ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение связано с областью медицинской химии и фармакотерапии, и конкретнее относится к пятичленному гетероциклическому соединению оксокарбоновой кислоты, а также к способу получения соединения, его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, гидрата или сольвата, а также относится к фармацевтическому составу для соединения и его применению в качестве регулятора секреции интерферона I типа, в частности, в качестве агониста STING, и применению в производстве лекарственных препаратов для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с интерфероном I типа.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В последние годы иммунотерапия опухолей стала играть важную роль в противоопухолевой лекарственной терапии. Взяв в качестве примера PD-1/PD-L1, можно противодействовать иммуносупрессивному сигнальному пути PD-1/PD-L1, вызывать противоопухолевый иммунный ответ и оказывать противоопухолевый эффект через иммунную систему, что стали активно применять в настоящее время в противоопухолевой лекарственной терапии. К настоящему времени в клинических испытаниях было продемонстрировано, что ингибиторы PD-1/PD-L1 оказывают терапевтическое действие на более чем 10 типов опухолей со средней эффективностью около 20%, и они при этом являются более безопасными, чем обычные химиотерапевтические препараты. Успешные клинические испытания ингибиторов PD-1/PD-L1 в значительной степени способствовали развитию иммунотерапии опухолей. Однако с применением ингибиторов PD-1/PD-L1 также связана проблема их низкой эффективности. Наличие сложных и разнообразных иммуносупрессивных факторов в микросреде опухоли снижает эффективность ингибиторов PD-1/PD-L1 и делает лечение неэффективным, что приводит к отсутствию эффективных противоопухолевых препаратов для большинства онкологических больных, особенно при опухолях на поздних стадиях. Поэтому разработка новых безопасных и эффективных препаратов для иммунотерапии опухолей стала предметом ведущихся исследований противоопухолевых препаратов.
Врожденный иммунитет играет очень важную роль в противоопухолевом иммунном ответе и является важным направлением развития противоопухолевой лекарственной терапии в последние годы. Лиганды врожденного иммунитета взаимодействуют с молекулами рецепторов и участвуют в распознавании молекулярных паттернов экзогенных патогенных микроорганизмов и эндогенных атипичных повреждений, соответственно называемых молекулярными паттернами, ассоциированными с патогенами (РАМР), и молекулярными паттернами, ассоциированными с повреждением (DAMP), которые распознают рецепторы на поверхности клеток или в клетках, включая TLR, RLR, NLR и cGAS, активируют воспалительные пути, такие как NF-kB и интерферон, и мобилизуют иммунные клетки для получения иммунного ответа и могут активировать противоопухолевый иммунный ответ в опухоли, предотвращать формирование опухоли и проявлять противоопухолевую активность.
Разные рецепторы врожденного иммунитета реагируют на разные лиганды. Например, в большом семействе Toll-подобных рецепторов (TLR) было обнаружено 11 членов, которые могут существовать на поверхности клеток или в эндосомах, среди которых TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 и TLR6 присутствуют на поверхности клеточной мембраны и распознают внеклеточные лиганды. Например, хорошо изученный TLR4 может распознавать LPS для инициации нижестоящих сигнальных путей; в то же время TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 присутствуют в эндосомах, и могут распознавать молекулы РНК или CpG, например, TLR9 связывается с лигандом CpG, a TLR3 связывается с дцРНК для инициации нижестоящих сигнальных путей. RIG-подобные рецепторы (RLR) в основном распознают путь цитоплазматических РНК, и вовлеченные молекулы включают RIG-1, MDA5 и MAVS. NOD-подобные рецепторы (NLR) в основном распознают молекулы гликозидов на поверхности клеток. cGAS в основном распознает цитоплазматические двухцепочечные ДНК (дцДНК), и эти дцДНК происходят из попавших извне вирусов или из поврежденных дцДНК, которые попадают в цитоплазму в результате эндогенного повреждения. cGAS можно активировать для продукции циклических динуклеозидов (CDN) с последующей активацией сигнального пути STING-TBK1-IRF3 и стимуляцией пути секреции интерферона I типа, активируя тем самым клетки врожденного иммунитета, в том числе, АРС- и NK-клетки, и способствуя формированию противоопухолевого иммунного ответа и адаптивного иммунного ответа.
