ТЕТРАГИДРОИНДЕНОИНДОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ПРОТИВООКИСЛИТЕЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ СОЕДИНЕНИЙ, ВОСПРИИМЧИВЫХ К ОКИСЛЕНИЮ Российский патент 1998 года по МПК C07D209/70 A61K31/40 C07C7/20 

Изобретение описывает новый тип гидрофобных антиоксидантов на основе инденоиндольной структуры, которые являются высокоэффективными при восстановлении, т. е. тушении свободных радикалов в липидах или липидных двойных фазах, таким образом, останавливая процесс образования пероксидов в липидах и предотвращая вызываемые этим процессом или родственными процессами состояния и болезни. Изобретение также описывает составы, особенно фармацевтические составы, содержащие в качестве активного ингредиента по крайней мере одно из соединений изобретения или его соль, особенно терапевтически приемлемую его соль. Дальнейший аспект изобретения описывает процессы приготовления таких соединений и использование активных соединений в медицинской терапии, а также в немедицинских целях. Особенно важным из немедицинских применений было бы использование для контроля или прерывания процессов с участием свободных радикалов.

Некоторые биологические процессы генерируют более или менее стабильные промежуточные продукты, содержащие неспаренный электрон, который может быть или оторван, или спарен с добавочным электроном из окружения. Такие интермедиаты называются свободными радикалами, и они могут быть продуктами различных ферментативных или неферментативных реакций, некоторые из которых являются жизненно важными для функций организма, как, например, восстановление рибонуклеозиддифосфатов для синтеза ДНК и продуцирование простагландинов в реакции простагландинсинтазы. Последнее существенно для воспалительного ответа на повреждение клетки и для ряда других функций. Другие радикальные реакции включают миелопероксидазную реакцию в нейтрофилах и макрофагах, которые разрушают бактерии и другие вторгающиеся частицы и транспорт электронов в митохондриальной цепи дыхания. Большинство организмов содержат химические антиоксиданты, такие, как α-токоферол (витамин Е), аскорбиновую кислоту и различные радикал- и пероксид-инактивирующие ферменты, как например, супероксиддисмутазу, каталазу и глутатионпероксидазу.

Свободные радикалы различных типов все чаще связываются с целым рядом состояний и заболеваний, таких как ишемическая или реперфузионная болезнь, тромбоз, эмболизм, атеросклероз, аллергические/воспалительные состояния типа бронхиальной астмы и ревматоидного артрита, состояний, относящихся к болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера или старению, катаракте, диабету, опухолям и токсичности противоопухолевых или иммуноподавляющих реагентов и химикатов. Одно возможное объяснение этих состояний и болезней таково, что по неизвестным причинам эндогенные протекторы от радикального разрушения недостаточно активны для защиты ткани от разрушения радикалами. Пероксидирование липидов, вызываемое избыточным продуцированием радикалов, может являться основой одного существенного разрушающего механизма, приводящего к указанным выше состояниям и болезням. Таким образом, назначение дополнительных антиоксидантов, ингибирующих радикальные реакции, т.е. пероксидирование липидов, давало бы способ предотвращения или лечения указанных выше состояний и болезней. Изобретение описывает новые антиоксиданты инденоиндольного типа, которые удовлетворяют и требованию накопления в мембранах, т.е. они достаточно гидрофобны, и они являются потенциальными ингибиторами пероксидирования липидов. Эти новые антиоксиданты превосходят другие антиоксиданты, например α-токоферол. Соединения изобретения можно также использовать в немедицинских целях для стабилизации соединений, подверженных окислительной деструкции, например, в средствах для ухода за кожей, пищевых добавках, консервантах пищевых и других продуктов. Изобретение распространяется как на метод стабилизации с использованием инденоиндолов, так и на получающиеся стабилизированные составы.

Предыдущие изобретения в данной области
N-Метил-4b, 5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b] индол описывается в J. Chem. Soc. Chem. Commun. p.647-48 (1981).

4b, 5,9b, 10-тетрагидро-9b-этилиндено[1,2-b] индол описывается в Beilsteins Handbuch Der Organishen Chemie, 4:e Auflage It. 200 EII, p.310-311 (1953).

Найдено, что соединения с тетрагидроинденоиндольной структурой, имеющие формулы IA (ТГИИ) и IB (изо-ТГИИ), эффективны как ингибиторы процесса пероксидирования липидов и пригодны в качестве антиоксидантов, IA или IB могут представляться в виде рацемической смеси или в энантиомерной форме, или

в которых R есть водород, алкильная группа или COR¹⁵, R¹, R¹¹ и R¹² независимо выбираются из водорода или низшей алкильной группы, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбираются из водорода, гидроксила, галогена, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR¹³COR¹⁴, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰ независимо выбираются из водорода, гидроксила, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR¹³COR¹⁴, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбираются из водорода или низшей алкильной группы с условием, что когда R есть COR¹⁴, то по крайней мере один из заместителей от R³ до R¹⁰ является гидроксилом или моно- или ди-низшей алкиламиногруппой, а также энантиомеры или соли этих соединений.

Новые соединения изобретения имеют либо формулу IA, либо IB, или

в которых R есть водород, алкильная группа или COR¹⁵,
R¹, R², R¹¹ и R¹² независимо выбираются из водорода или низшей алкильной группы,
R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбираются из водорода, гидроксила, галогена, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR¹³COR¹⁴,
R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо выбираются из водорода, гидроксила, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR¹³COR¹⁴,
R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбираются из водорода или низшей алкильной группы при следующих условиях, что:
1) когда R является метилом в формуле IA, то по крайней мере один из радикалов от R¹ до R¹² не является водородом;
2) когда R является водородом и R¹¹ является этилом в формуле IA, то по крайней мере один из радикалов от R¹ до R¹⁰ или R¹² не является водородом;
а также энантиомеры и соли этих соединений.

Следующие соединения формулы IA (ТГИИ) и IB (изо-ТГИИ), которые эффективны как ингибиторы процесса пероксидирования липидов, особенно пригодны как антиоксиданты в медицинской терапии, или

в которых R есть водород, алкильная группа или COR¹⁵,
R¹, R², R¹¹ и R¹² независимо выбираются из водорода или низшей алкильной группы,
R³, R⁴,R⁵ и R⁶ независимо выбираются из водорода, гидроксила, галогена, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR¹³COR¹⁴,
R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо выбираются из водорода, гидроксила, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR¹³COR¹⁴,
R¹³, R¹⁴ и независимо выбираются из водорода или низшей алкильной группы,
с условием, что когда R есть COR¹⁵, то по крайней мере один из заместителей от R³ до R¹⁰ является гидроксилом или моно- или ди-низшей алкиламиногруппой, а также энантиомеры или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Структуры инденоиндола и изо-инденоиндола изобретения имеют следующую нумерацию атомов в кольцах:

4b,5,9b,10-Тетрагидроиндено[1,2-b]индол (ТГИИ);

5,5a,6,10b-Тетрагидроиндено[2,1-b]индол (изо-ТГИИ).

Алкильная группа в определении R есть алкильная группа, имеющая 1-24 углеродных атома, как например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексадецил, октадецил.

Термин "низшая" в определении заместителей в соединении изобретения означает, что число углеродных атомов не больше 6, предпочтительнее не более 4.

Низшая алкильная группа в определении R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ есть алкильная группа, имеющая 1-6 углеродных атомов, предпочтительнее 1-4 углеродных атома, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, предпочтительными являются метил и этил.

Низшая алкокси-группа в определении R³, R⁴, R⁵ и R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ есть алкокси-группа, имеющая 1-6 углеродных атомов, предпочтительнее 1-4 углеродных атома, например метоксил, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил, н-бутоксил, втор-бутоксил или трет-бутоксил, предпочтительными являются метоксил и этоксил.

Галоген в определении R³, R⁴, R⁵ и R⁶ есть хлор, бром, иод или фтор.

Моно- или ди-низшие алкиламиногруппы в определении R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ включают метиламино-, диметиламино-, этиламино-, диэтиламино-, пропиламино-, дипропиламино-, бутиламино-, дибутиламиногруппы, предпочтительными являются этиламино- или диэтиламиногруппы.

Предпочтительными группами соединений изобретения являются те, в которых R, R¹, R², R⁴ и R⁶ и R¹⁰ являются водородами и R⁵ и/или R⁸ есть низшая алкоксигруппа, особенно метоксил, и/или R³, R⁵, R⁷, R⁹, R¹¹ и/или R¹² есть низшая алкильная группа, особенно метил, этил, изопропил, и те соединения, в которых R⁵ и/или R⁸ есть моно- или диалкиламиногруппа, особенно этиламино- или диэтиламиногруппа.

Предпочтительными соединениями, имеющими формулу IA и IB тетрагидроиндолов, которые включены в изобретение, являются следующие:
цис-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b]индол
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-6,8-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-5,8-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,6,8,9b-тетраметилиндено[1,2-b]-индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопропилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-5-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10--тетрагидро-8-метоксииндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-10,10-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-9b-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,9b-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,5,9b-триметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-метокси-1,3-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-метокси-1,3-диметил-8-изопрпоилиндено[1,2-b] индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-2-гидрокси-1,3-диметил-8-изопропилиндено[1,2-b] индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-гидрокси-1,3-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,8,9b-триметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопрпоил-4b,9b-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопропил-4b-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2,8-диметокси-1,3,диметилиндено-[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,5,8,9b-тетраметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-трет-бутилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-7,9-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-6-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-диэтиламино-5-этилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-диэтиламиноиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-трет-бутил-4b-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-фториндено[1,2-b]индол;
цис-5,5a,6b,10-тетрагидроиндено[1,2-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-метоксииндено[1,2-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-изопрпоилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4b,6-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4b,5,6-триметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-5,6-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-6-изопропилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-метокси-4b-метил-6-изопропилиндено[1,2-b] индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4,6-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4,4b,6-триметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b, 5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4b,5,6,8,9b-пентаметилиндено[1,2-b] индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-диэтиламино-6-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-диэтиламино-4b,6-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-диэтиламино-4b,5,6-триметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-6,10,10-триметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-метокси-4b,6,10,10-тетраметилиндено[1,2-b] индол;
цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-диэтиламино-6,10,10-триметилиндено[1,2-b] индол;
цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-диэтиламино-4b, 6,10,10-тетраметилиндено [1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-гидрокси-7,9-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-гидрокси-4b,7,9-триметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-гидрокси-7,9-дитрет-бутилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-гидрокси-6,7,9-триметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-гидрокси-4b, 6,7,9-тетраметилиндено[1,2-b] индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4b,6,9b-триметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро--8-метокси-4b,5,6,9b-тетраметилиндено[1,2-b] индол;
цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-диэтиламино-4b, 6,9b-триметилиндено[1,2-b] индол;
цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-диэтиламино-4b, 5,6,9b-тетраметилиндено[1,2-b] индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро--9-метокси-7-метилиндено[2,1-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-метокси-5a,7-диметилиндено[2,1-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-диэтиламино-7-метилендено[2,1-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-диэтиламино-5a,7-диметилиндено[2,1-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-гидрокси-8,10-диметилиндено[2,1-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-гидрокси-7,8,10-триметилиндено[2,1-b]индол;
цис-5,5a, 6,10b-тетрагидро-9-гидрокси-5a, 7,8,10-тетраметилиндено[2,1-b] индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-диэтиламиноиндено[2,1-b]индол;
цис-4b,5,9,10-тетрагидро-6-изопироилиндено[2,1-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-метокси-5,5,7-триметилиндено[2,1-b]индол;
цис-5,5a, 6,10b-тетрагидро-9-диэтиламино-5,5,7-триметилиндено[2,1-b] индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-диэтиламино-8-метокси-6-метил[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4b-изопропилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4b-изопропил-6-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопрпоил-5-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-6-этилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-3-метокси-4b-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-7-метокси-4b-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-3-гидрокси-2,4-диметилиндено[2,1-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-ацетамидо-6-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b, 5,9b,10-тетрагидро-2-ацетамидо-8-метокси-6-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-трет-бутил-5-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-3-ацетамидоиндено[2,1-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-ацетамидоиндено[1,2-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-6-метилиндено[2,1-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-6-этил-9-изопрпоилиндено[2,1-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-фториндено[2,1-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-трет-бутилиндено[2,1-b]индол.

Предпочтительными тетрагидроинденоиндольными соединениями изобретения, имеющими антиокислительную активность, являются следующие:
цис-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-6,6-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-5,8-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,6,8,9b-тетраметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопропилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-5-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метоксииндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-10,10-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-9b-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,9b-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,5,9b-триметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-метокси-1,3-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-метокси-1,3-диметил-8-изопропилиндено[1,2-b] индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-2-гидрокси-1,3-диметил-8-изопропилиндено [1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-гидрокси-1,3-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,8,9b-триметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопропил-4b,9b-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопропил-4b-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2,8-диметокси-1,3-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,5,8,9b-тетраметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-трет-бутилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-7,9-диметилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-6-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-диэтиламино-5-этилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-диэтиламиноиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-трет-бутил-4b-метилиндено[1,2-b]индол;
цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-фториндено[1,2-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидроиндено[2,1-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-метоксииндено[2,1-b]индол;
цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-изопропилиндено[2,1-b]индол.

Соединения, имеющие формулы IA и IB, могут существовать как таковые, а также в форме фармацевтически приемлемых солей. Для соединений с общей формулой IA и IB, которые являются асимметрическими, как чистые энантиомеры, смеси энантиомеров, так и рацемические смеси охватываются настоящим изобретением.

Фармацевтические препараты/
Соединения формулы IA и IB будут обычно назначаться перорально, ректально, через кожу или путем инъекций, в форме фармацевтических препаратов, включающих активный ингредиент либо в виде свободного основания, либо в виде фармацевтически приемлемой нетоксичной соли с кислотой, например, в виде гидрохлорида, гидробромида, лактата, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата, тартрата, оксалата и им подобных, в фармацевтически приемлемой дозировочной форме. Дозировочная форма может быть твердым полужидким и жидким препаратом. Обычно активная субстанция будет составлять от 0,1 до 99% от массы препарата, более определенно от 0,5 до 20% по массе для препаратов, предназначенных для инъекций, и от 0,2 до 50% по массе для препаратов, назначаемых перорально. В препаратах для введения через кожу обычно применялось бы 0,1-5% по массе активного ингредиента в подходящем связующем.

