СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ β ДИКЕТОНОВ Российский патент 1997 года по МПК C07C49/167 C07C49/76 

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения фторсодержащих β-дикетонов общей формулы I

где Rf CF₃.C₈F₁₇; HCF₂, H(CF₂)₂.

R Rf, Me, н-Bu, т-Bu, C₆H₄X, где X H, Cl, Br,
которые используются как аналитические реагенты, катализаторы различных реакций, биологически активные вещества, перспективные комплесообразователи для транспорта металлов, а также в качестве синтонов для получения их фторсодержащих аза- и тио-аналогов, β- гидроксикетонов, азиридинкетонов, пиразолов, флавонов, изоксазолов, диазепинов [1, 2]
Обычно фторсодержащие b-дикетоны получают путем конденсации сложных эфиров полифторкарбоновых кислот с метилкетонами в присутствии конденсирующих агентов: алкоголятов натрия, амида натрия, гидрида натрия. В качестве растворителя используют безводный диэтиловый эфир, бензол, диметоксиэтан, диметилсульфоксид. В зависимости от природы растворителя и природы конденсирующего агента выходы колеблются от 20 до 80% [1]
Известен способ получения фторсодержащих b-дикетонов [3] где в качестве конденсирующего агента используются алкоголят натрия. Способ очень сложный и многостадийный. На первой стадии получают алкоголят натрия взаимодействием абсолютного спирта и мелкодисперсного натрия. Далее к полученному алкоголяту натрия добавляют растворитель абсолютный диэтиловый эфир и смесь эфира трифторуксусуной кислоты и метилкетона. Реакционную массу нагревают с обратным холодильником 15 ч (в зависимости от реагентов нагревания может быть увеличено). Далее реакционную массу последнего обрабатывают концентрированным раствором гидросульфата натрия, взятого в небольшом избытке, и ацетатом меди, перемешивают до образования медного хелата. Хелат экстрагируют из водного раствора диэтиловым эфиром, эфир отгоняют, остаток кристаллизуют из подходящего растворителя. Очищенный медный хелат суспендируют в сухом эфире и разлагают сероводородом. После удаления сульфида меди дикетон перегоняют или кристаллизуют из подходящего растворителя. Выход от 40 до 80% [2]
Известен способ получения фторсодержащих b-дикетонов [4] где в качестве конденсирующего агента используют алкоголяты натрия, в котором аналогично описанному выше способу этиловый эфир трифторуксусной кислоты конденсируют с ацетатом. Реакционную массу упаривают досуха, нагревая на масляной бане до 90^oC в течение 12 ч при пониженном давлении. Полученную натриевую соль с 1 моль 10%-ной серной кислоты до получения b-дикетона промывают водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Для очистки b-дикетон переводят в медный хелат, обрабатывая ацетатом меди, медный хелат очищают, разлагают сероводородом или 10%-ной серной кислотой. b-Дикетон перегоняют с паром. Выходы от 4 до 80%
Известен способ получения фторсодержащих b-дикетонов [5] где в качестве конденсирующего агента используют амид натрия, а в качестве растворителя диэтиловый эфир. Реакцию проводят аналогично вышеописанным способам. К суспензии 2 моль амида натрия в абсолютном диэтиловом эфире при перемешивании добавляют раствор 1 моль фторированного кетона в 50 мл абсолютного диэтилового эфира. Через 10 мин добавляют расчетное количество сложного эфира фторкарбоновой кислоты в 50 мл абсолютного диэтилового эфира. Реакционную массу перемешивают при нагревании в течение 2 ч, диэтиловый эфир отгоняют. Остаток представляет собой натриевую соль фторсодержащего b-дикетона. К нему добавляют воду, обрабатывают ацетатом меди, переводя b-дикетон в медный хелат. Свободный b-дикетон выделяют, обрабатывая медный хелат 10%-ным раствором серной кислоты и экстрагируя диэтиловым эфиром. Полученный b-дикетон перегоняют при пониженном давлении или кристаллизуют из подходящего растворителя. Выход от 10 до 85%
Основные недостатки получения фторсодержащих b-дикетонов вышеописанными способами.

1. Сложные и многооперационные процессы.

2. Большие затраты времени:
a) на подготовку исходных реагентов: абсолютирование эфиров и кетонов, получение алкоголята натрия;
b) на процесс конденсации, который требует нагревания от 15 ч и более и на отгонку растворителя при образовании натриевой соли;
b) при разложении натриевых солей нейтрализующим агентом полученный b-дикетон экстрагируют эфиром из водного раствора и во всех способах для очистки обрабатывают ацетатом меди, переводя в медный хелат. Медный хелат очищают и b-дикетон получают разложением медного хелата серной кислотой или сероводородом. Полученный b-дикетон перегоняют при пониженном давлении или кристаллизуют.