Среди них путь CGAS-STING-TBK1-IRF3 играет основную роль в противоопухолевом иммунитете. Активация этого пути стимулирует продукцию и секрецию интерферонов I типа, что, в свою очередь, активирует противоопухолевый иммунный ответ. Вовлеченные активированные клетки в основном включают дендритные клетки (DC), моноциты, макрофаги и естественные клетки-киллеры (NK), которые индуцируют и активируют Т-клетки-киллеры, уничтожая тем самым опухолевые клетки. Кроме того, активация этого пути может напрямую усиливать активность уничтожения опухолевых клеток, включая пироптоз, апоптоз, гибель от стресса эндоплазматического ретикулума, а также другие способы уничтожения, которые могут оказывать противоопухолевый эффект. Кроме того, в некоторых опухолях, таких как рак толстой кишки и рак молочной железы, были обнаружены дефекты пути cGAS-STING, которые приводят к ускользанию от иммунного ответа.
В заключение, целенаправленное воздействие на путь CGAS-STING-TBK1-IRF3 стало важной стратегией противоопухолевой иммунотерапии. В этой связи активация молекулы STPNG для индукции продукции интерферона I типа стала перспективным направлением в противоопухолевой иммунотерапии. В настоящее время ведутся клинические и доклинические исследования нескольких агонистов STING, таких как DXMAA, ADU-S100 и т.д. ADU-S100 в их числе является аналогом циклического динуклеотида (CDN). Основными проблемами являются слабая стабильность соединений, сложность синтеза, нестабильный метаболизм и т.д., и поэтому единственным путем введения может быть внутриопухолевое введение, что ограничивает клиническое применение препарата глубокими опухолями. Хотя DMXAA является низкомолекулярным агонистом STING, он оказывает агонистическое действие только на STING мыши, а для STING человеческого происхождения он оказался неэффективным, и поэтому клиническое исследование фазы I было прекращено.
Таким образом, разработка нового поколения низкомолекулярных агонистов STING с простой структурой, простым путем синтеза и стабильным метаболизмом, способных активировать противоопухолевый иммунный ответ и оказывать противоопухолевое действие, является актуальной задачей.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящим изобретением предоставляется новый низкомолекулярный агонист STING с простой структурой, простым путем синтеза и стабильным метаболизмом, который может активировать противоопухолевый иммунный ответ и оказывать противоопухолевое действие.
Целью настоящего изобретения является получение пятичленного гетероциклического соединения оксокарбоновой кислоты, обладающего способностью индукции секреции STING-зависимого интерферона I типа.
В первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, гидрат, сольват или кристаллическая форма:
где,
W выбирают из группы, состоящей из замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы, замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы, 
где V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7 и V8 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, дейтерия, цианогруппы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, замещенной или незамещенной С2-С6 алкенильной группы, замещенной или незамещенной С2-С6 алкинильной группы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
или V1 и V2 вместе с атомом углерода (С), к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную С3-С8-циклоалкильную группу или замещенную или незамещенную 3-8-членную гетероциклильную группу;
или V3 и V4 вместе с атомом углерода (С), к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную С3-С8-циклоалкильную группу или замещенную или незамещенную 3-8-членную гетероциклильную группу;
или V5 и V6 вместе с атомом углерода (С), к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную С3-С8-циклоалкильную группу или замещенную или незамещенную 3-8-членную гетероциклильную группу;
или V7 и V8 вместе с атомом углерода (С), к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную С3-С8-циклоалкильную группу или замещенную или незамещенную 3-8-членную гетероциклильную группу;
или V1 и V3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенную или незамещенную С3-С8-циклоалкильную группу или замещенную или незамещенную 3-8-членную гетероциклильную группу;
или V1 и V5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенную или незамещенную С3-С8-циклоалкильную группу или замещенную или незамещенную 3-8-членную гетероциклильную группу;
или V3 и V7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенную или незамещенную С3-С8-циклоалкильную группу или замещенную или незамещенную 3-8-членную гетероциклильную группу;
или V5 и V7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенную или незамещенную С3-С8-циклоалкильную группу или замещенную или незамещенную 3-8-членную гетероциклильную группу;
или V1 и V7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенную или незамещенную С4-С8-циклоалкильную группу или замещенную или незамещенную 4-8-членную гетероциклильную группу;
U независимо выбирают из группы, состоящей из COOR1, СООН, CN, CONH2 и 
где R1 выбирают из группы, состоящей из замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
кольцо А представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, в котором X, Y и L независимо выбирают из С, СН, C-R2, NH, N, О или S, где R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, дейтерия, гидроксильной группы, аминогруппы, цианогруппы, карбоксильной группы, формильной группы, замещенной или незамещенной формамидогруппы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
кольцо В независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного 5-14-членного гетероароматического кольца и замещенного или незамещенного С6-С14 ароматического кольца;
при этом, если не указано иное, термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, 
амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкиламиногруппы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, С2-С6 алкенильной группы, формильной группы, формамидогруппы или замещенной формамидогруппы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
при этом замещенный в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы;
n является целым числом от 1 до 6.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, гидрат, сольват или кристаллическая форма имеют структуру, показанную в формуле (I'):
где V1, V2, V3 и V4 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, дейтерия, замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
U независимо выбирают из группы, состоящей из COORm, СООН, CN, CONH2 и 
где Rm выбирают из замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, замещенной или незамещенной С3-С8 цикло алкильной группы или замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
кольцо А представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, в котором X, Y и Z независимо выбирают из СН, C-Rn, NH, N, О или S, где Rn выбирают из группы, состоящей из галогена, дейтерия, гидроксильной группы, аминогруппы, цианогруппы, карбоксильной группы, формильной группы, замещенной или незамещенной формамидогруппы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С8 цикло алкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
кольцо В независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного 5-14-членного гетероароматического кольца и замещенного или незамещенного С6-С14 ароматического кольца;
при этом термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкил аминогруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, С2-С3 алкенильной группы, формильной группы, формамидогруппы или замещенной формамидогруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
при этом замещенный в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения W выбирают из группы, состоящей из 
и 
где V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7 и V8 определены как указано выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кольцо В выбирают из замещенной или незамещенной группы, состоящей из пятичленного гетероароматического кольца, шестичленного ароматического гетероциклического кольца, [5+5] ароматического гетероциклического кольца или конденсированного кольца, [6+5] ароматического гетероциклического кольца, [6+5+6] ароматического гетероциклического кольца, [6+6] ароматического гетероциклического кольца, шестичленного ароматического кольца и [6+6] ароматического кольца;
термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, 
амидогруппы, сульфонамид о группы, С1-С6 ал кил аминогруппы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, С2-С6 алкенильной группы, формильной группы, формамидогруппы или замещенной формамидогруппы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
при этом замещенный в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы;
n является целым числом от 1 до 6.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, гидрат, сольват или кристаллическая форма имеют структуру, показанную в формуле (I'):
где V1, V2, V3 и V4 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
U независимо выбирают из группы, состоящей из COORm, СООН, CN, CONH2 и 
где Rm выбирают из замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы;
кольцо А представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, в котором X, Y и Z независимо выбирают из СН, C-Rn, NH, N, О или S, где Rn выбирают из группы, состоящей из галогена, дейтерия, гидроксильной группы, аминогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, формильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы и замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы;