Для получения фармацевтических препаратов, содержащих соединение формулы I в дозировочной форме для перорального применения, выбранное соединение можно смешивать с твердым наполнителем, например, с лактозой, сахарозой, сорбитолом, маннитолом, крахмалами типа картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина, производными целлюлозы, связующим типа желатина или поливинилпирролидона, и смазывающим веществом типа стеарата магния, стеарата кальция, полиэтиленгликоля, восков, парафина и им подобным, и затем прессовать в таблетки. Если необходимы таблетки в оболочке, ядро, приготовленное как описано выше, можно покрыть концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк, диоксид титана и им подобное вещество. С другой стороны, таблетку можно покрыть известным специалисту в данной области полимером, растворенным в легко летучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. В покрытия можно добавить красящие материалы для того, чтобы легко различать таблетки, содержащие разные активные вещества или разные количества активных соединений. Для приготовления мягких желатиновых капсул активное вещество можно примешать к, например, растительному маслу или полиэтиленгликолю. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного вещества, использующие либо упомянутые выше наполнители для таблеток типа лактозы, сахарозы, сорбитола, маннитола, крахмала (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы, либо желатин. Лекарствами в жидкой и полужидкой форме также можно заполнять твердые желатиновые капсулы. Дозировочные формы для ректального применения могут представлять собой растворы или суспензии или быть приготовлены в виде суппозиторий, включающих активное вещество в смеси с нейтральным жирным основанием, или желатиновых ректальных капсул, содержащих активное вещество в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом.

Жидкие препараты для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих от приблизительно 0,2 до приблизительно 20% по массе описанного здесь активного вещества, остальное есть сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Дополнительно такие жидкие препараты могут содержать окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителей, а также другие наполнители, известные специалисту в данной области.

Растворы для парентеральных применений путем инъекций можно готовить в виде водного раствора водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительнее в концентрации от приблизительно 0,5 до приблизительно 10% по массе. Такие растворы также могут содержать стабилизирующие агенты и/или демпфирующие агенты и их можно легко приготовить в виде ампул различной дозировки.

Соответствующие ежедневные дозы соединений изобретения при терапевтическом лечении людей составляют примерно 0,01-100 мг/кг массы тела при пероральном назначении и 0,001-100 мг/кг массы тела при парентеральном назначении.

Метод приготовления.

Соединения изобретения могут быть получены как описано ниже, однако изобретение не ограничивается этими методами, соединения можно получить с помощью процессов, описанных ранее.

Методы, включающие приготовление соединений ТГИИ и изо-ТГИИ из не ТГИИ или изо-ТГИИ исходных веществ.

a. 4b, 5,9b, 10-тетрагидроиндено[1,2-b] индол (ТГИИ, IA) и аналоги, содержащие функциональные группы у атомов бензолоподобных колец и/или радикалы в положении C-10, такие, как низший алкил, низший алкоксил, можно получить путем восстановления соответствующего 5,10-дигидроиндено[1,2-b] индола (ДГИИ).

R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ определены как под формулой IA.

ДГИИ или аналоги восстанавливают по реакции с цинком и водной минеральной кислотой типа соляной кислоты, или более эффективно по реакции с восстановителем на основе бора типа натрийборциангидрида в растворителе, чаще уксусной кислоте, или BH₃ в тетрагидрофуране. Или же можно использовать морфолиноборан в растворителе, часто в тетрагидрофуране или диоксане, и в присутствии сильной кислоты, например соляной кислоты. Или же можно использовать триалкилсилан. По завершении реакции продукт можно выделить путем разбавления реакционной смеси водой, нейтрализации и либо фильтрованием, либо экстракцией. Или же восстановление достигается путем гидрирования на катализаторе типа палладия, в этом случае продукт выделяют путем удаления катализатора и выпаривания растворителя при пониженном давлении. ТГИИ и его аналоги можно очистить путем кристаллизации из подходящего растворителя или с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния. ДГИИ и его аналоги синтезируют путем реакции индолизации по Фишеру из фенилгидразинов формулы 2 и 1-инданонов формулы III, где R¹¹ является водородом. 5-Алкил-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b]индолы (N-алкил-ТГИИы) получают либо N-алкилированием соответствующих ДГИИ соединений до реакции восстановления, либо из соответствующих 5Н-ТГИИ соединений прямым N-алкилированием. В обоих случаях предпочтительнее получить промежуточные анионы тетрациклических аминов обработкой их основанием перед взаимодействием с алкилгалогенидом или алкилсульфатом.

b. 4b,5,9,10-Тетрагидроиндено[1,2-b]индол и аналоги, несущие заместитель в положении C-9b, можно получить с помощью синтеза индолов по Фишеру с последующим восстановлением промежуточных индоленинов (IV).

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ определены как под формулой IA, и, если необходимо, с последующим N-алкилированием R-галогенидом или R-сульфатом, где R определен как в формуле IA.

2-Замещенные 1-инданоны (III) или эквивалентные исходные материалы, с подходящим замещением функциональных групп в бензолоподобном кольце и в положении C-3, могут взаимодействовать с фенилгидразинами (II) либо в форме свободного основания, либо в виде соли, часто гидрохлоридной. Обычно реагенты растворяют в растворителе, предпочтительнее в спиртовом растворителе типа этанола или пропанола. В некоторых случаях нагревание не требуется, тогда как в других необходимо нагревать реакционную смесь при кипении в течение промежутка времени до 1 ч или более. Фенилгидразоновый продукт можно выделить, разбавляя реакционную смесь водой, и отделить фильтрованием или экстракцией с помощью подходящего растворителя. Дальнейшая очистка достигается путем кристаллизации или хроматографически. В последнем случае удовлетворительные результаты дает колоночная хроматография на диоксиде кремния, при этом можно использовать ряд элюирующих растворителей.

Циклизация фенилгидразонов в индоленины (IV) достигается с помощью их повторного растворения в подходящем растворителе, предпочтительнее в спиртовом растворителе типа этанола или пропанола, и обработки раствора кислотой, например соляной кислотой, уксусной кислотой или трифторуксусной кислотой. При этом может потребоваться или не потребоваться нагревание. Также можно использовать другие циклизующие реагенты, включающие кислоты Льюиса, например хлорид цинка, или реагенты, содержащие атом фосфора, например, трихлорид фосфора, окситрихлорид фосфора, полифосфорную кислоту или полифосфонаты. Если используют соли фенилгидразинов вместо фенилгидразинов в реакциях с инданонами, то циклизация промежуточных фенилгидразонов в индоленины может протекать самопроизвольно. В некоторых примерах наблюдали, что фенилгидразоны, полученные при взаимодействии фенилгидразонов и 2-замещенных 1-инданонов, в условиях нагревания в высоко кипящем растворителе типа диэтиленгликоля дают соответствующие ТГИИ производные.

Восстановление индоленинов (IV) в ТГИИ производные (V), замещенные в C-9b положение, достигается с использованием обычных восстанавливающих агентов типа боргидрида натрия в подходящем растворителе, например этаноле. Продукты затем выделяют и очищают обычным способом.

c. 4b, 9b-Диалкилл-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b]индолы (VI) и аналоги можно синтезировать прямо по реакции индолеминов (IV) с алкилами лития (R¹²Li) в апротонном растворителе типа сухого тетрагидрофурана

где заместители от R¹ до R¹² определены как под формулой IA, и, если необходимо, с последующим N-алкилированием R-галогенидом или R-сульфатом, где R определен как в формуле IA.

d. 5,5a, 6,10b-Тетрагидроиндено[2,1-b] индол (изо-ТГИИ) и аналоги можно получить путем восстановления соответствующего 5,6-дигидроиндено[2,1-b]индола (изо-ДГИИ) XII с помощью тех же самых методов, какие описаны в методике a.

e. 10b-Замещенные-5,5a, 6,10b-тетрагидроиндено[2,1-b]индолы (IX) и аналоги можно синтезировать из индан-2-онов (VII), имеющих замещенные группы в положении C-3, путем взаимодействия их с подходящими фенилгидразинами (II) в тех же условиях, что и при получении индоленинов (IV). Промежуточные продукты являются соответствующими индоленинами (VIII), которые затем растворяют в подходящем растворителе, чаще в этаноле, и обрабатывают восстанавливающим реагентом, например боргидридом натрия, получая из изо-ТГИИ соединения (IX), несущие алкильный заместитель в положении 10b. Эти соединения можно выделить из реакционных смесей разбавлением и фильтрованием или путем экстракции подходящим растворителем.

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ определены как под формулами IB.

f. Изо-ТГИИ соединения (X), несущие алкильные заместители в положения C-5a и C-10b, получали из соответствующих индоленинов (VIII), через реакцию с литийалкилами (R¹²Li). Использовали методики, описанные ранее для 4b,9b-диалкилированных ТГИИ соединений (VI).

где заместители от R¹ до R¹² определены как под формулой IB.

g. 5-Алкил-ТГИИ или 6-алкил-изо-ТГИИ производные синтезировали путем N-алкилирования соответствующих 5Н-ТГИИ или 6Н-изо-ТГИИ соединений, растворяя их в апротонном растворителе, например ацетоне, ацетонитриле, диметилсульфоксиде (ДМСО), диметилформамиде (ДМФ), необязательно, но желательно в присутствии сильного основания, например гидрида натрия, и затем обрабатывая реакционную смесь алкилгалогенидом или алкилсульфатом. Или же соответствующее 5-алкил-ТГИИ или 6-алкил-изо-ТГИИ соединение можно восстановить по реакции с цинком и водной минеральной кислотой типа соляной кислоты или более эффективно по реакции с восстановителем на основе бора типа натрийборциангидрида в растворителе, чаще в уксусной кислоте, или BH₃ в тетрагидрофуране. Или же можно использовать морфолиноборан в растворителе, чаще в тетрагидрофуране или диоксане, и в присутствии сильной кислоты, например соляной кислоты. Или же можно использовать триалкилсилан. По завершении реакции продукт выделяют путем разбавления реакционной смеси водой и либо фильтрованием, либо экстракцией. Или же восстановление можно достичь путем гидрирования на катализаторе типа палладия, в этом случае 5-алкил-ДГИИ или 6-алкил-изо-ДГИИ соединение растворяют в подходящем растворителе, например этаноле, уксусной кислоте или этилацетате. В таком случае продукт выделяют путем удаления катализатора и выпаривания растворителя при пониженном давлении. 5-Алкил-ТГИИ или 6-алкил-изо-ТГИИ соединения можно очистить путем кристаллизации из подходящего растворителя или с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния.

h. 5-Алкил-ТГИИ или 6-алкил-изо-ТГИИ производные синтезировали путем простого восстановления соответствующих 5-арильных или 6-арильных производных, используя стандартные методы, например, применяя литийалюминийгидрид.

i. ТГИИ или изо-ТГИИ соединения с алкиламиногруппами в R³-R⁶ и/или R⁷-R¹⁰ можно получить из соответствующих 5-ацил-ТГИИ или 6-ацил-изо-ТГИИ нитросоединений с помощью стандартных методов восстановления, например, используя TiCl₃/HCl с последующим одним стандартным N-алкилированием, и необязательно с последующим кислотным гидролизом 5- или 6-ацильных групп для получения 5- или 6-незамещенных соединений. Использованные нитросоединения можно получить либо из соответствующих ДГИИ или изо-ДГИИ соединений в соответствии с вышеописанными методиками a. и b., либо путем нитрования подходящим образом замещенных ТГИИ или изо-ТГИИ соединений.

j. Гидроксил-замещенные соединения можно получить из соответствующих алкоксизамещенных соединений путем стандартных методом деалкилирования эфиров, например, используя различные кислоты Льюиса.

k. 4b-Алкил ТГИИ и изо-ТГИИ, т.е. в которых R¹² является низшей алкильной группой и R, заместители от R¹ до R¹¹ определены как в формуле I, можно получить из соответствующих 4b-незамещенных аналогов путем металлирования, например, бутиллитием, карбонилирования диоксидом углерода, вторым металлированием, например, бутиллитием, и алкилированием R¹²-галогенидом или R¹²-сульфатом с последующим окончательным гидролизом получающегося N-карбоксилированного промежуточного продукта.

Процессы получения исходных материалов таких как 5,10-дигидроиндено [1,2-b] индол (ДГИИ) и 5,6-дигидроиндено [2,1-b] индол, и аналогов, содержащих функциональные группы, описывается в сопутствующей патентной заявке PCN/GB90/00948, которая подана в тот же день в те же страны.

Следующее иллюстрирует принцип и приспособление изобретения, однако, не сводится к нему. Температура дается в градусах Цельсия.

Пример 1. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидроиндено[1,2-b]индол.

К суспензии 5,10-дигидроиндено [1,2-b] индола 19,16 г, 93 ммоль в ледяной уксусной кислоте (300 мл) порциями в течение получаса добавляли натрийборциангидрид (24 г, 400 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч до растворения всего исходного вещества. Раствор выливали в воду со льдом (500 мл) и перемешивали в течение 1 ч для разрушения боргидридного комплекса. Прозрачный раствор осторожно нейтрализовали гидроксидом натрия, что приводило к образованию белого осадка. Осадок отфильтровывали и промывали водой до полного отсутствия цианид-иона в промывочных водах. Сушка дала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход: 19 г, (98%), Т.пл. 107^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,20 (1Н, дд.), 3,51 (1Н, дд), 3,99 (1Н, шир.), 4.18 (1Н, ддд), 5,25 (1Н, д), 6,60 (1Н, д,), 6,74 (1Н, дд,), 6,99 (1Н, дд,), 7,15-7,22 (4Н, м,), 7,32 (1Н, д,).

Пример 2. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-5-метилиндено [1,2-b] индол.

В высушенную пламенем колбу загружали гидрид натрия (60 мг, 2,5 ммоль) и тетрагидрофуран (ТГФ) (5 мл) в защитной атмосфере азота. К перемешиваемой суспензии добавляли по каплям цис-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено [1,2-b] индол (500 мг, 2,4 ммоль) в ГТФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, раствор окрашивался в розовый цвет. Добавляли иодметан (0,2 мл) и раствор перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (5 мл) и ТГФ удаляли в вакууме. Полученное такие образом белое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакуумном эксикаторе. Продукт растворяли в 5 %-ном этилацетате в петролейном эфире (60-80^oC) и фильтровали через слой диоксида кремния. После выпаривания растворителя в вакууме получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 450 мг, (85%). Т.пл.76-77^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,0(3Н,с,), 3,1 (1Н,дд,), 3,4 (1Н,дд,), 4,1 (1Н,ддд,), 4,9 (1Н, д,), 6,4 (1Н,д,), 6,7 (1Н, дд), 7,1-7,5 (6Н,м,).

Пример 3. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-8-метоксииндено[1,2-b]индол.

5,10-Дигидро-8-метоксииндено [1,2-b] индол (770 мг, 3,3 ммоль) обрабатывали натрийборциангидридом (1,0 г, 16 ммоль) в растворе в ледяной уксусной кислоте (17 мл). После 30 мин раствор выливали в воду со льдом, перемешивали в течение 1 ч и нейтрализовали гидроксидом натрия. Бесцветную реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на колонке (10%-ный этилацетат в петролейном эфире 60-80^oC), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 520 мг, (66%). Т.пл. 101^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,28 (1Н, дд,), 3,57 (1Н, дд,), 3,80 (3Н, с,), 3,85 (1Н, шир,), 4,24 (1Н,дд,), 5,30 (1Н, д,), 6,6-7,4 (н.,м,).

Пример 4. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-8-метокси-5-метилиндено[1,2-b]индол.