Известен способ получения фторсодержащих b-дикетонов [6] где в качестве конденсирующего агента используют гидрид натрия. Этим способом был получен один фторсодержащий b-дикетон с выходом 60% В качестве растворителя в данном способе используют абсолютный диметилсульфоксид. Процесс осуществляют следующим образом. На первой стадии загружают 60%-ную суспензию гидрида натрия в минеральном масле, после чего при охлаждении до 0^oC добавляют абсолютный диметилсульфоксид. Далее суспензию перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем температуру повышают до 18^oC и загружают этилпентафторбензоат, причем температура не должна превышать 20^oC. После чего температуру снижают до 8-10^oC и загружают пентафторацетофенон. Температура при этом не должна превышать 15^oC. Реакционную массу перемешивают и, если температура не достигает 30^oC, то ее нагревают. Реакционную массу выдерживают 24 ч. По окончании реакции реакционную массу выливают на лед и разлагают 85%-ной фосфорной кислотой при постоянном перемешивании. Органический слой экстрагируют диметиловым эфиром и обрабатывают бромной водой для удаления соединений серы, сушат, перегоняют, хроматографируют на колонке с оксидом алюминия, используя в качестве элюента смесь бензола и метанола. Выход 60%
Таким образом, основные недостатки данного способа следующие:
1. Процесс длительный, со сложным температурным режимом.

2. Процесс трудоемкий, включает много операций: экстракция, промывание бромной водой от соединений серы, разложение кислотой, перегонка, хроматографирование на колонке.

3. В процессе используют вредные растворители, такие как диметилсульфоксид, бензол, метанол.

Известен способ получения фторсодержащих b-дикетонов [7] где в качестве конденсирующего агента был использован гидрид лития прототип. Однако в данной работе не приведена методика синтеза, не указаны условия реакции, молярное соотношение реагентов и выходы целевых продуктов.

Отличительными признаками предложенного технического решения по сравнению с известным способом являются:
1. Использование в качестве растворителя предельных углеводородов.

2. Использование в качестве нейтрализующего агента щавелевой или муравьиной кислоты.

3. Молярное соотношение сложный эфир фторкарбоновой кислоты метилкетон: гидрид лития 1:1:1.

Использование в качестве растворителя предельных углеводородов обеспечивает следующие преимущества:
а. В этих растворителях достигается высокая селективность процесса;
б. Указанные растворители используются без дополнительной подготовки.

Использование полярных протонных растворителей (метанола, этанола) не возможно из-за способности бурно реагировать с гидридом лития.

Использование полярных апротонных растворителей (диэтилового эфира, тетрагидрофурана) возможно, но проведение реакции в этих растворителях приводит к повышению количества побочных продуктов и, как следствие, к снижению выхода целевых b-дикетонов.

Кроме того, полярные апротонные растворители требуют тщательной предварительной подготовки -абсолютирования. Эта процедура очень трудоемка и небезопасна (в процессе хранения диэтиловый эфир и тетрагидрофуран накапливают взрывоопасные перекиси).

Использование в качестве нейтрализующего агента щавелевой или муравьиной кислоты позволяет осуществить разложение образующейся в качестве промежуточного продукта литиевой соли b-дикетона в безводных условиях. Тем самым устраняются операции экстракции целевого b-дикетона из реакционной массы и осушки экстракта. Кроме того, в случае гексафторацетилацетона (1,1,1,5,5,5-гексафторпентандиона-2,4) это позволяет избежать образования тетраола. Все это приводит к повышению выхода целевых b-дикетонов.

Следует подчеркнуть, что обычно используемые кислоты (серная или соляная) для данного процесса не подходят. Концентрированная серная кислота приводит к осмолению реакционной массы, а разбавленная серная и соляная (независимо от концентрации) к образованию побочных продуктов и необходимости дополнительных операций (экстракция, осушка).

Молярное соотношение сложный эфир фторкарбоновой кислоты метилкетон гидрид лития 1: 1:1 является оптимальным. При иных соотношениях реагентов наблюдается или полное прохождение реакции, или образование большого количества побочных продуктов. Во всех случаях это приводит к снижению выхода и затруднениям с выделением и очисткой целевого b-дикетона. Как правило, в этих случаях для его выделения и очистки приходится обрабатывать реакционную массу последовательно водным раствором уксусной кислоты и ацетата меди. Образовавшийся после 3-4 ч перемешивания массы хелат b-дикетона с медью экстрагируют, удаляют растворитель, очищают переосаждением и разлагают до b-дикетона.

Задача изобретения разработка способа получения фторсодержащих b-дикетонов, который обеспечивал бы повышение выхода конечных продуктов и упрощение способа получения и очистки конечных продуктов.

Поставленная задача решается способом получения фторсодержащих b-дикетонов путем конденсации сложных эфиров фторкарбоновых кислот с метилкетонами с использованием в качестве конденсирующего агента гидрида лития при молярном соотношении реагентов 1:1:1, в качестве растворителя предельных углеводородов (н-гексан, н-гептан, петролейный эфир), а в качестве нейтрализующего агента муравьиной или щавелевой кислоты.