кольцо В выбирают из замещенной или незамещенной группы, состоящей из пятичленного гетероароматического кольца, шестичленного ароматического гетероциклического кольца, [5+5] ароматического гетероциклического кольца или конденсированного кольца, [6+5] ароматического гетероциклического кольца, [6+5+6] ароматического гетероциклического кольца, [6+6] ароматического гетероциклического кольца, шестичленного ароматического кольца и [6+6] ароматического кольца;
кольцо В и 
расположены в орто- или мета-положении кольца А;
при этом термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкил аминогруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, С2-С3 алкенильной группы, формильной группы, формамидогруппы или замещенной формамидогруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
при этом термин «замещенный» в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, в формуле I', V1, V2, V3 и V4 независимо выбирают из атома водорода, галогена, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы и С3-С6 циклоалкильной группы.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, гидрат, сольват или кристаллическая форма имеют следующую структуру:
где W выбирают из группы, состоящей из 
и 
где V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7 и V8 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, дейтерия, замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
U независимо выбирают из группы, состоящей из COOR1, СООН, CN, CONH2 и 
где R1 выбирают из замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
кольцо А представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, в котором X, Y и Z независимо выбирают из группы, состоящей из С, СН, C-R2, NH, N, О или S, где R2 выбирают из галогена, дейтерия, гидроксильной группы, аминогруппы, цианогруппы, карбоксильной группы, формильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы и замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы;
кольцо В выбирают из замещенной или незамещенной группы, состоящей из пятичленного гетероароматического кольца, шестичленного ароматического гетероциклического кольца, [5+5] ароматического гетероциклического кольца или конденсированного кольца, [6+5] ароматического гетероциклического кольца, [6+5+6] ароматического гетероциклического кольца, [6+6] ароматического гетероциклического кольца, шестичленного ароматического кольца и [6+6] ароматического кольца;
кольцо В и 
расположены в орто- или мета-положении кольца А;
при этом термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы,
цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, 
амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкиламиногруппы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, С2-С6 алкенильной группы, формильной группы, формамидогруппы или замещенной формамидогруппы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
при этом замещенный в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы;
n является целым числом от 1 до 6.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кольцо А выбирают из замещенной или незамещенной тиенильной группы, фурильной группы, тиазолильной группы или пирролильной группы; при этом термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкиламиногруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, С2-С3 алкенильной группы, формильной группы, формамидогруппы или замещенной формамидогруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
при этом термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения X представляет собой О, S или NH.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения Y представляет собой NH или CR2, где R2 определен как указано выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения Z представляет собой NH или CR2, где R2 определен как указано выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения X представляет собой О, S или NH; Y представляет собой NH или CR2; Z представляет собой NH или CR2, где R2 определен как указано выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, гидрат, сольват или кристаллическая форма имеют структуру, показанную в формулах (II), (III), (IV), (V) или (VI):
где X выбирают из О, S или NH;
Z выбирают из СН, N или C-R2; R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, дейтерия, гидроксильной группы, аминогруппы, цианогруппы, карбоксильной группы, формильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы и замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы;
R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, дейтерия, аминогруппы, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы; при этом термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы;
при этом, если не указано иное, термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, 
амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкиламиногруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, С2-С3 алкенильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
при этом замещенный в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы;
n является целым числом от 1 до 6;
W, U и В определены, как указано выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, гидрат, сольват или кристаллическая форма имеют структуру, показанную в формулах (II), (III), (IV), (V) или (VI):
где W выбирают из группы, состоящей из 
и 
где V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7 и V8 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, дейтерия, замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
U выбирают из группы, состоящей из COOR1, СООН, CN, CONH2 и 
где R1 выбирают из группы, состоящей из замещенной и незамещенной С1-С6 алкильной группы и замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы;
где X выбирают из О, S или NH;
Z выбирают из СН, N или C-R2;
при этом R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, дейтерия, гидроксильной группы, аминогруппы, цианогруппы, карбоксильной группы, формильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы и замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы;
R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, дейтерия, аминогруппы, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы; при этом термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы;
кольцо В выбирают из замещенной или незамещенной группы, состоящей из пятичленного гетероароматического кольца, шестичленного ароматического гетероциклического кольца, [5+5] ароматического гетероциклического кольца или конденсированного кольца, [6+5] ароматического гетероциклического кольца, [6+5+6] ароматического гетероциклического кольца, [6+6] ароматического гетероциклического кольца, шестичленного ароматического кольца и [6+6] ароматического кольца;
при этом, если не указано иное, термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, 
амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкиламиногруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, С2-С3 алкенильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
при этом замещенный в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы;
n является целым числом от 1 до 6.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, гидрат, сольват или кристаллическая форма имеет структуру, показанную в формулах (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1):
где X выбирают из О, S или NH.