Применяя методику, описанную в Примере 2, цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метоксииндено[1,2-b]индол (239 мг, 1,0 ммоль) метилировали иодметаном, используя гидрид натрия (25 мг, 1,1 ммоль) в качестве основания, в ТГФ (2 мл). Экстракция диэтиловым эфиром и очистка с помощью высокоэффективной хроматографии привела к получению прозрачной смолы с выходом 158 мг, (63%), которая отвердела после переконденсации (180^oC при 0,2 мм Hg), дав указанное в заголовке соединение. Т. пл.72^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,87 (3Н, с,), 3,03 (1Н, дд, ), 3,36 (1Н, дд,), 3,70 (3Н, с,), 4,08 (1Н, ддд,), 4,80 (1Н, д,), 6,28 (1Н, д,), 6,61 (1Н, дд,), 6,77 (1Н, дд,), 7,1-7,5 (4Н, м,).

Пример 5. Цис-5,5a,6,10b-Тетрагидроиндено[2,1-b]индол.

5,6-Дигидроиндено[2,1-b]индол (185 мг, 0,9 ммоль) обрабатывали натрийборциангидридом (310 мг, 5 ммоль) в растворе в ледяной уксусной кислоте (5 мл) в течение 6 ч. Раствор выливали в воду со льдом и перемешивали в течение 1 ч. Затем его нейтрализовали гидроксидом натрия, и образовавшееся белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой, сушили и очищали скоростной хроматографией (10% EtOAc в петролейном эфире 60-80^oC, R_f 30% EtOAc/петролейный эфир (60-80^oC) 0,6), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 81 мг, (43%). Т.пл.(85-86^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,09 (1Н, дд,), 3,33 (1Н, дд,), 3,45 (1Н, шир,), 4,74 (1Н, д, ), 4,82 (1Н, ддд,), 6,55 (1Н, д,), 6,73 (1Н, ддд,), 7,00 (1Н, ддд,), 7,1-7,4 (4Н, м,).

Пример 6. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-10,10-диметилиндено[1,2-b]индол.

5,10-Дигидро-10,10-индено[1,2-b] индол (1,00 г, 4,29 ммоль) обрабатывали натрийборциангидридом (1,0 г, 16 ммоль) в растворе в ледяной уксусной кислоте (20 мл) в течение 10 мин. Раствор выливали в воду, перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали 10 раз водой, сушили (Na₂SO₄), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в смеси 5% этилацетата и петролейного эфира (60-80^oC), фильтровали через слой диоксида кремния, получая после удаления растворителя смолу, которая отвердела при откачке на масляном насосе, дав указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 0,98 г, (98%), Т.пл. 57-59^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17 (3Н, с,), 1,43 (3Н, с,), 3,86 (1Н, д,), 3,9 (1Н, шир,), 5,29 (1Н, д,), 6,59 (1Н, д,), 6,71 (1Н, ддд,), 7,02 (1Н, ддд,), 7,2-7,3 (5Н, м,).

Пример 7. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-9b-метилиндено[1,2-b]индол.

Фенилгидразон 2-метил-1-инданона (1,44 г, 6,1 ммоль) нагревали в диэтиленгликоле (20 мл) до температуры, близкой к температуре кипения, до тех пор, пока из воздушного конденсатора не начинал выходить аммиак. Раствор охлаждали, выливали в равный объем воды и экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирный раствор экстрагировали обратно 2М соляной кислотой, водную фазу подщелачивали гидроксидом натрия и повторно экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракты упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией, используя диоксид кремния и элюируя 5% EtOAc в петролейном эфире, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (R_f30% EtOAc/петролейный эфир 0,8). Выход: (28%), Т.пл. 72^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (3Н, с,), 3,10 (1Н, д,), 3,30 (1Н, дд,), 4,05 (1Н, с,), 4,69 (1Н, с,), 6,52 (1Н, д,), 6,71 (1Н, ддд,), 6,95 (1Н, ддд,), 7,0-7,2 (5Н, м,).

Пример 8. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-4b,9b-диметилиндено[1,2-b]индол.

Метиллитий (1,5 мл, 2 эк. 1,5М раствора в гексане) прибавляли по каплям при -78^oC к раствору 9b,10-дигидро-9b-метил-индено[1,2-b]индола (260 мг, 1,19 ммоль) в ТГФ (10 мл). После перемешивания при -78^oC в течение одного 1 ч к темно-красному раствору добавляли воду (1 мл), и реакционной смеси давали нагреться. По достижении комнатной температуры цвет раствора исчезал. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл), органическую фазу отделяли и сушили (Na₂SO₄). Выпаривание растворителя и высокоэффективная хроматография (10% EtOAc/петролейный эфир [60-80^oC]) дали бесцветную смолу (R_f (10% EtOAc/петролейный эфир [60-80^oC]) 0,5), которая отвердела после удаления остатков растворителя при откачке на масляном насосе, дав указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 87 мг, (31%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (3Н, с,), 1,46 (3Н, с,), 3,07 (1Н, д,), 3,36 (1Н, д, ), 4,27 (1Н, шир,), 6,53 (1Н,), 6,71 (1Н, ддд,), 6,96 (1Н, ддд,), 7,1-7,3 (5Н, м,).

Пример 9. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-6,8-диметилиндено[1,2-b]индол.

5,10-Дигидро-6,8-диметилиндено[1,2-b]индол (323 мг, 1,38 ммоль) обрабатывали натрийборциангидридом (400 мг, 5 эк) в растворе в ледяной уксусной кислоте (7 мл) в течение 30 мин. Раствор выливали в воду со льдом и перемешивали в течение еще 30 мин. Водный раствор нейтрализовали гидроксидом натрия, суспензию экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и упаривали в вакууме. Очистка с помощью высокоэффективной хроматографии дала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 2,44 мг (75%). Т.пл.147^oC (из EtOAc/петролейный эфир (60-80^oC)), ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,03 и 2,07 (3Н, с,), 3,18 (1Н, дд,), 3,48 (1Н, дд,), 4,16 (1Н, ддд,), 5,24 (1Н, д,), 6,66 (1Н, с,), 6,84 (1Н, с, ), 7,1-7,4 (4Н, м,).

Пример 10. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-8-метилиндено[1,2-b]индол.

5,10-Дигидро-8-метилиндено[1,2-b]индол (10 г, 46 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в ледяной уксусной кислоте (150 мл). Натрийборциангидрид (8,6 г, 3 эквивалента) добавляли порциями в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч, затем выливали в воду со льдом (200 мл). После перемешивания в течение 30 мин кислый раствор делали основным добавлением гидроксида натрия, и образующееся при этом твердое вещество отделяли фильтрованием. Твердое вещество обильно промывали водой до полного вымывания цианид иона и затем сушили в вакуумной печи, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 7,5 г (73%), Т. пл. 110^oC (из этанол/вода), ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,24 (3Н, с,), 3,20 (1Н, дд, ), 3,50 (1Н, дд,), 3,9 (1Н, шир,), 4,16 (1Н, дд,), 5,23 (1Н, д,), 6,52 (1Н, д,), 6,80 (1Н, д,), 6,99 (1Н, с,), 7,1-7,4 (4Н, м,).

Пример 11. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-5,8-диметилиндено[1,2-b]индол.

Раствор 4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-метилиндено[1,2-b] индола (1,8 г, 8,1 ммоль), в ТГФ (20 мл) охлаждали до -78^oC и к нему по каплям добавляли н-бутиллитий (5,6 мл 1,6М раствора в гексане, 9,0 ммоль). Температуре раствора давали подняться до комнатной и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78^oC и добавляли иодметан (0,6 мл, 0,9 ммоль). Реакционной смеси снова давали нагреться до комнатной температуры и затем ее гасили насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл). После перемешивания смеси в течение ночи органический слой разбавляли дихлорметаном, отделяли, промывали рассолом и сушили (MgSO₄). После удаления растворителя в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией, получая смолу, которая после растирания с этанолом дала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 1,0 г (53%). Т.пл. 54^oC (из этанола). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,25 (3Н, с,), 2,94 (3Н, с,), 3,07 (1Н, дд,), 3,41 (1Н, дд,), 4,11 (1Н, м,), 4,88 (1Н, д,), 6,30 (1Н, д,), 6,88 (1Н, д,), 6,96 (1Н, д,), 7,1-7,4 (4Н, м, ).

Пример 12. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-8-изопропилиндено[1,2-b]индол.

5,10-Дигидро-8-изопропилиндено[1,2-b] индол (5,27 г, 21,3 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в ледяной уксусной кислоте (100 мл). Натрийборциангидрид (5 г, 3 эквивалента) добавляли порциями в течение 30 мин, затем выливали в воду со льдом (150 мл). После перемешивания в течение 30 мин раствор нейтрализовали водным гидроксидом натрия, и образующееся при этом твердое вещество отделяли фильтрованием. Это твердое вещество обильно промывали водой до полного вымывания цианид иона и затем сушили в вакуумной печи, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 3,25 г (61%), Т.пл. 104^oC (из петролейного эфира [60-80^oC] ). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (6Н, д,), 2,80 (1Н, септет,), 3,20 (1Н, дд,), 3,48 (1Н, дд, ), 4,07 (1Н, шир,), 4,15 (1Н, дд,), 5,21 (1Н, д,), 6,53 (1Н, д,), 6,86 (1Н, дд,), 7,03 (1Н, с,), 7,1-7,4 (4Н, м,).

Пример 13. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-5-метил-8-изопропилиндено[1,2-b]индол.

Раствор цис-4b, 5,9b,10-тетрагидро-8-изопропилиндено[1,2-b]индола (1,75 г, 7,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия (200 мг, 1,2 эквивалента) в ТГФ (7 мл) по 0^oC. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и добавляли иодметан (0,53 мл, 1,2 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу отделяли, водную экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы, которое очищали переконденсацией. Выход: 1 г, (54%), Т.кип. 200^oC при 0,4 мм Hg ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (6Н, д,), 2,81 (1Н, септет,), 2,94 (3Н, с, ), 3,09 (1Н, дд,), 3,43 (1Н, дд,), 4,15 (1Н, ддд,), 4,90 (1Н, д,), 6,32 (1Н, д,), 6,93 (1Н, дд,), 7,02 (1Н, шир,), 7,1-7,5 (4Н, м,).

Пример 14. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-2-метокси-1,3-диметилиндено[1,2-b] индол.

5,10-Дигидро-2-метокси-1,3-диметилиндено[1,2-b] индол (1 г, 3,80 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в ледяной уксусной кислоте (15 мл). Натрийборциангидрид (0,75 г, 3 эквивалента) добавляли порциями в течение 15 мин, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом (30 мл) и перемешивали еще в течение 30 мин. Раствор нейтрализовали водным гидроксидом натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты обильно промывали водой до полного вымывания цианид иона. Растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. Это соединение очищали колоночной хроматографией, получая бесцветное твердое вещество. Выход: 0,8 г, (79%). Т.пл. 117^oC (из EtOAc/петролейный эфир [60-80^oC]). Элементный анализ: Найдено: C 81,6, H 7,3, N 5,8, Вычисл. для C₁₈H₁₉NO C 81,5, H 7,2, N 5,9, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,15 (3Н, с, ), 2,25 (3Н, с,), 3,07 (1Н, дд,), 3,36 (1Н, дд,), 3,64 (3Н, с,), 4,1 (1Н, шир, ), 4,19 (1Н, ддд,), 5,20 (1Н, д,), 6,60 (1Н, д,), 6,74 (1Н, ддд,), 6,97 (1Н, с,), 7,00 (1Н, ддд,), 7,17 (1Н, д,).

Пример 15. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-4b,6,8,9b-тетраметилиндено[1,2-b] индол.

Смесь 5,1 г (0,03 моль) 2,4-диметилфенилгидразингидрохлорида, 5,4 г (0,03 моль) 2-метил-1-инданона, 100 мл этанола (99,5%) и 2,5 мл конц. соляной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали, фильтрат упаривали и остаток разделяли между эфиром и водой. Органическую фазу промывали водным карбонатом натрия, сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали с помощью высокоэффективной хроматографии на 60 диоксиде кремния. После вымывания неполярных примесей смесью дихлорметан/изооктан (1/1), смесью метанол/этилацетат/изооктан (1/4/5) вымыли 5 г сырого 9b,10-дигидро-6,8,9[-триметил-инденоb1,2-] индола. Без дальнейшей очистки этот продукт растворили в 100 мл сухого тетрагидрофурана. В атмосфере аргона при температуре от -65 до -55^oC добавляли 50 мл 1,6 М раствора метиллития в эфире. Полученную смесь выдерживали при -78^oC в течение 1 ч и затем выливали в холодный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали эфиром и объединенные органические фазы упаривали, получая 5 г зеленого масла. Хроматография на 60 диоксиде кремния с использованием 7,5% этилацетата в изооктане дала 1 г указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (3Н, с), 1,48 (3Н, с), 2,07 (3Н, с), 2,20 (3Н, с), 3,00-3,35 (2Н, АВ-система, J 15 Гц), 3,9 (1Н, шс,), 6,60 (1Н, с,), 6,88 (1Н, с), 7,08-7,28 (4Н, м).

Пример 16. Цис-5a,5,6,10b-Тетрагидрометилиндено[2,1-b]индол.

К раствору 0,6 г (0,00289 моль) 5a,5,6,10b-тетрагидроиндено[2,1-b]индола, 0,9 г, (0,00723 моль) K₂CO₃ и 1,03 г (0,00723 моль) метилиодида в 10 мл ацетонитрила перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь фильтровали и упаривали. Полученный остаток растворяли в эфире и затем промывали дважды водой. Сушка (Na₂SO₄) и упаривание дали 0,25 г (39%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,78 (3Н, с), 3,2 (2Н, д), 4,3 (1Н, м), 4,66 (1Н, д,), 6,37 (1Н, д), 6,68 (1Н, т), 7,06 (1Н, т), 7,13-7,18 (2Н, м), 7,22-7,26 (1Н, м), 7,3-7,37 (2Н, м).

Пример 17. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-8-метокси-6-метилиндено[1,2-b]индол.

К раствору 5,0 г (0,020 моль) 5,10-дигидро-8метокси-6-метилиндено[1,2-b] индола в 50 мл тетрагидрофурана добавляли 8,1 г (0,080 моль) морфолиноборана и по каплям 6,3 мл конц. соляной кислоты. Экзотермическую вначале реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем добавляли дополнительно 6,3 мл конц. соляной кислоты и смесь перемешивали в течение ночи. Затем прибавляли 25 мл воды и смесь упаривали. Остаток суспендировали в 200 мл воды и 5 мл конц. соляной кислоты, и смесь нагревали на водяной бане до растворения большей части твердого материала. Раствор фильтровали горячим, фильтрат охлаждали и подщелачивали путем добавления 10 М раствора гидроксида натрия. Фильтрование и промывка водой дали 1,93 г (38,4%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,08 (3Н, с), 3,15-3,25 (1Н, дд), 3,42-3,55 (1Н, дд), 3,7 (3Н, с), 4,1-4,22 (1Н, т), 5,22-55,28 (1Н, д), 6,42-6,46 (1Н, д), 6,6- 6,65 (1Н, д), 7,14-7,25 (1Н, м), 7,3-7,4 (1Н, м).

Пример 18. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-8-метокси-7,9-диметилиндено[1,2-b] индол.