Сущность изобретения заключается в том, что в предлагаемом способе получения фторсодержащих β-дикетонов взаимодействие сложного эфира полифторкарбоновой кислоты с соответствующим метилкетоном проводят в присутствии гидрида лития при мольном соотношении реагентов 1:1:1. В качестве растворителя используют предельные углеводороды: н-гексан, н-гептан, петролейный эфир, которые инертны, малотоксичны и не требуют предварительной очистки и осушки. В качестве нейтрализующего реагента предложены муравьиная и щавелевая кислоты. В результате этого возможно получение фторсодержащих b-дикетонов общей формулы I однореакторным методом. Так как процесс идет при комнатной температуре и в инертном растворителе, побочные продукты не образуются и нет необходимости очистки полученного b-дикетона через медный хелат. Щавелевая или муравьиная кислота добавляется прямо в реакционную массу, которая при этом не содержит воды. Это позволяет избежать стадий осушения и экстракции полученного b-дикетона. Предложенный метод позволяет провести все стадии получения фторсодержащих b-дикетонов в отсутствии даже следовых количеств воды. Это особенно важно при получении фторсодержащих b-дикетонов с двумя фторированными заместителями, которые образуют с водой стабильные тетраолы [1]
Способ осуществляют следующим образом. В круглодонную трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают н-гексан (н-гептан, петролинейный эфир) и гидрид лития. При интенсивном перемешивании к полученной суспензии медленно через капельную воронку добавляют смесь эквимолярных количеств сложного эфира полифторкарбоновой кислоты и метилкетона. Реакционную массу выдерживают при комнатной температуре 8-10 ч. К выпавшему осадку добавляют эксимолярное количество щавелевой или муравьиной кислоты, перемешивают 3-4 ч. Осадок фильтруют. Если целевой b-дикетон твердый, то маточный раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из подходящего растворителя. Если b-дикетон жидкий, то отгоняют растворитель, а затем перегоняют в вакууме.

Состав и структуру полученных продуктов устанавливают при помощи данных элементного анализа, ИК и ПМР-спектроскопии.

Пример 1. К суспензии гидрида лития в н-гексане при интенсивном перемешивании прикапывают смесь 37,44 г (0,27 моль) метилового эфира трифторуксусной кислоты и 42,5 г (0,27 моль) п-хлорацетофенона. Реакционную массу оставляют на ночь. К выпавшему осадку добавляют 23,5 г (0,14 моль) щавелевой кислоты. Перемешивают 3 ч. Осадок отфильтровывают, охлаждают. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат. Получают 56,5 г (83%) 1-п-хлорфенил-4,4,4-трифтор-бутандиона-1,3.

Пример 2. Аналогично из 76,5 г (0,16 моль) метилового эфира перфторпеларгоновой кислоты и 16,03 г (0,16 моль) метилбутилкетона и 1,27 г (0,16 моль) гидрида лития в н-пентане после вакуумной перегонки получают 75,2 г (85%) 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-гептакафторпентадеканона-9,11.

Пример 3. К суспензии 2,83 г(0,36 моль) гидрида лития в н-гексане при интенсивном перемешивании прибавляют по каплям смесь 35,9 мл (0,36 моль) метилового эфира тифторуксусной кислоты и 40 г (0,36 моль) 1,1,1-трифторацетона. Реакционную массу оставляют на ночь. К выпавшему осадку добавляют 15 г (0,135 моль) щавелевой кислоты. Перемешивают 3 ч. Осадок отфильтровывают, промывают несколькими порциями н-гексана. Отгоняют н-гексан, остаток перегоняют. Получают 50 г (87%) 1,1,1,5,5,5-гексафторпентандиона-2,4. Температура кипения 63-65^oC (Соответствует данным [8]).

Сущность изобретения: предложен способ получения фторсодержащих β-дикетонов конденсацией сложных эфиров фторкарбоновых кислот с метилкетонами с использованием в качестве конденсирующего агента гидрида лития, а в качестве растворителя - предельных углеводородов (н-гексан, н-пентан, петролинейный эфир), а в качестве нейтрализующего агента - муравьиной или щавелевой кислоты. Фторсодержащие β-дикетоны используются как аналитические реагенты, катализаторы различных реакций, биологически активные вещества, перспективные комплексообразователи для транспорта металлов, а также в качестве синтонов для получения их фторсодержащих аза- и тио-аналогов, бета-гидроксикетонов, азиридинкетонов, пиразолов, флавонов, изоксазолов, диазепинов. 1 табл.

Способ получения фторсодержащих β-дикетонов

где R_f CF₃ C₈F_1 7, HCF₂, H(CF₂)₂;
R R_f, Me, н-Bu, т-Bu, C₆H₄Х, где X H, Cl, Br,
взаимодействием сложного эфира полифторкарбоновой кислоты с соответствующим метилкетоном в присутствии гидрида лития, в среде органического растворителя с последующей нейтрализацией реакционной массы кислотой, отличающийся тем, что взаимодействие исходного сложного эфира с метилкетоном в присутствии гидрида лития осуществляют при мольном соотношении 1 1 1 соответственно, в качестве растворителя используют предельные углеводороды, выбранные из н-гексана, н-гептана, петролейного эфира, в качестве нейтрализующего агента используют щавелевую или муравьиную кислоту.