Z выбирают из N или C-R3;
V1, V2, V3 и V4 независимо выбирают из атома водорода, галогена, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы или С3-С6 циклоалкильной группы;
U выбирают из COORm, СООН, CN, CONH2 или 
где Rm выбирают из замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы или замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы;
R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, дейтерия, аминогруппы, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
кольцо В выбирают из замещенной или незамещенной группы, состоящей из пятичленного гетероароматического кольца, шестичленного ароматического гетероциклического кольца, [5+5] ароматического гетероциклического кольца или конденсированного кольца, [6+5] ароматического гетероциклического кольца, [6+5+6] ароматического гетероциклического кольца, [6+6] ароматического гетероциклического кольца, шестичленного ароматического кольца и [6+6] ароматического кольца;
при этом термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкиламиногруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, С2-С3 алкенильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
при этом замещенный в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, гидрат, сольват или кристаллическая форма, где кольцо В выбирают из
где R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 и R24 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, дейтерия, замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, С2-С6 алкенильной группы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы, замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, гидроксильной группы, 
цианогруппы, карбоксильной группы, формильной группы, формамидогруппы или замещенной формамидогруппы и С1-С6 алкиламиногруппы;
при этом термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкиламиногруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кольцо В выбирают из следующих структур:
где R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 и R24 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, дейтерия, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, С2-С3 алкенильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы, аминогруппы, гидроксильной группы, 
цианогруппы, карбоксильной группы, формильной группы, формамидогруппы или замещенной формамидогруппы и С1-С6 алкиламиногруппы;
при этом термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкиламиногруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
при этом замещенный в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения пролекарство соединения формулы (I) имеет структуру, показанную в формуле (I''):
где,
R25 выбирают из замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, замещенной или незамещенной С2-С6 алкенильной группы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы, замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы, замещенной или незамещенной С6-С12-ар ильной группы или замещенной или незамещенной 5-14-членной гетероарильной группы;
при этом термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сложноэфирной группы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкиламиногруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, С2-С3 алкенильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы, замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы, замещенной или незамещенной С6-С12 ар ильной группы и замещенной или незамещенной 5-14-членной гетероарильной группы;
при этом замещенный в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, сложноэфирной группы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы;
W, U, кольцо А, X, Y, Z и кольцо В определены, как указано выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R25 выбирают из соответствующей группы отдельно взятого соединения в примере.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, гидрат, сольват или кристаллическая форма, где соединение выбирают из группы, состоящей из
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение выбирают из соединений, показанных в таблице 1.
Во втором аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, гидрата сольвата или кристаллической формы по первому аспекту изобретения, а также, при необходимости, фармацевтически приемлемый носитель.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит:
одно или несколько других действующих веществ: агонисты STING, противовирусные средства, антигены, адъюванты, противоопухолевые средства, антагонисты CTLA-4, LAG-3 и PD-1, липиды, липосомы, пептиды, цитотоксическое средство, химиотерапевтическое средство, иммуно модуляторы, ингибиторы иммунных контрольных точек, ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы Smoothened, алкилирующие средства, противоопухолевые антибиотики, антиметаболиты, ретиноевая кислота и иммуно модуляторы (включая, помимо прочего, противоопухолевые вакцины).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции, включающий стадии смешивания фармацевтически приемлемого носителя с соединением или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, гидратом, сольватом или кристаллической формой по первому аспекту настоящего изобретения с целью получения фармацевтического состава.