К раствору 0,8 г (0,3 ммоль) 5,10-дигидро--8метокси-7,9-диметилиндено[1,2-b]индола и 1,21 г морфолиноборана в 4 мл диоксана добавляли по каплям 1 мл конц. соляной кислоты. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждали, после чего добавляли 3 мл 6М соляной кислоты. Полученную смесь затем кипятили в течение 15 мин. После охлаждения раствор подщелачивали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали три раза эфиром. Сушка (MgSO₄) и упаривание дали сырой продукт, который перекристаллизовывали путем растворения в этилацетате и добавления легкого петролейного эфира при -20^oC. Фильтрование дало 0,73 г (92%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,08 (3Н, с), 3,15-3,25 (IН, дд), 3,42-3,55 (IН, дд), 3,7 (3Н, с), 4,1-4,22 (IН, т), 5,22-55,28 (IН, д), 6,42-6,46 (IН, д), 6,6-6,65 (IН, д), 7,14-7,25 (IН, м), 7,3-7,4 (IН, м).

Пример 19. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-6-изопропилиндено[1,2-b]индол.

К раствору 4,95 г (0,020 моль) 5,10-дигидро-6-изопропилиндено[1,2-b]индола и 8,08 г (0,080 моль) морфолиноборана в 25 мл диоксана добавляли по каплям 7 мл конц. соляной кислоты. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждали, добавляя при этом 20 мл 6 М соляной кислоты. Полученную смесь кипятили в течение 15 мин. После охлаждения раствор подщелачивали путем добавления водного гидроксида натрия и экстрагировали три раза эфиром. Сушка (MgSO₄) и упаривание дали сырой продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, используя смесь метиленхлорида и легкого петролейного эфира (20/80) в качестве элюента. Таким образом получили 3,53 г (71%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3Н, д), 1,29 (3Н, д), 2,84 (1Н, дк), 3,26 (1Н, дд), 3,56 (1Н, дд), 4,24 (1Н, тд), 5,31 (1Н, д), 6,79 (1Н, дд), 6,97 (1Н, д), 7,05-7,09 (1Н, м), 7,28-7,21 (3Н, м), 7,36-7,40 (1Н, м).

Пример 20. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-4b-метилиндено[1,2-b]индол.

В высушенную пламенем колбу в инертной атмосфере загружали 4b,5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b] индол (1,04 г, 5,02 ммоль) и свежеперегнанный тетрагидрофуран (30 мл). Раствор охлаждали до -78^oC и к нему по каплям добавляли раствор н-бутиллития (3,45 мл 1,6М раствора в гексане, 1,1 эк). Светло-желтому раствору давали нагреться до комнатной температуры и через него пробулькивали сухой газообразный диоксид углерода до тех пор, пока раствор не становился бесцветным. Растворитель и избыток диоксида углерода осторожно удаляли при пониженном давлении вакуумного насоса и повторно вводили атмосферу сухого азота. Бесцветное твердое вещество заново растворяли в сухом тетрагидрофуране (30 мл), охлаждали до -78^oC и добавляли еще 1,1 эквивалента н-бутиллития. Реакционную смесь перемешивали при -78^oC в течение 1,5 ч и затем гасили иодметаном (0,35 мл, 1,2 эк.). После достижения реакционной смесью комнатной температуры растворители удаляли как и раньше и добавляли 2М раствор HCl (20 мл). После прекращения выделения газа (примерно через 20 мин) раствор нейтрализовали твердым карбонатом натрия. Органический продукт экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом и сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя продукт очищали с помощью высокоэффективной хроматографии [R_f= 0,4 (10 %-EtOAc/60-80^oC петролейный эфир)], элюируя 5% этилацетатом в петролейном эфире 60-80^oC и получая бесцветное масло, которое затвердело при -20^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,3-7,1 (5Н, м), 6,96 (1Н, ддд), 6,70 (1Н, ддд), 6,53 (1Н, д, J=7,7 Гц), 4,2 (1Н; шир), 3,37 (1Н, дм, J=8,2 Гц), 3,48 (1Н, дд J=16,3, 7,2 Гц), 3,14 (1Н, дд, J=16,3, 2,0 Гц), 1,61 (3Н, с).

Пример 21. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-4b-метил-8-изопропилиндено[1,2-b] индол.

В инертной атмосфере в высушенную пламенем колбу загружали 4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопропилиндено[1,2-b]индол (1,49 г, 5,98 ммоль) и сухой тетрагидрофуран (ТГФ, 20 мл). Раствор охлаждали до -78^oC и к нему по каплям добавляли раствор н-бутиллития в гексане (4,0 мл, 1,6М раствора). Раствор нагревали до комнатной температуры и через него пробулькивали сухой газообразный CO₂ до исчезновения цвета аниона. Растворитель и избыток CO₂ осторожно удаляли под вакуумным насосом, полученное твердое вещество заново растворяли в сухом ТГФ (20 мл) и охлаждали до -78^oC. Добавляли еще эквивалент н-бутиллития и реакционную смесь перемешивали при -20^oC в течение 30 мин. Добавляли иодметан (0,4 мл, 1 эк.), смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Растворители удаляли под водоструйным насосом, и добавляли 2N раствор HCl (20 мл). Через 20 мин раствор делали основным с помощью твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью высокоэффективной хроматографии, получая нестабильное светло-желтое масло. Выход: 1,01 г, 64%. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,30-7,15 (4Н, м), 7,00 (1Н, с), 6,85 (1Н, д, J=7,9 Гц), 6,49 (1Н, д, J=7,9 Гц), 4,0 (1Н, шир), 3,73 (1Н, дм, J=8,1 Гц), 3,49 (1Н, дд, J=16,1, 8,2 Гц), 3,16 (1Н, д, J=16,1 Гц), 2,79 (1Н, септет, J=6,8 Гц), 1,61 (3Н, с), 1,19 (6Н, д J=6,8 Гц).

Пример 22. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-2-гидрокси-1,3-диметилиндено[1,2-b] индол.

В безводных условиях 4b,5,9b,10-тетрагидро-1-метокси-1,3-диметилиндено[1,2-b] индол (76 мг, 0,29 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (ДХМ, 1 мл), в который было добавлено небольшое количество этанола. Раствор охлаждали до -78^oC и добавляли раствор трибромида бора в ДХМ (0,5 мл 1М раствора). Раствор медленно нагревали до комнатной температуры, при этом реакция протекала при 0^oC. После 30 мин при 10^oC осторожно добавляли воду (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Основную часть твердого материала полностью экстрагировали между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия. ДХМ слой сушили (Na₂SO₄) и фильтровали через слой свежего диоксида кремния, получая бесцветное твердое вещество. Выход: 73 мг, 100%, Т.пл. 178-180^oC (дек.). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,16 (1Н, д, J=7,3 Гц), 6,99 (1Н, ддм), 6,94 (1Н, с), 6,73 (1Н, ддм, J=7,3, 1,1 Гц), 6,60 (1Н, д, J=7,7 Гц), 5,20 (1Н, д, J=8,4 Гц), 4,4 (2Н, шир), 4,15 (1Н, ддм), 3,38 (1Н, дд, J=16,1, 8,3 Гц), 3,09 (1Н, дд, J=16,2 Гц), 2,21 (3Н, с), 2,12 (3Н, с).

Пример 23. Цис-5-Ацетил-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-метокси-1,3-диметилиндено [1,2-b]индол.

4b, 5,9b,10-Тетрагидро-2-гидрокси-1,3-диметилиндено[1,2-b]индол (140 мг, 0,53 ммоль) перемешивали в уксусном ангидриде (2 мл) в течение 5 мин. Затем добавляли воду (5 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Раствор нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический продукт сушили (MgSO₄), концентрировали и избыток дихлорметана отгоняли на роторном испарителе в виде азеотропа с петролейным эфиром 60-80^oC, получая бесцветное твердое вещество. Выход: 170 мг, 100%. Т.пл. 201^oC (дек. ). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: (смесь E/Z изомеров). 8,10 (1/2 Н, д, J=7,9 Гц), 8/4-7,0 (4 1/2Н, м), 6,24 и 5,75 (1Н, д, J=8,2 и 7,7 Гц), 4,23 и 4,13 (1Н, ддд, J= 7,5 и 8,3 Гц), 3,64 (3Н, с), 3,4 (1Н, м), 3,13 (1Н, 2 х дд, J=15,5 Гц), 2,59 и 2,50 (3Н, с), 2,53 и 2,22 (3Н, с), 2,16 и 2,14 (3Н, с).

Пример 24. Цис-5-Ацетил-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-гидрокси-1,3-диметилиндено [1,2-b]индол.

В безводных условиях раствор 5-ацетил-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-метокси-3,3-диметилиндено[1,2-b]индол (109 мг, 0,35 ммоль) дихлорметане (1 мл) охлаждали до -78^oC и добавляли раствор трибромида бора в дихлорметане (0,7 мл 1М раствора). Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 мин, после чего осторожно добавляли воду (5 мл). После перемешивания еще в течение 10 мин смесь разбавляли и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые вытяжки сушили (Na₂SO₄) и фильтровали через слой "свежего" диоксида кремния, элюируя 30% EtOAc в петролейном эфире 60-80^oC. Удаление растворителя дало бесцветное твердое вещество. Выход: 96 мг, 94%. Т.пл. 205^oC (с разл.). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: Смесь E/Z изомеров). 8,06 (1/2 Н, д, J=7,1 Гц), 8,05-7,00 (4 1/2Н, м), 4,23 и 5,75 (1Н, д, J=8,1 и 7,5 Гц), 4,6 (1Н, шир), 4,22-4,08 (1Н,2 х дд), 3,45-3,26 (1Н, м), 3,25-3,05 (1Н, 2 х дд), 2,63 и 2,52 (3Н, с), 2,20 и 2,17 (3Н, с), 2,13 и 2,11 (3Н, с).

Пример 25. Цис-4b, 5,9b,10-Тетрагидро-2-метокси-1,3-диметил-8-изопропил-индено[1,2-b]индол.

5,10-Дигидро-2-метокси-1,3-диметил-8-изопропилиндено[1,2-b] индол (1,68 г, 5,5 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (10 мл) и интенсивно перемешивали. Добавляли триэтилсилан (1 мл, 1,1 эк) и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду, перемешивали в течение 15 мин и нейтрализовали 2 М NaOH. Все органические продукты экстрагировали этилацетатом, промывали водой и сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя твердое вещество перекристаллизовывали из петролейного эфира 60-80^oC, получая его в виде белых игольчатых кристаллов. Выход: 1,18 г, 70%, Т.пл. 106^oC, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,05 (1Н, с), 6,97 (1Н, с), 6,88 (1Н, дд, J=8,6 Гц), 6,55 (1Н, д, J=8,1 Гц), 5,19 (1Н, д, J=8,4 Гц), 4,18 (1Н, дд), 3,8 (1Н, шир), 3,64 (3Н, с) 3,36 (1Н, дд J =16,5, 8,3 Гц), 3,07 (1Н, д(шир), J=16,5 Гц), 2,81 (1Н, септет, J=7,0 Гц), 2,25 (3Н, с), 2,15 (3Н, с), 1,20 (6Н, д, J=7,0 Гц).

Пример 26. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-2-гидрокси-1,3-диметил-8- изопропилиндено[1,2-b]индол.

Раствор 4b,5,9b,10-тетрагидро-2-метокси-1,3-диметилиндено-[1,2-b]индола (97 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (ДХМ, 1 мл), к которому было добавлено немного паров этанола, охлаждали до -78^oC. Добавляли трибромид бора (0,4 мл 1М раствора в ДХМ) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Осторожно добавляли воду (1 мл) и реакционную смесь разделяли между ДХМ и раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили (Na₂SO₄) и фильтровали через слой свежего диоксида кремния, элюируя ДХМ. Удаление растворителя дало белое твердое вещество. Выход: 88 мг, 94%. Т.пл. 165^oC (с разл. ). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,04 (1Н, с), 6,95 (1Н, с), 6,87 (1Н, с), 6,56 (1Н, д, J= 8,1 Гц), 5,20 (1Н, д, J=8,6 Гц), 4,16 (1Н, ддм), 4,6-4,0 (2Н, шир), 3,36 (1Н, дд), 3,06 (1Н, дд), 2,81 (1Н, септет, J=7,0 Гц), 2,20 (3Н, с), 2,12 (3Н, с), 1,19 (6Н, д, J=7,9 Гц).

Пример 27. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-2,8-диметокси-1,3-диметилиндено-[1,2-b]индол.

5,10-Дигидро-2,8-диметокси-1,3-диметилиндено[1,2-b] индол (1,04 г, 3,55 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл) и при интенсивном перемешивании добавляли триэтилсилан (0,6 мл). Перемешивание продолжали в течение 4 ч и прерывали до завершения из-за обнаружения примесей методом ТСХ. Раствор выливали в воду, перемешивали и доводили до pH 7,0 твердым бикарбонатом натрия. Органический продукт экстрагировали ДХМ, который был промыт раствором бикарбоната натрия и профильтрован через фазоразделительную фильтровальную бумагу. Продукт и исходный реагент разделили с помощью колоночной хроматографии, элюируя 20% EtOAc в петролейном эфире 60-80^oC, получив исходный индол (0,06 г, 6%) и бесцветное твердое вещество. Выход: 0,57 г, 58%, Т.пл. 149-50^oC (из EtOAc/петролейный эфир). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 6,99 (1Н, с), 6,79 (1Н, м), 6,57 (2Н, м), 5,18 (1Н, д, J=8,5 Гц), 4,18 (1Н, дд (шир)), 3,74 (3Н, с), 3,64 (3Н, с), 3,35 (1Н, дд, J=8,4 Гц), 3,06 (1Н, д(д)), 2,25 (3Н, с), 2,15 (3Н, с).

Пример 28. Цис-5-Ацетил-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,9b-диметилиндено[1,2-b] индол.

4b, 5,9b,10-Тетрагидро-4b,9b-диметилиндено[1,2-b]индол (0,2 г, 0,85 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (1 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и перемешивали еще в течение 0,5 ч. Затем смесь экстрагировали эфиром (3 х 15 мл) и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и упаривали, получив указанное в заголовке соединение в виде масла. Это масло очищали с помощью высокоэффективной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 5-7%-ным этилацетатом в петролейном эфире 60-80^oC, и получили бесцветное твердое вещество. Выход: 0,15 г, 64%. Т. пл. 81^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,82 (1Н, с,) 6,99-7,29 (7Н, м), 3,26 (1Н, д, J= 15,9 Гц), 2,97 (1Н, д, J=15,9 Гц), 2,42 (3Н, с), 1,77 (3Н, с), 1,25 (3Н, с).

Пример 29. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-4b,8,9b-триметилиндено[1,2-b]индол.

