот продукт показывает очень слабый седативный эффект в противоположность Дифенгидрамину, который оказался токсичным в дозе 80 мг/кг интраперитонеально, по причине депрессорных эффектов SNC.

Изучение потенциации времени сна, вызываемого пентобарбиталом, было реализовано по методу, описанному I, E. Allen и сотр. /Arz. Forsch. 24/6/, 1974/. Изучаемые продукты вводились орально. Спустя час вводили пентобарбитал натрия /35 мг/кг, подкожно/ и определяли время, в течение которого животные запаздывают пробуждаться. Время сна сравнивают с таковым группы контрольных животных, обработанных только пентобарбиталом натрия.

С целью дополнения исследований, которые показывают отсутствие седативного эффекта продуктов согласно изобретению, в этом тесте сравнивают активность одного из продуктов /пример 1/ с антигистаминным стандартным средством Дифенгидрамином. Ниже представлены результаты этого опыта с соединением примера 1 и Дифенгидрамином.

Видно, что Дифенгидрамин значительно потенциализирует время сна в дозе 20 мг/кг, тогда как соединение примера 1 не потенциализирует время сна, вызванного пентобарбиталом даже в дозе 160 мг/кг, которая представляет собой максимальную испытуемую дозу (см. табл.4).

Ниже показана, в качестве примера, частная галеновая форма производных согласно настоящему изобретению.

Таблетки, мг.

Соединение примера 1 10,00
Лактоза 54,00
Кукурузный крахмал 26,60
Микрокристаллическая целлюлоза 18,00
Поливинилпирролидон 6,00
Кроскармеллоза натрия 3,60
Коллоидальный диоксид кремния 0,60
Стеарат магния 1,20
Итого 120,00

Похожие патенты RU2099336C1

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГИСТАМИННОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1991
  • Мария Роса Куберес-Альтисент[Es]
  • Хорди Фригола-Констанса[Es]
  • Хуан Парес-Короминас[Es]
RU2024519C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНИЛАЛКИЛА ИЛИ ИХ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВОМ ТОРМОЖЕНИЯ АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА 1991
  • Хорди Фригола-Констанса[Es]
  • Хуан Парес-Короминас[Es]
RU2042674C1
ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛ-(ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛ)- ПИПЕРАЗИНИЛАЛКИЛАЗОЛОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1992
  • Рамон Мерсе Видаль[Es]
  • Хорди Фригола Констанса[Es]
  • Хуан Парес Короминас[Es]
RU2088582C1
ТЕТРАГИДРОПИРИДИН- ИЛИ 4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН-АЛКИЛАЗОЛЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1995
  • Рамон Мерсе-Видал
  • Хорди Фригола-Констанца
RU2168507C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АРИЛ- ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛПИПЕРАЗИНИЛБУТИЛАЗОЛОВ 1992
  • Рамон Мерсе Видаль[Es]
  • Жорди Фригало Констанса[Es]
  • Жуан Парес Короминас[Es]
RU2053230C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-[4-(4-АЗОЛИЛБУТИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1994
  • Хорди Фригола Констанса
  • Рамон Мерсе-Видаль
RU2118318C1
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТРИАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2014
  • Диас-Фернандес Хосе-Луис
  • Альманса-Росалес Кармен
  • Куэвас-Кордобес Феликс
RU2666728C2
СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ПОЗНАВАТЕЛЬНОЙ ФУНКЦИИ 1992
  • Хорди Фригола-Констанса[Es]
  • Хуан Парес-Короминас[Es]
RU2078568C1
СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИГМА РЕЦЕПТОРОВ 2011
  • Гарсия Лопес Моника
  • Торренс Ховер Антони
  • Диас Фернандес Хосе Луис
  • Кааманьо Моуре Ана Мария
RU2582338C2
НИТРООКСИПРОИЗВОДНЫЕ ЛОЗАРТАНА, ВАЛСАРТАНА, КАНДЕСАРТАНА, ТЕЛМИСАРТАНА, ЭПРОСАРТАНА И ОЛМЕСАРТАНА В КАЧЕСТВЕ БЛОКАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2004
  • Алмиранте Николетта
  • Дель Солдато Пьеро
  • Онгини Эннио
RU2374240C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 099 336 C1

Реферат патента 1997 года ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИГИСТАМИННОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Использование: в качестве препаратов, обладающих антигистаминовой активностью. Сущность изобретения: соединения I, способ их получения взаимодействием IIа или IIб с III или IV с V. Фармацевтическая композиция содержит в качестве активного вещества соединения I, указанные в описании. 3 с. и 2 з.п. ф-лы. 4 табл.

Формула изобретения RU 2 099 336 C1

1. Производные бензимидазола общей формулы I

где n 0 или 1;
m 2 4;
R незамещенный или замещенный метилом, одним или двумя атомами галогена или карбоксильным радикалом пятичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота,
или их соли, проявляющие антигистаминную активность.
2. Производные бензимидазола по п.1, выбираемые из группы:
1-/2-этоксиэтил/-2-/4-/4-/пиразол-1-ил/-бутил/ -гомопиперазин-1-ил-метил/-бензимидазол;
1-/2-этоксиэтил/-2-/4 -/4-/пиррол-1-ил/-бутил/-гомопиперазин-1-ил-метил/-бензимидазол;
-1-/2-этоксиэтил/-2-/4-/4-/4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил/ -бутил/-гомопиперазин-1-ил/-бензимидазол;
-1-/2-этоксиэтил/-2-/4 -/4-/пиразол-1-ил/-бутил/-гомопиперазин-1-ил/-бензимидазол;
-1-/2-этоксиэтил/-2-/4-/4-/4-карбоксипиразол-1-ил/-бутил/ -гомопиперазин-1-/ил/-бензимидазол.
3. Способ получения соединений по пп.1 и 2, отличающийся тем, что соединение общей формулы IIа

или соединение общей формулы IIб

где R1, R2, n и m имеют указанные значения;
A атом галогена или пригодная отщепляемая группа, выбираемая среди тозилокси или мезилокси,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

где R вместе с атомом азота образует незамещенный или замещенный метилом, одним или двумя атомами галогена или карбоксильным радикалом пятичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота.
4. Способ получения производных бензимидазола общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы IV

где n 0 или 1,
с соединением общей формулы V
B (CH2)m R,
где m 2 4;
R незамещенный или замещенный метилом, одним или двумя атомами галогена или карбоксильным радикалом, пятичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота; B атом галогена или отщепляемая группа, выбираемая из тозилокси или мезилокси.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая антигистаминной активностью, содержащая активное вещество и фармацевтически допустимые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение общей формулы I по п.1 в эффективном количестве.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1997 года RU2099336C1

WO, заявка, 87/05510, кл
Устройство для сортировки каменного угля 1921
  • Фоняков А.П.
SU61A1

RU 2 099 336 C1

Авторы

Мария Роза Кюберес-Альтисент[Es]

Хорди Фригола Констанса[Es]

Хуан Парес Короминас[Es]

Даты

1997-12-20Публикация

1992-04-01Подача