К раствору 9b,10-дигидро-8,9b-диметилиндено[1,2-b]индола (5,05 г, 0,022 моль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при -78^oC в атмосфере азота в высушенной пламенем колбе добавляли по каплям метиллитий (1,4М раствор в диэтиловом эфире, 23,2 мл, 0,032 моль). Смесь перемешивали при -78^oC в течение 2 ч и затем при -15^oC в течение еще 1 ч. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (3 мл) и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяли между эфиром и насыщенным раствором хлорида аммония, и слои отделяли. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 25 мл) и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и упаривали, получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Это вещество очищали с помощью высокоэффективной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 3-10% этилацетатом в петролейном эфире 60-80^oC, получив бесцветное твердое вещество. Выход: 2,73 г, 51%. Т.пл. 208-212^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,1-7,3 (4Н, м), 6,94 (1Н, м), 6,77 (1Н, д, J= 7,8 Гц), 6,46 (1Н, д, J=7,8 Гц), 3,35 (1Н, д, J=15,9 Гц), 3,06 (1Н, д, J= 15,9 Гц), 2,22 (3Н, с), 1,46 (3Н, с), 1,34 (3Н, с).

Пример 30. Цис-4b, 5,9b, 10-Тетрагидро-4b,9b-диметил-8-изопрпоилиндено [1,2-b]-индол.

К раствору метиллития (1,4М раствор в диэтиловом эфире, 14,5 мл, 12,4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при -78^oC в атмосфере азота в высушенной пламенем колбе добавляли по каплям в течение 1 ч раствор 9b,10-дигидро-9b-метил-8-изопропилиндено[1,2-b] индола (1,62 г, 6,20 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (30 мл). После прибавления смесь перемешивали при -78^oC еще в течение 0,5 ч. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (2 мл) и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяли между диэтиловым эфиром (50 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (25 мл), и слои отделяли. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 10 мл) и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и упаривали. Полученный таким образом сырой продукт очищали с помощью высокоэффективной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 3-10% этилацетатом в петролейном эфире 60-80^oC, получив светло-желтую смолу. Выход: 0,77 г, 45%, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,1-7,3 (4Н, м), 6,98 (1Н, д J=1,8 Гц), 6,82 (1Н, дд, J= 1,8 Гц и 7,9 Гц), 6,47 (1Н, д, J=7,9 Гц), 3,36 (1Н, д, J=15,9 Гц), 3,06 (1Н, д, J=15,9 Гц), 2,78 (1Н, септ., J=6,8 Гц), 1,45 (3Н, с), 1,34 (3Н, с), 1,18 (6Н, дд, J=1,3 Гц и 6,9 Гц).

Пример 31. Цис-5-Ацетил-4b, 5,9b,10-тетрагидро-4b,8,9b-триметилиндено- [1,2-b]индол.

4b, 5,9b, 10-Тетрагидро-4b,8,9b-триметилиндено[1,2-b]индол (0,25 г, 1,00 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (25 мл) и перемешивали еще в течение 0,5 ч. Смесь экстрагировали эфиром (3 х 10 мл) и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью высокоэффективной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 4% этилацетатом в петролейном эфире 60-80^oC, и получили светло-желтую смолу. Выход: 0,15 г, 53% ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,84 (1Н, с), 6,90-7,23 (6Н, м), 3,26 (1Н, д, J=15,9 Гц), 2,96 (1Н, д, J=15,9 Гц), 2,40 (3Н, с), 2,31 (3Н, с), 1,77 (3Н, с), 1,32 (3Н, с).

Пример 32. Цис-5-Ацетил-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,9b-диметил-8-изопропилиндено[1,2-b]индол.

4b, 5,9b,10-Тетрагидро-4b,9b-диметил-8-изопропилиндено[1,2-b]индол (0,24 г, 0,87 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (25 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь экстрагировали эфиром (3 х 25 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью высокоэффективной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 4% этилацетатом в петролейном эфире 60-80^oC, и получили светло-желтую смолу. Выход: 0,25 г, 89%. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,84 (1Н, с), 6,90-7,24 (6Н, м), 3,27 (1Н, д, J=15,9 Гц), 2,97 (1Н, д, J=15,9 Гц), 2,88 (1Н, септ., J=6,8 Гц), 2,40 (3Н, с), 1,77 (3Н, с), 1,33 (3Н, с), 1,23 (6Н, дд, J=0,73 Гц и 6,8 Гц).

Пример 33. Цис-4b,5,9b-10-Тетрагидро-5-этилиндено[1,2-b]индол.

5,10-Дигидроиндено[1,2-b] индол (60,0 г, 0,29 моль) интенсивно перемешивали в ледяной уксусной кислоте (1000 мл) и к нему порциями в течение 40 мин добавляли натрийборциангидрид (79 г, 1,25 ммоль). После 3 ч перемешивания реакционную смесь выливали в воду со льдом (2000 мл) и образующееся желатинообразное твердое вещество отделяли и перемешивали со смесью этилацетата (75 мл) и воды (100 мл). Остающееся бесцветное твердое вещество, как было найдено, является непрореагировавшим исходным материалом (19,0 г). Исходный фильтрат экстрагировали этилацетатом (2 х 75 мл) и объединенные органические фазы сушили и упаривали. Остаток затем частично растворили в смеси 60-80^oC петролейного эфира (20 мл) и этилацетата (40 мл). Остающееся твердое вещество удалили и показали, что это примесь исходного материала (2,5 г). Фильтрат экстрагировали 2М соляной кислотой (8 х 25 мл) и объединенные кислотные вытяжки промывали этилацетатом (2 х 15 мл) перед обработкой 0,89 аммиаком. Выделившееся масло экстрагировали этилацетатом (6 х 25 мл) и объединенные органические слои затем сушили и упаривали, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. Выход: 34 г, 75%. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3Н, т, J=7,0 Гц), 3,05 (1Н, дд, J=16,5 и 5,0 Гц), 3,38 (2Н, к, J= 7,0 Гц), 3,40 (1Н, дд, J=16,5 и 9,0 Гц), 4,12 (1Н, ддд, J=9,0, 5,0 и 5,0 Гц), 5,11 (1Н, д, J=9,0 Гц), 6,33 (1Н, д, J=7,0 Гц), 6,57 (1Н, дт, J=7,5 и 1,01 Гц), 7,02 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,08 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,14-7,20 (3Н, м), 7,34-7,40 (1Н, м).

Пример 34. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-2-(N,N-диэтиламино)-индено[1,2-b] индол.

5,10-Дигидро-2-(N,N-диэтиламино)-индено[1,2-b]индол (180 мг, 0,65 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл), содержащей триэтилсилан (0,5 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем его обрабатывали водой (15 мл) и 0,89 аммиаком (5 мл) и перемешивали еще в течение 0,5 ч. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 5 мл), объединенные экстракты фильтровали через бумагу для фазового разделения и упаривали, получая светло-желтое масло (280 мг). Масло хроматографировали на колонке (силикагель, 7,5% EtOAc в 60-80^oС петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Выход: 65 мг, 35%. Т.пл. 116-118^oC. Этот продукт перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир - петролейный эфир 60-80^oC, получив бесцветные длинные игольчатые кристаллы. Т. пл.118^oC: ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (6Н, т, J=7,0 Гц), 3,10 (1Н, дд, J= 16,0 и 2,0 Гц), 3,25 (4Н, к, J=7,0 Гц), 3,42 (1Н, дд, J=16,0 и 8,5 Гц), 3,55 (1Н, шир. с), 4,10 (1Н, ддд, J=8,5, 8,5 и 2,0 Гц), 5,13 (1Н, д, J= 8,5 Гц), 6,46 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,50-6,60 (2Н,м), 6,70 (1Н, ддд, J=7,0, 7,0 и 1,0 Гц), 6,95 (1Н, ддд, J=7,0 7,0 и 1,0 Гц), 7,06-7,13 (2Н, м).

Пример 35. Цис-(E)- и (Z)-4b,5,9b,10-Тетрагидро-5-ацетил-8-(N,N-диэтиламино)-индено[1,2-b]индол.

(E)- и (Z)-4b, 5,9b, 10-Тетрагидро-5-ацетил-8-аминоиндено-[1,2-b]индол (1,0 г), карбонат натрия (1 г) и этилиодид (2,0 мл) кипятили с обратным холодильником в смеси тетрагидрофурана (80 мл) и воды (15 мл) при перемешивании в течение 24 ч. Затем добавляли еще этилиодид (0,5 мл) и нагревание продолжали еще в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли дихлорметан. Твердые вещества отделяли фильтрованием и тщательно промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат и промывные растворы объединяли и упаривали до объема примерно 15 мл. При охлаждении выделялись указанные в заголовке соединения в виде светло-желтых призматических кристаллов. Выход: 0,75 г, 62%. Т.пл.176-178^oC: ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10 (6Н, т, J=7,0 Гц), 1,13 (6Н, т, J=7,0 Гц), 2,43 (3Н, с), 2,54 (3Н, с), 3,21 (1Н, д, J=16 Гц), 3,29 (10Н, м), 4,06 (1Н, дд, J= J=8 Гц), 4,16 (1Н, дд, J=7,5 Гц), 5,56 (1Н, д, J=2,0 Гц), 5,72 (1Н, д, J= 7,5 Гц), 6,27 (1Н, д, J=8 Гц), 6,47 (2Н, ддд, J=7,5, J=2,0 Гц), 6,63 (1Н, д, J=2 Гц), 6,90 (1Н, д J=9 Гц), 7,15-7,23 (6Н, м), 7,41 (1Н, м), 7,60 (1Н, м), 7,89 (1Н, д J=9 Гц).

Пример 36. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-5-этил-8-(N,N-диэтиламино)-индено[1,2-b]индол.

Цис-(E)- и (Z)-4b,5,9b,10-Тетрагидро-5-ацетил-8-(N,N-диэтиламино)-индено[1,2-b] индол (0,32 г, 1 мМ) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) обрабатывали порциями в течение 30 мин литийалюминийгидридом (0,38 г, 10 мМ). Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего избыток реагента разрушали добавлением 30%-ного аммонийтартрата натрия. Органический растворитель затем декантировали и остаток экстрагировали тетрагидрофураном (3 х 10 мл). Растворитель и экстракты объединяли, сушили и упаривали, получая масло, которое наносили на диоксид кремния (1 г) и вносили на верх колонки с диоксидом кремния (5 г), после чего элюировали 10 %-ным этилацетатом в 60-80^oC петролейном эфире. Цвет колонки становился темно-синим, однако указанное в заголовке соединение выделили в виде бесцветного масла. Выход: 0,2 г, 65%. Соединение нестабильно и на воздухе становится голубым и затем темно-красным. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,09 (6Н, т, J=7,0 Гц), 1,27 (3Н, т, J= 7,0 Гц), 3,1-3,3 (5Н, м), 3,3-3,5 (3Н, м), 4,18 (1Н, шир. с), 5,07 (1Н, шир. с), 6,40 (1Н, д, J=7,0 Гц), 6,74 (1Н, с), 7,22 (3Н, с), 7,43 (1Н, м).

Пример 37. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-8-трет-бутилиндено[1,2-b]индол.

Раствор 5,10-дигидро-8-третбутилиндено[1,2-b]индола (0,57 г, 2,2 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) интенсивно перемешивали и к нему одной порцией добавляли триэтилсилан (0,7 мл, 2 эк.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, выливали в воду и нейтрализовали добавлением гидроксида натрия. Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 5 мл), объединенные экстракты промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и упаривали, получая розовое твердое вещество. Его промывали холодным петролейным эфиром (60-80^oC) и затем перекристаллизовывали из петролейного эфира, получая в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 0,47 г, 81%, Т.пл. 103-105^oC: ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,4-6,9 (6Н, м), 6,58 (1Н, д, J=8 Гц), 5,25 (1Н, д, J=8,5 Гц), 4,15 (2Н, шир.м), 3,5 (1Н, дд, J=16,0 и 9 Гц), 3,2 (1Н, д, J=16 Гц), 1,2 (9Н, с).

Пример 38. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-5-метил-8-трет-бутилиндено [1,2-b] индол.

В высушенную пламенем колбу загружали 4b,5,9b,10-тетрагидро-8-трет-бутилиндено[1,2-b] индол (309 мг, 1,17 мМ) и тетрагидрофуран (2,5 мл). Раствор охлаждали до -78^oC и к нему по каплям добавляли раствор н-бутиллития (0,75 мл 1,6 М раствора в гексане, 1,1 эк.). Реакционную смесь перемешивали при -78^oC в течение 1 ч и затем добавляли иодметан (0,1 мл, 1,3 эк.). После медленного нагрева реакционной смеси до комнатной температуры вводили насыщенный раствор хлорида аммония и органический продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали рассолом и сушили (MgSO₄). Выпаривание растворителя дало светло-коричневое масло, которое затвердело при охлаждении в виде бежевого твердого вещества. Выход: 311 мг, 96%, Т.пл. 74^oC: ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,5-7,0 (6Н,м), 6,32 (1Н, д, J=8,3 Гц), 4,91 (1Н, д, J=8,8 Гц), 4,16 (1Н, ддд, J=9,0, 8,8 и 5,3 Гц), 3,44 (1Н, дд, J=16,3 и 9,1 Гц), 3,10 (1Н, дд, J=16,3 и 5,3 Гц), 2,95 (3Н, с), 1,29 (9Н, с).

Пример 39. Цис-4b,5,9b-10-Тетрагидро-4b-метил-8-трет-бутилиндено[1,2-b] индол.

В высушенную пламенем и продутую азотом колбу загружали 4b,5,9b,10-тетрагидро-8-трет-бутилиндено[1,2-b] индол (240 мг, 0,91 ммоль) и свежеперегнанный тетрагидрофуран (3 мл). Полученный таким образом раствор охлаждали до -78^oC и к нему по каплям добавляли н-бутиллитий (0,60 мл 1,6 М раствора в гексане, 1,1 эк. ). Светло-желтому раствору давали нагреться до комнатной температуры, и через раствор пробулькивали сухой газообразный диоксид углерода до тех пор, пока он не становился бесцветным. Растворитель тщательно удаляли при пониженном давлении и вводили атмосферу сухого азота. Бесцветный остаток повторно растворяли в сухом тетрагидрофуране (3 мл), раствор охлаждали до -78^oC и вводили 1,1 эквивалента н-бутиллития. Реакционную смесь перемешивали при -78^oC в течение 2 ч и затем обрабатывали иодметаном (0,06 мл, 1,1 эк. ). После медленного нагрева реакционной смеси до комнатной температуры растворители удаляли и добавляли 2М раствор соляной кислоты (20 мл). После прекращения выделения газов (примерно через 20 мин) раствор нейтрализовали твердым карбонатом натрия. Органический продукт экстрагировали дихлорметаном (3 х 5 мл), объединенные экстракты промывали рассолом и сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя оставшийся твердый продукт очищали высокоэффективной хроматографией [R_f= 0,4 (10% EtOAc/60-80^oC петролейный эфир)] , элюируя 10 %-ным EtOAc в 60-80^oC петролейном эфире. Таким образом получили светло-желтое масло, которое затвердело при -20^oC в виде пастообразного твердого вещества. Выход: 0,86 мг, 34% Т.пл.82-84^oC: ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,4-7,0 (6Н, м), 6,49 (1Н, д, J=9,0 Гц), 4,15 (1Н, шир. м), 3,71 (1Н, шир, м), 3,51 (1Н, дд, J=16,0, и 9,0 Гц), 3,17 (1Н, дд, J=16,0 и 5 Гц), 1,61 (3Н, с), 1,27 (9Н, с).

Пример 40. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-8-фториндено[1,2-b]индол.

Раствор 5,10-дигидро-8-фториндено[1,2-b] индола (0,8 г, 3,6 ммоль)) в трифторуксусной кислоте (5 мл) интенсивно перемешивали и к нему одной порцией добавляли триэтилсилан (0,86 мл, 1,5 эк.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и избыток трифторуксусной кислоты удаляли в вакууме. К твердому остатку добавляли воду (10 мл) и нейтрализовали добавлением гидроксида натрия. Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром 2 х 5 мл), которые промывали водой, сушили и упаривали, получая белое твердое вещество. Его перекристаллизовывали из смеси этилацетата и петролейного эфира (60-80^oC), получая в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 0,53 г, 81%. Т.пл.92-94^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,34 (1Н, м,), 7,8-7,2 (3Н, м), 6,87 (1Н, м), 6,69 (1Н, м, ) 6,52 (1Н, дд, J=8,4 и 4,4 Гц), 5,25 (1Н, д, J=8,8 Гц), 4,16 (1Н, ддм, J= 8,8 и 8,3 Гц), 4,1 (шир. с), 3,51 (1Н, дд J=16,5 и 8,3 Гц), 3,18 (1Н, дд, J= 16,5 и 2,0 Гц).

Пример 41. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-3,7-динитроиндено[1,2-b]индол.

Раствор цис-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b]индола (1,0 г, 4,8 ммоль) в концентрированной серной кислоте (20 мл) интенсивно перемешивали в течение 45 мин, затем охлаждали до 0^oC и обрабатывали нитратом калия (0,7 г, 6,9 мМ) небольшими порциями в течение 15 мин. Вишнево-красный раствор перемешивали при 0^oC еще в течение 15 мин и затем выливали на лед. Образовавшееся желтое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали вначале водой, а затем горячим 25 %-ным раствором этанола в воде (30 мл). Фильтрату из последней промывки давали охладиться, после чего указанное в заголовке соединение выделялось в виде темно-желтых пластинчатых кристаллов. Выход: 0,45 г, 31,5% Т.пл. 174-176^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,30 (1Н, дд, J=17,5 и 1,0 Гц), 3,65 (1Н, дд, J=17,5 и 8,5 Гц), 4,20 (1Н, шир.с), 4,33 (1Н, т, J=8,5 Гц), 5,41 (1Н,д, J=8,5 Гц), 7,22 (1Н,дд, J=8,0 и 1,0 Гц), 7,28 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,38 (1Н,д, J= 8,5 Гц), 7,50 (1Н, дд, J=8,0 и 2,0 Гц), 8,17 (1Н, дд, J=8,5 и 2,0 Гц), 8,40 (1Н,д, J=2,0 Гц).

Пример 42. Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-5-ацетил-3,7-динитроиндено[1,2-b] индол.

Цис-4b, 5,9b, 10-Тетрагидро-4,7-динитроиндено[1,2-b] индол (0,40 г, 1,35 мМ) и уксусный ангидрид (1,5 мл) нагревали при 90^oC в течение 1 ч, охлаждали и выливали в ледяную воду (7 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Выделившийся осадок бесцветного твердого вещества собирали и растворяли в горячем этаноле. После горячего фильтрования указанное в заголовке соединение выделялось из холодного раствора в виде призматических кристаллов. Выход: 0,42 г, 92%, Т.пл.264-266^oC.

Пример 43. Цис-(E) и (Z)-4b,5,9b,10-Тетрагидро-5-ацетил-3,7-диаминоиндено[1,2-b]индол.

Цис-4b,5,9b,10-Тетрагидро-5-ацетил-3,7-динитроиндено[1,2-b]индол (0,4 г, 1,2 мМ) перемешивали в растворе ледяной уксусной кислоты (30 мл) и воды (5 мл). К этой смеси добавляли трихлорид титана (3 мл 3 %-ного раствора в водной 24 %-ной соляной кислоте) в течение 5 мин. После последующих 2 ч смесь становилась бесцветной, и добавляли еще одну порцию трихлорид титансодержащего реагента (0,5 мл). Непрореагировавшее исходное вещество отфильтровывали (0,13 г), а фильтрат выливали на молотый лед. pH полученного таким образом раствора доводили до 6 (15 мл, 0,89 аммиак), и продукт экстрагировали этилацетатом (8 х 50 мл). Экстрагирование было чрезвычайно медленным из-за образования эмульсий и завершилось в течение 3 дней. Экстракты объединяли и упаривали, получив зеленоватое твердое вещество, которое при растирании с диэтиловым эфиром дало бесцветные микроскопические призматические кристаллы. Выход: 0,13 г, 58%, Т.пл. 254-256^oC.

Пример 44. Цис-4b, 5,9b,10-Тетрагидро-5-ацетил-3,7-ди(-N,N-диэтиламино)-индено[1,2-b]индол.

Цис-4b, 5,9b, 10-Тетрагидро-5-ацетил-3,7-диаминоиндено[1,2-b]индол (0,13 г) растворяли в тетрагидрофуране (18 мл), содержащем воду (3,5 мл), карбонат натрия (0,3 г) и этилиодид (0,8 мл), и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем вводили дополнительное количество этилиодида (0,8 мл) и нагревание продолжали в течение 4 ч. Растворители и избыток реагента удаляли и остаток экстрагировали диэтиловым эфиром (6 х 10 мл). Объединенные экстракты упаривали, получая коричневую с молу (0,33 г), которые очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (4 г), элюируя 20 %-ным этилацетатом в 60-80 петролейном эфире. Это дало указанное в заглавии соединение в виде бесцветных призматических кристаллов. Выход: 0,023 г, 12,5%, Т.пл. 137-138. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 4 х [1,12 (6Н, т, J=7,0 Гц)] 2,50 и 2,65 2 х [3Н, с)], 3,05 (1Н, д, J=16,5 Гц), 3,10 (1Н, д, J=16,0 Гц), 3,26 и 3,30 4 х [(4Н, к, J=7,0 Гц)], 3,98 (1Н, дд, J=7,5 и 7,5 Гц), 4,07 (1Н, дд, J=7,5 и 7,0 Гц), 5,70 (1Н, д, J=7,5), 6,23 (1Н, д, J=7,0 Гц), 6,32-6,40 (2Н, м), 6,59 (2Н, ддд, J= 8,0, 8,0 1,5 Гц), 6,96 (2Н, д, J=1,0 Гц), 6,95 -7,10 (5Н,м), 7,61 (1Н, д, J=1,5 Гц).

Пример 45. Цис-5,5a,6,10b-Тетрагидро-9-метоксииндено[2,1-b]индол.

5,6-Дигидро-9-метоксииндено[2,1-b] индол (0,56 г) в виде суспензии в ледяной уксусной кислоте (25 мл) при 16^oC обрабатывали натрийборциангидридом (1,0 г) - малыми порциями в течение 6 ч. Полученный раствор перемешивали еще в течение 1 ч и затем выливали в смесь воды со льдом (100 мл). Раствор отделяли от небольшого количества смолоподобного материала, а фильтрат обрабатывали карбонатом натрия (2,5 г) - небольшими порциями при интенсивном перемешивании. Выделившееся бесцветное твердое вещество собирали и кристаллизовали из этанола в виде игольчатых кристаллов. Выход: 0,31 г, 55% Т.пл. 129-130^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,06 (1Н, gg, J=16,5 и 1,5 Гц), 3,2-3,8 (шир. с), 3,31 (1Н, дд, J=16,5 и 6,0 Гц), 3,76 (3Н, с), 4,71 (1Н, д, J=8,0 Гц), 4,80 (1Н, ддд, J=8,0, 6,0 и 2,0 Гц), 6,5 (1Н, д, J=8,5 Гц), 6,58 (1Н, дд, J= 8,5 и 2,5 Гц), 6,99 (1Н, д, J=2,5 Гц), 7,15-7,24 (3Н, м), 7,33-7,36 (1Н, м).

Пример 46. Цис-5,5a, 6,10b-Тетрагидро-9-изопропилиндено[2,1-b] индол и цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-6-этил-9-изопропилиндено[2,1-b]индол.

К суспензии 5,6-дигидро-9-изопропилиндено[2,1-b] индола (2,3 г, 9,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (30 мл) добавляли натрийборциангидрид (2 г) - малыми порциями в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение 3 ч и полученный таким образом раствор выливали в смесь воды со льдом (50 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Прозрачный раствор осторожно нейтрализовали гидроксидом натрия, при этом образовывался белый осадок. Этот раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 10 мл), объединенные экстракты обильно промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и упаривали. Анализ остатка методом ТСХ показал образование двух продуктов, которые разделяли колоночной хроматографией, элюируя 10%-ным этилацетатом в петролейном эфире 60-80^oC и получая вначале небольшое количество цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-6-этил-9-изопропилиндено[2,1-b] индола (0,07 г, 3%), а затем указанный в заголовке продукт (0,93 г, 40%), оба в виде бесцветного масла. Дальнейшую очистку последнего продукта проводили перегонкой. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,4-7,1 (5Н,м), 6,87 (1Н, дд, J=8,1 и 1,8 Гц), 6,50 (1Н, д,J=8,1 Гц), 4,81 (1Н, ддд, J=8,1, 6,2 и 2,0 Гц), 4,73 (1Н, д, J=8,1 Гц), 3,32 (1Н, дд, J=16,6 и 6,2 Гц), 3,08 (1Н, дд, J=16,6 и 2,0 Гц), 2,83 (1Н, септет, J= 6,9 Гц), 1,23 (6Н, д, J=6,9 Гц).

Пример 47. Цис-5,5a,6,10b-Тетрагидро-9-фториндено[2,1-b]индол.

5,6-Дигидро-9-фториндено[2,1-b]индол (0,55 г, 2,5 мМ) в ледяной уксусной кислоте (25 мл) перемешивали и обрабатывали натрийборциангидридом (2,1 г, 36,5 мМ) - малыми порциями в течение 10 ч, поддерживая температуру ниже 18^oC. Количество восстанавливающего агента является критической величиной, т. к. при добавлении больших количеств образуются смеси. Реакционную смесь затем добавляли к воде со льдом (100 мл) и образовавшееся желтое масло отделяли от водной фазы. pH водной фазы доводили до 6 добавлением карбоната натрия (30 г), и бесцветное масло экстрагировали диэтиловым эфиром (4 х 20 мл). Объединенные экстракты сушили и упаривали, получив масло, которое экстрагировали горячим 60-80^oC петролейным эфиром (6 х 10 мл), остаток растирали с этанолом (1 мл). Такая обработка вызвала кристаллизацию соединения в виде бесцветных призматических кристаллов, которые перекристаллизовывали из этанола, получив указанное в заголовке соединение. Выход: 60 мг, 11%, Т.пл. 116-117^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 3,06 (1Н, дд J=16,5 и 1,5 Гц), 3,31 (1Н, дд J=16,5 и 6,0 Гц), 3,67 (1Н, шир. с), 4,70 (1H, д=8,0 Гц), 4,82 (1H, ддд = 8,0 6,0 и 2,0 Гц), 6,43 (1Н, д J=8,5 и 4,0 Гц), 6,70 (1Н, ддд, J=8,5, 8,5 и 2,5 Гц), 7,07 (1Н, дд J=8,5 и 2,5 Гц), 7,16-7,25 (3Н, м), 7,33 (1Н, м).

Пример 48. Цис-9-трет-бутил-5,5a,6,10b-Тетрагидроиндено[2,1-b]индол.

9-Трет-бутил-5,6-дигидроиндено[2,1-b] индол (0,16 г, 0,6 мМ) в ледяной уксусной кислоте (25 мл) перемешивали и обрабатывали натрийборциангидридом (0,7 г, 11 мМ) - малыми порциями в течение 3 ч, поддерживая температуру ниже 18^oC. Реакционную смесь затем добавляли к воде со льдом (80 мл) и образовавшееся желтое масло отделяли от водной фазы. pH водной фазы доводили до 6 добавлением карбоната натрия (25 г), и бесцветное масло экстрагировали диэтиловым эфиром (6 х 10 мл). Объединенные экстракты сушили и упаривали, получив масло, которое хроматографировали на диоксиде кремний, элюируя 5 %-ным этилацетатом в 60-80^oC петролейном эфире. Таким образом получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветных призматических кристаллов. Выход: 0,11 г, 7%. Т.пл.92^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30 (9Н, с), 3,05 (1Н, д, J=16,5 Гц), 3,28 (1Н, дд, J=16,5 и 6,0 Гц), 3,79 (1Н, с), 4,70 (1Н, д, J=8,0 Гц), 4,75 (1Н, ддд, J=8,0, 6,0 и 2,0 Гц), 6,48 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,03 (1Н, дд, J=8,0 и 2,0 Гц), 7,14-7,24 (3Н, м), 7,34 (1Н, м) 7,40 (1Н, д, J=2,0 Гц).

Пример 49. 9b,10-Дигидро-9b-метилиндено[1,2-b]индол.

В высушенную пламенем колбу загружали раствор фенилгидразона 2-метил-1-инданона (1,47 г, 6,22 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и затем трихлорид фосфора (3,4 мл 2М раствора в ДХМ). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. После перемешивания в течение 1 ч органический продукт экстрагировали дополнительным количеством ДХМ. Основные компоненты экстрагировали обратно 2М соляной кислотой. Этот водный раствор вновь делали основным и повторно экстрагировали ДХМ. Выпаривание растворителя вакууме и колоночная хроматография остатка (20% EtOAc/петролейный эфир [60-80^oC]) дали прозрачную смолу (R_f [10% EtOAc/петролейный эфир] 0,1), которую очищали далее переконденсацией, получая указанное в заголовке соединение в виде смолы. Выход: 0,4 г (30%). Т.кип.170^oC (0,2 мм Hg). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (3Н, с), 2,84 (1Н, д, ), 3,11 (1Н, д), 6,4, 8,4 (8Н, м).

Пример 50. Цис-9b,10-Дигидро-8,9b-диметилиндено[1,2-b]индол.

К раствору 4-метилфенилгидразингидрохлорида (9,73 г, 0,06 ммоль) в абсолютном этаноле (240 мл) по каплям добавляли 2-метил-1-инданон (8,14 г, 0,056 ммоль) и затем концентрированную соляную кислоту (3 мл). Смесь кипятили в течение 2 ч, растворители удаляли, а остаток разделяли между диэтиловым эфиром и водой, и слои отделяли. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили (Na₂SO₄) и упаривали. Полученный таким образом сырой продукт очищали высокоэффективной хроматографией на силикагеле, элюируя 7-12 %-ным этилацетатом в петролейном эфире и получая твердое вещество (5,05 г, 39%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,87 (1Н, м), 7,51 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,39 (3Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,15 (1Н, д, J=8,0 Гц), 3,07 (1Н, д, J=14,7 Гц), 2,81 (1Н, д, J=14,7 Гц), 2,41 (3Н, с), 7,37 (3Н, с).

Пример 51. 9b,10-Дигидро-9b-метил-8-изопропилиндено[1,2-b]индол.

К раствору 4-изопропилфенилгидразингидрохлорида (6,50 г, 0,035 ммоль) в абсолютном этаноле 9140 мл) по каплям добавляли 2-метил-1-инданон (4,6 г, 0,032 ммоль) и затем концентрированную соляную кислоту (2,5 мл). Смесь кипятили в течение 2 ч, и этанол выпаривали. Остаток разделяли между диэтиловым эфиром (100 мл) и водой (100 мл), и слои отделяли. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 30 мл), органические экстракты промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и затем сушили (Na₂SO₄). Удаление растворителя дало указанное в заголовке соединение, которое очищали высокоэффективной хроматографией на силикагеле, элюируя 10 %-ным этилацетатом в 60-80^oC петролейном эфире и получая желтую смолу: (1,62 г, 25%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,88 (1Н,м), 7,55 (1Н,д, J=8,1 Гц), 7,41 (3Н, м), 7,30 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,23 (1Н,дд, J=1,8 Гц и 7,1 Гц), 3,10 (1Н, д, J=14,7 Гц), 2,98 (1Н, септет, J=7,0 Гц), 2,85 (1Н,д, J=14,7 Гц), 1,39 (3Н, с), 1,30 (6Н, д, J=7,0 Гц).

Исходные материалы - производные ДГИИ и изо-ДГИИ иллюстрируются работающими примера в сопутствующей заявке.

Пример 52. Цис-(E)- и (Z)-5-Ацетил-8-амино-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b]индол.

(E)- и (Z)-5-Ацетил-8-нитро-4b, 5,9b, 10-тетрагидроиндено-[1,2-b]индол (4,2 г) в ледяной уксусной кислоте (250 мл) и воде (25 мл) перемешивали и обрабатывали 30 %-ным водным трихлоридом титана (42 мл) в течение 5 мин. Еще через 15 мин реакционную смесь выливали на воду со льдом (800 мл) и pH раствора доводили до 4,5 с помощью гидроксида аммония. Продукт максимально быстро экстрагировали дихлорметаном (6 х 75 мл). Объединенные экстракты сушили и упаривали, получая твердое вещество, которое растирали с диэтиловым эфиром, получая указанные в заголовке соединения в виде бесцветных твердых веществ. Выход: 2,9 г, 77%. Т.пл. 196-198^oC; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,42 (3Н, с), 2,55 (3Н), 3,16 (1Н, д, J=16 Гц), 3,22 (1Н, д, J=16Гц), 3,4 (2Н, м), 3,65 (4Н, обменивался с D₂O), 4,01 (1Н, дд, J=8,0 Гц), 4,13 (1Н, дд, J=7,5 Гц), 5,72 (1Н, д ), 6,26 (1Н, д, J=8,0 Гц), 6,46 (1Н, д, J=8,5 Гц), 6,57 (1Н, с), 6,64 (1Н, ), 6,82 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,16-7,25 (6Н, м), 7,38 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,64 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,85 (1Н, д, J=8,5 Гц). Указанные в заголовке соединения можно получить с подобным выходом путем каталитического гидрирования смешанных изомерных нитросоединений с помощью катализатора -10 %-ного палладия на углероде, и используя хлороформ в качестве растворителя.

Пример 53. Цис-(E)- и (Z)-5-Ацетил-8-(N-ацетиламино)-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b]индол.

Смесь цис-(E)- и (Z)-5-ацетил-8-амино-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b] индола из примера 52 ацетилировали с помощью обычных методов, получая указанные в заголовке соединения. [Найдено: C,74,1; H,5,8; N9,0; C₁₉H₁₈N₂O₂ требует: C,74,5; H,5,9; N 9,2%].

Новые примеры.

Пример 54. Цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4,6-диметил-8-метоксииндено [1,2-b] индол.

1) 4-Гидразино-3-метиланизолгидрохлорид
33 г (0,19 моль) 4-метокси-2-метиланилингидрохлорида суспендировали в 100 мл (6 М) соляной кислоты в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до 5^oC и добавляли раствор 13,1 г (0,19 моль) NaNO₂ в 35 мл воды - по каплям с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 5^oC. После прибавления раствор перемешивали в течение 30 мин при 5^oC. 101,7 г (0,58 моль) Na₂S₂O₄ растворяли в 500 мл воды при 5^oC, раствор выливали в реакционную смесь и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 250 мл диэтилового эфира и подщелачивали с помощью NaOH (10 М) до pH 9. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали NaCl (водн.) и сушили над Na₂SO₄. Эфирную фазу фильтровали через цеолит. К раствору, содержащему продукт, добавляли насыщенный раствор HCl (газ) в эфире, и солянокислая соль гидразина выпадала в осадок. Кристаллы отделяли на фильтре и промывали диэтиловым эфиром и хлороформом. Выделили 29,5 г (82%) продукта.

2) 5,10-Дигидро-4,6-диметил-8-метоксииндено [1,2-b]индол.

В колбу загружали 130 мл этанола, насыщенный раствор HCl (газ) в 130 мл эфира, 5,8 г (31 ммоль) 4-гидразино-3-метиланизолгидрохлорида и 4,8 г (31 ммоль) 7-метил-1-инданона. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Некоторое количество 7-метил-1-инданона все еще оставалось в реакционной смеси. Добавляли избыток 4-гидразино-3-метиланизолгидрохлорида (0,6 г) и раствор перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли, и сырой продукт растворяли в эфире, промывали два раза NaOH (1М) и водой. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Остающееся масло хроматографировали и элюировали дихлорметаном. Выделили 1,3 г (16%) продукта.

3) Цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4,6-диметил-8-метоксииндено-[1,2-b]индол.

В круглодонную колбу загружали 16 мл диоксана, 1,3 г (4,9 ммоль) 5,10-дигидро-4,6-диметил-8-метоксииндено [1,2-b] индола и 1,98 г (19,6 ммоль) морфолиноборана. При перемешивании к раствору добавляли по каплям 4 мл конц. соляной кислоты. Реакционную смесь кипятили в течение 1 ч. Добавляли 8 мл (6М) соляной кислоты и раствор кипятили в течение 30 мин. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли 50 мл воды. Смесь подщелачивали с помощью NaOH (водн.) до pH 9. Продукт экстрагировали дихлорметаном 2 раза. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли. Продукт хроматографировали дихлорметаном. Выделенный продукт растворяли в ацетонитриле, добавляли насыщенный раствор HCl (газ) в эфире и выделившийся осадок солянокислой соли удаляли фильтрованием. Выделили 1,2 г (82,2%) продукта. ¹H ЯМР (CDCl₃)δ : 2,33 (3Н,с), 2,48 (3Н, с), 2,95 (1Н, дд), 3,56 (1Н, дд), 377 (3Н, с), 4,44 (1Н, ддд), 5,71 (1Н, д), 6,78 (1Н, с), 6,93 (1H, с), 7,11-7,17 (2Н, м), 7,30 (1Н, д).

Пример 55. Цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-7-метил-9-метоксииндено[2,1-b]индол.

1) 4-Гидразино-3-метиланизол.

При перемешивании к охлажденной суспензии 33,0 г (0,19 моль) 2-метил-4-метоксианилингидрохлорида 100 мл 6N соляной кислоты добавляли по каплям в атмосфере аргона раствор 13,1 г (0,19 моль) нитрата натрия, растворенного в 35 мл воды. Скорость прибавления поддерживали такой, чтобы температура не превышала 5^oC. После прибавления полученную смесь перемешивали еще в течение 30 мин при той же температуре. Реакционную смесь затем добавляли при перемешивании под аргоном к охлажденному (+5^oC) раствору 101,7 г (0,58 моль) Na₂SO₄, растворенного в 500 мл воды. После перемешивания в течение 20 мин, при этой температуре добавляли 250 мл диэтилового эфира и затем подщелачивали до pH с помощью 10N раствора NaOH. Органическую фазу отделяли и промывали раствором хлорида натрия. После сушки (Na₂SO₄), обработки активированным углем и фильтрования продукт осаждали в виде гидрохлорида добавлением HCl (газ) в эфире (до pH 3). Фильтрование и промывка эфиром и хлороформом дали 29,6 г (69%) продукта.

2) 5,10-дигидро-7-метил-9-метоксииндено[2,1-b]индол.

Смесь 1,9 г (0,01 моль) 4-гидразино-3-метиланизолгидрохлорида и 1,3 г (0,01 моль) 1-инданона в 25 мл уксусной кислоты кипятили под аргоном в течение 6 ч. После разбавления водой полученную смесь экстрагировали 3 раза метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывали дважды раствором NaOH (1М), сушили (Na₂SO₄), обрабатывали активированным углем и упаривали, получая сырой продукт. Очистка на диоксиде кремния с использованием метиленхлорида в качестве элюента дала 0,85 г (34%) продукта. Т.пл.208^oC.

3) Цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-7-метил-9-метоксииндено [2,1-b]индол.

К перемешиваемой суспензии 0,74 г (0,00296 моль) 5,10-дигидро-7-метил-9-метоксииндено[2,1-b] индола в 25 мл уксусной кислоты добавляли 0,93 г (0,0148 моль) NaCNBH₃ - порциями в течение 5 мин. Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего разбавляли водой и затем перемешивали еще 1 ч. Полученную смесь подщелачивали раствором NaOH (10М) до pH 9 и затем дважды экстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы промывали дважды водным раствором NaCl и сушили (Na₂SO₄). После упаривания остаток очищали хроматографически на диоксиде кремния с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Это дало 0,61 г (24%) ожидаемого продукта, Т. пл. 104^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃)δ : 2,2 (3Н, с), 3,0-3,4 (2Н, дд), 3,4-3,5 (1Н, шир. с), 3,75 (3Н, с), 4,65-4,80 (2Н, м), 6,4-7,4 (6Н, м) - там же 6,45 (1Н, дд), 6,75 (1Н, дд).

4) Рацемическую смесь, полученную на стадии 3) разделяли и полученные энантиомеры имели следующие физико-химические свойства:
(-) цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-7-метил-9-метоксииндено[2,1-b]индол
[[α]_D]=14,5^o (C=1,CH₂Cl₂)
Т.пл. 93,5^oC
(+) Цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-7-метил-9-метоксииндено[2,1-b]индол
[[α]_D]=+14,5^o (C=1,CH₂Cl₂)
Т.пл.93,5^oC
Пример 56. Цис-4b, 5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4b,6,9b-триметилиндено [1,2-b]индол.

1) 2-Метил-4-метоксифенилгидразол 2-метил-1-инданона.

Смесь 14,9 г (0,08 моль) 4-гидразино-3-метиланизола (полученного как описано в примере 55 (1)) и 20 г (0,25 моль) ацетата натрия в 60 мл воды тщательно перемешивали и затем фильтровали. К перемешиваемому фильтрату добавляли 9,3 г (0,06 моль) 2-метил-1-инданона в 10 мл этанола, в результате чего выделялось красноватое масло. При охлаждении смеси масло кристаллизовалось. Кристаллы отделяли и перекристаллизовывали из этанола, получая 5,0 г (30%) ожидаемого продукта.

2) 9b, 10-дигидро-8-метокси-6,9b-диметилиндено[1,2-b]индол. К перемешиваемому раствору гидразина, полученного выше, в 100 мл этанола добавляли при 35^oC в течение 15 мин 75 мл насыщенного HCl эфира. Смесь нагревали при 35-45^oC в течение 10 мин и затем смеси давали остыть. После выпаривания растворителя остаток растворяли в метиленхлориде, промывали разбавленным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na₂SO₄) и упаривали, получая 1,7 г (35%) сырого продукта в виде коричневого масла. Его использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

3) Цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-метокси-4b, 6,9b-триметилиндено[1,2-b] индол.

1,7 г (0,006 моль) сырого продукта, полученного выше, растворяли в 20 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -78^oC под аргоном. К этому раствору при перемешивании добавляли 10 мл метиллития (1,6 М) в эфире, после чего смеси давали нагреться до комнатной температуры (3 ч). Гашение проводили прибавлением смеси эфира и насыщенного раствора хлорида аммония. Органическую фазу отделяли, промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и упаривали. Остаток очищали хроматографически на диоксиде кремния, используя смесь этилацетата и изоцианата (2/8) в качестве элюента. Окончательная промывка полученного масла изооктаном дала 0,4 г (24%) продукта в виде бесцветных кристаллов. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (3Н, с), 1,5 (3Н, с), 2,1 (3Н, с), 3,08 (1Н, д), 3,38 (1Н,д), 3,7 (3Н,с), 6,44 (1Н,д), 7,1-7,28 (3Н,м), 7,35 (1Н,д).

Фармакологические свойства.

Инденоиндолы, описанные в изобретении, представляют собой гидрофобные и стабильные структуры, которые образуют катионы, стабильные катион-радикалы и радикалы при окислении. Они являются потенциальными антиоксидантами, что определено по ингибированию вызываемого Fe²⁺-аскорбатом пероксидирования липидов in vitro с величиной IC₅₀ меньше 10 нМ. Соединения формул (IA) и (IB) эффективно предотвращают окисление липопротеинов в плазме человека в присутствии клеток гладкой мускулатуры кролика или брюшинных макрофагов мыши. Они также предотвращают ишемическое/реперфузионное повреждение изолированного перфузного сердца крысы, и предохраняют от вызываемых тетрахлоридом углерода, ацетамидофеном, метилметансульфонатом, менадионом, трет-бутилгидропероксидом и N-метил-N₁-нитро-N-нитрозогуанидином повреждений печени мышей или изолированных гепатоцитов крысы.

Эти свойства подсказывают, что структуры формул (IA) и (IB) потенциально применимы для предохранения или лечения ишемической или реперфузионной болезней, особенно церебральных и сердечных ишемии/инфаркта, атеросклероза, тромбоза, эмболизма, болезни Паркинсона, старения, болезни Альцгеймера, новообразований и токсичности противоопухолевых препаратов, иммуноподавляющих средств, и воспалительных процессов, включающих аллергические/воспалительные состояния типа бронхиальной астмы и ревматоидного артрита. Другими потенциальными применениями являются хемопредхранение от токсичности химикатов или радиационного повреждения. Инденоиндольные соединения не активируются в заметной степени под УФ-облучением, что делает их кандидатами для использования в средствах для ухода за кожей. Другой интересной и важной особенностью инденоиндольных соединений является их способность стабилизировать мембраны.

Фармакологические испытания.

Наиболее важной особенностью соединений изобретения является их действенность в качестве ловушек свободных радикалов или антиоксидантов. Использовали систему испытания, измеряющую концентрацию соединений формул (IA) и (IB), необходимую для ингибирования процесса пероксидирования липидов на 50% (IC₅₀). Испытание пероксидирования липидов описывается ниже и данные представлены в табл. 1. Другими испытаниями, описанными ниже, являются проба на слабость красных клеток крови, используемая для измерения стабилизации мембраны инденоиндолами (табл. 2) и предохранение инденоиндолами от цитотоксичности N-метил-N'-нитро-N-нитрозогуанидина (МННГ) в гепатоцитах крысы (табл. 3). МННГ является сильным цитотоксичным агентом, механизм действия которого может включать дестабилизацию мембраны при участии радикалов.

1. Аскорбат/Fe²⁺ - зависимое пероксидирование липидов. В случае пероксидирования липидов системой железо/аскорбат, 6,25 мл 0,1 М буферного раствора фосфата калия (KPi), pH 7,4 добавляли к 12,5 мг высушенных фосфолипидов из бобов сои. После продувания аргоном в течение 2 мин, суспензию заклеивали пятью слоями пленки Parafilm и обрабатывали ультразвуком до тех пор, пока суспензия не становилась полупрозрачной. Конечная реакционная смесь состояла из 200 мкг/мл фосфолипида, 10 мкМ FeNH₄(SO₄)₂ или Fe(NH₄)₂(SO₄)₂ и 100 мкМ аскорбиновой кислоты в 0,1 М KPi (pH 7,4), а также испытуемого антиоксиданта в ацетоне или ДМСО. Объем средства никогда не превышал 1% от общего объема. Реакцию инициировали добавлением аскорбиновой кислоты и железа. Реакцию продолжали при комнатной температуре в трясущейся водяной бане в течение 30 мин и затем прерывали добавлением 10 мкМ 0,5 М бутилированного гидрокситолуола в ДМСО. Приведенная выше процедура и последующее определение реагирующего с 2-тиобарбитуровой кислотой материала описывается в: Shertzer. H.G. et al. Biochem. Pharmacol 37,333 (1988). Табл.1 показывает влияние инденоиндолов и α-токоферола на аскорбат/Fe²⁺-зависимое пероксидирование липидов.

Стабилизация мембран в красных клетках крови.

Влияние инденоиндолов на мембранную стабилизацию исследовали с помощью пробы на слабость красных клеток. Крыс анестезировали с помощью 65 мг пентобарбитала на 1 кг массы тела путем инъекции. Образцы крови брали с помощью обработанных гепарином шприцов из левого желудочка и 20-тикратно разбавляли буферным раствором, содержащим 140 мМ NaCl, 10 мМ цитрата натрия и 5 мМ глюкозы (pH 7,4), при 0^oC. Разбавленную кровь хранили на льду. Аликвоту 0,75 мл крови помещали в 4 мл кювету, содержащую 10 мкл ДМСО или 10 мкл антиоксиданта, растворенного в ДМСО. После 1 мин мягкого перемешивания в кювету вводили 0,75 мл 0,9% NaCl или H₂O путем активного капания из пипетки, и оптическую плотность при 656 нам записывали с помощью спектрофотометра Beckman DV-70. При добавлении воды в отсутствие стабилизирующего агента оптическая плотность уменьшалась в течение 15 с до 0,8. Добавление NaCl вместо H₂O дало не зависящую от времени оптическую плотность 2.2. В присутствии возрастающих концентраций стабилизирующих химических веществ наблюдаемое после добавления воды уменьшение оптической плотности ослаблялось. Процент защиты от осмолиза получали из уравнения [[(2,2-0,8)-А]/(2,2-0,8) • 100%, где А = 2,2 минус уменьшение оптической плотности при добавлении воды в присутствии известных концентраций химического вещества. Процент защиты затем наносится на график зависимости от нескольких концентраций химического вещества, которым обрабатывали. Значение защитного индекса красных клеток крови (33И-ККК) является наклоном кривой линейной регрессии этой зависимости, выраженной как процент защиты от осмолиза на мкМ защитного агента. Табл. 2 показывает значения 33И-ККК для различных инденоиндолов и α-токоферола.

3. Защита от цитотоксических эффектов МННГ в гепатоцитах
Защищающие эффекты инденоиндолов от вызванной МННГ цитотоксичности испытывали с помощью гепатоцитов крысы. Гепатоциты готовили из самцов крыс Спрэгуэ-Даули с помощью обработки коллагеназой как первоначально описано Цальтеном и Штратманом (Zahlten R. N. , Stratman F.W., Arch. Biochem. Biophys 163,600 (1988)), как модифицировано Райтманом и др. (Reitman F.A., Shertzer H. G. , Berger M.L., Biochem. Pharmacol. 37,3183 (1988)). Для повышения жизнеспособности клетки центрифугировали через 0,508 г/мл Percoll (Pharmacia AB, Уппсала, Швеция) в 137 мМ NaCl, 8,1 мМ Na₂HPO₄ и 1,5 мМ KH₂PO₄ (pH 7,4). Предполагаемые защищающие агенты добавляли в клетки в виде растворов в ДМСО, причем конечная концентрация ДМСО никогда не превышала 5 мкл на мл суспензии клеток. МННГ добавляли до концентрации 0,5 мМ в виде раствора в этаноле, дающем конечную концентрацию этанола 1%; этанол в отдельности не оказывал влияния. Жизнеспособность определяли как процент клеток, которые не впускали 0,2% трипановый голубой. Защищающие влияния инденоиндолов и α-токоферилацетата от цитотоксичности показаны в табл. 3. Величины являются концентрациями соединения, требуемого для увеличения на 1 ч времени, которое необходимо для вызываемой МННГ гибели 50% жизнеспособных клеток.

Использование: в качестве гидрофобных антиоксидантов на основе индекоиндольной структуры, которые могут быть использованы для тушения свободных радикалов в липидах или липидных двойных фазах, а также для стабилизации соединений, подверженных окислительной деструкции. Цис-4b, 5, 9b, 10- тетрагидро-5-этил-8-(N₁N-диэтиламино)-индено [1,2-b]индол, выход 65%, соединение нестабильно и на воздухе становится голубым и затем темно-красным. Цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-5-метил-8-трет-бутилиндено [1,2-b] индол, выход 96%, т. пл.74^oC. 7 с. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Тетрагидроинденоиндольные соединения формулы IA

или формулы IB

в которой R представляет водород, алкильную группу или COR^1 5;
R¹, R², R^1 1 и R^1 2 независимо выбраны из водорода или низшей алкильной группы;
R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, гидрокси, галогена, низшей алкильной группы или низшей алкоксигруппы, моно- или динизшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR^1 3 COR^1 4;
R⁷ R^1 0 независимо выбраны из водорода, гидрокси, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или динизшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR^1 3COR^1 4;
R^1 3 R^1 5 независимо выбраны из водорода или низшей алкильной группы
при условии, что когда R является метилом в формуле IA, тогда по крайней мере один из радикалов R¹ ₁ R^1 2 не является водородом; когда R является водородом или ацетилом и R^1 1 является этилом в формуле IA, тогда по крайней мере один из радикалов R¹ R^1 0 или R^1 2 не является водородом,
или его энантиомеры или соли. 2. Соединение по п.1, в котором по крайней мере один из заместителей R³, R⁵, R⁷, R⁹, R^1 1 и R^1 2 представляет низшую алкильную группу, предпочтительно метил, этил или изопропил. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором по крайней мере один из заместителей R⁵ и R⁸ является моно- или динизшей алкиламиногруппой, предпочтительно этиламино- или диэтиламиногруппой. 4. Соединение по п.1 или 2, в котором по крайней мере один из заместителей R⁵ и R⁸ является гидроксилом или низшей алкоксигруппой, предпочтительно метокси. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R, R¹, R², R⁴, R⁶ и R^1 0 являются водородом. 6. Соединение по п.1, которое представляет собой цис-4b,5,9b,10-тетрагидроиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-6,8-диметилиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-5,8-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b, 10-тетрагидро-8-метилиндено[1,2-b] индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-4b, 6,8,9b-тетраметилендено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10 тетрагидро-8-изопропилиндено[1,2-b] индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-метокси-5-метилиндено[1,2-b] индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-8-метоксииндено[1,2-b] индол; цис-4b, 5,9b,10-тетрагидро-10,10-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-9b метилиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b,9b-диметилиндено[1,2-b] индол; цис-4b, 5,9b,10-тетрагидро-4b,5,9b-триметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-метокси-1,3-диметилиндено[1,2-b] индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-2-метокси-1,3-диметил-8-изопропилиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4b-метилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-2-гидрокси-1,3-диметил-8-изопропилиндено[1, 2-b]индол; цис-4b, 5,9b,10-тетрагидро-2-гидрокси-1,3-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b, 5,9b,10-тетрагидро-4b,8,9b-триметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопропил-4b, 9b-диметилиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-изопропил-4b-метилиндено[1,2-b] индол; цис-4b, 5,9b,10-тетрагидро-2,8 диметокси-1,3-диметилиндено[1,2-b] индол; цис-4b, 5,9b, 10-тетрагидро-4b, 5,8,9b-тетраметилиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-трет.бутилиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-7,9-диметилиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-6-метилиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетргидро-8-диэтиламино-5-этилиндено[1,2-b]индол; цис-4b, 5,9b,10-тетрагидро-2-диэтиламиноиндено[1,2-b]индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-трет. бутил-4b-метилиндено[1,2-b] индол; цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-фториндено[1,2-b] индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидроиндено[2,1-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-метоксииндено[2,1-b]индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-9-изопропилиндено[2,1-b]индол. 7. Соединение по п.1, представляющее цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-4,6-диметил-8-метоксииндено[1,2-b] индол; цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-7-метил-9-метоксииндено[2,1-b] индол или цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-4b,6,9b-триметилиндено[1,2-b]индол. 8. Соединение по п.1, представляющее (-)цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-7-метил-9-метоксииндено[2,1-b]индол. 9. Соединение по п.1, представляющее (+)цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-7-метил-9-метоксииндено[2,1-b]индол. 10. Соединение по п.1, которое представляет цис-4b,5,9b,10-тетрагидро-8-метокси-6-метилиндено[1,2-b]индол, или его энантиомер или соль. 11. Соединение по п.1, которое представляет цис-5,5a,6,10b-тетрагидро-7-метил-9-метоксииндено[2,1-b]индол, или его энантиомер, или соль. 12. Тетрагидроинденоиндольные соединения формулы IA

или формулы IB

в которой R водород, алкильная группа или COR^1 5;
R^>1, R², R^1 1 и R^1 2 независимо выбраны из водорода или низшей алкильной группы;
R³ R⁶ независимо выбраны из водорода, гидрокси, галогена, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или динизшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR^1 3COR^1 4;
R⁷ R^1 0 независимо выбраны из водорода, гидрокси, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, моно- или динизшей алкиламиногруппы, NH₂ или NR^1 3COR^1 4;
R^1 3 R^1 5 независимо выбраны из водорода или низшей алкильной группы,
при условии, что, когда R представляет собой COR^1 5, тогда по крайней мере один из заместителей R³ R^1 0 является гидроксилом или моно- или динизшей алкиламиногруппой,
или его энантиомеры, или фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантной активностью. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая антиоксидантной активностью, включающая активный ингредиент и носитель или эксципиент, отличающаяся тем, что активным ингредиентом является соединение, определенное в любом из пп.1
11, или его энантиомер, или фармацевтически приемлемая соль в эффективном количестве. 14. Способ получения тетрагидроинденоиндолов (THII) общей формулы IA по п.1

в которой R, R¹ R^1 2 имеют значения, указанные в п.1,
отличающийся тем, что фенилгидразин формулы II

подвергают взаимодействию с 2-замещенным 1-инданоном формулы III

с получением индоленина формулы IV

который восстанавливают в соединение формулы V

в которой R¹ R^1 1 в формулах II V имеют значения, определенные для формулы IA,
и, если необходимо, алкилируют R-галогенидом или R-сульфатом, где R предсталяет алкильную группу, или восстанавливают соответствующий 5-ацил-THII с получением 5-алкил-THII, в котором R¹ R^1 1 имеют значения, определенные в п. 1, или восстанавливают соответствующее нитропроизводное 5-ацил-THII с последующим N-алкилированием по аминогруппе и необязательным кислым гидролизом ацильной группы с получением THII, в котором R³ R⁶ и/или R⁷ R^1 0 представляют моно- или динизшую алкиламиногруппу, и R, R¹, R², R^1 1 и R^1 2 имеют значения, определенные для формулы IA, или соответствующее алкоксипроизводное THII подвергают эфирному деалкилированию с получением THII, в котором R³ R⁶ и/или R⁷ R^1 0 представляют гидрокси и R, R¹, R², R^1 1 и R^1 2 имеют значения, определенные для формулы IA, или соответствующее 4b-незамещенное THII производное подвергают металлированию с последующим алкилированием R^1 2-галогенидом или R^1 2-сульфатом и гидролизом для получения THII, в котором R^1 2 представляет низшую алкильную группу и R, R¹ - R^1 1 имеют значения, определенные для формулы IA. 15. Способ получения изо-тетрагидроинденоиндолов (изо-THII) общей формулы IB по п.1

в которой R, R¹ R^1 2 имеют значения, определенные в п.1,
отличающийся тем, что фенилгидразин формулы II

подвергают взаимодействию с индан-2-оном формулы XII

с получением индоленина формулы VIII

который восстанавливают в соединение формулы IX

в которой R¹ R^1 1 в формулах II, XII, VIII и IX имеют значения, определенные для формулы IB, и, если необходимо, алкилируют R-галогенидом или R-сульфатом, где R представляет алкильную группу, или восстанавливают соответствующий 6-ацил-изо-THII с получением 6-алкил-изо-THII, в котором R¹ R^1 1 имеют значения, определенные в п. 1, или восстанавливают соответствующее нитропроизводное 6-ацил-изо-THII с последующим N-алкилированием по аминогруппе и необязательным кислым гидролизом ацильной группы с получением изо-THII, в котором R³ R⁶ и/или R⁷ R^1 0 представляют моно- или динизшую алкиламиногруппу и R, R¹, R², R^1 1 и R^1 2 имеют значения, определенные для формулы IB, или соответствующее алкоксипроизводное изо-THII подвергают эфирному деалкилированию с получением изо-THII, в котором R³ R⁶ и/или R⁷ R^1 0 представляют гидрокси и R, R¹, R², R^1 1 и R^1 2 имеют значения, определенные для формулы IB, или соответствующее 5a-незамещенное изо-THII производное подвергают металлированию с последующим алкилированием R^1 2-галогенидом или R^1 2-сульфатом и гидролизом для получения изо-THII, в котором R^1 2 представляет низшую алкильную группу и R, R¹ R^1 1 имеют значения, определенные для формулы IB. 16. Противоокислительная композиция, включающая соединение, восприимчивое к окислению, и соединение формулы IA или IB по п.1, или его энантиомер, или соль. 17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что соединение формулы IA или IB представляет собой соединение по любому из пп.1 9. 18. Композиция по п.16, включающая соединение, восприимчивое к окислению, и цис-4b,5,9b,10-тетра-гидро-8-метокси-6-метилиндено[1,2-b]индол, или его энантиомер, или соль. 19. Композиция по п.16, включающая соединение, восприимчивое к окислению, и цис-5,5a, 6,10b-тетрагидро-7-метил-9-метоксииндено[2,1-b]индол, или его энантиомер, или соль. 20. Способ стабилизации соединений, восприимчивых к оксилению, включающий введение в контакт восприимчивого соединения с соединением формулы IA или IB, возможно находящимся в форме композиции, определенной в пп.16 19.