В третьем аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или кристаллической формы по первому аспекту изобретения,
Способ 1:
данный способ включает следующие этапы:
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1b) с получением соединения формулы (II);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1с) с получением соединения формулы (III);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1d) с получением соединения формулы (IV);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1е) с получением соединения формулы (V);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1f) с получением соединения формулы (VI);
Способ 2:
данный способ включает следующие этапы:
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным соединением бороновой кислоты (2b) с получением соединения формулы (II);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным соединением бороновой кислоты (2с) с получением соединения формулы (III);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным соединением бороновой кислоты (2d) с получением соединения формулы (IV);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным соединением бороновой кислоты (2е) с получением соединения формулы (V);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным соединением бороновой кислоты (2f) с получением соединения формулы (VI);
где R3, R4, W, X, Z, U и кольцо В определены как указано выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения предложен следующий способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или кристаллической формы,
Способ А:
данный способ включает следующие этапы:
В присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1b') с получением соединения формулы (II-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1с') с получением соединения формулы (III-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (Id') с получением соединения формулы (IV-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1е') с получением соединения формулы (V-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1f') с получением соединения формулы (VI-1);
Способ В:
данный способ включает следующие этапы:
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным продуктом бороновой кислоты (2b') с получением соединения формулы (II-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным продуктом бороновой кислоты (2с') с получением соединения формулы (III-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным продуктом бороновой кислоты (2d') с получением соединения формулы (IV-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным продуктом бороновой кислоты (2е') с получением соединения формулы (V-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным продуктом бороновой кислоты (2f') с получением соединения формулы (VI-1);
где V1, V2, V3, V4, R3, R4, X, Z, U и кольцо В определены, как указано выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения катализатор представляет собой палладиевый катализатор.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладия дихлорид, палладий(II)бис(трифенилфосфин)дихлорид или тетракис(трифенилфосфин)палладий.
В четвертом аспекте настоящего изобретения предлагается применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, гидрата, сольвата или кристаллической формы по первому аспекту изобретения для получения лекарственного препарата, при этом область применения лекарственного препарата выбирают из следующей группы
1) для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с иммунным ответом;
2) для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с активностью STING;
3) для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с иммунным ответом на инфекцию.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения заболевание, связанное с иммунным ответом, и/или заболевание, связанное с активностью STING, представляет собой опухоль или онкологическое заболевание.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из рака толстой кишки, рака молочной железы, рака легких, меланомы, рака печени, рака желудка, рака шейки матки, рака яичников, фибросаркомы и плоскоклеточной карциномы, рака головного мозга и рака позвоночника, рака головы и шеи, лейкемии и рака крови, рака кожи, рака половых органов, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени и желчных протоков, рака почек и рака мочевого пузыря, рака костей, рака легких, злокачественной мезотелиомы, саркомы, лимфомы, аденокарциномы, рака щитовидной железы, опухоли сердца, герминогенной опухоли, злокачественной нейроэндокринной (карциноидной) опухоли, радиоиндуцированного медуллярного рака и первичного рака неизвестного происхождения (т.е. метастатический рак обнаружен, но происхождение первичной опухоли неизвестно)
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения заболевание, связанное с иммунным ответом на инфекцию, представляет собой заболевание, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией, в частности, вызванное вирусом гепатита В (HBV), вирусом гепатита С (HCV), вирусом папилломы человека (HPV), вирусом Эпштейна-Барра (EBV), связанным с раком носоглотки, и заболевание, вызванное вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения заболевание, связанное с активностью STING, включает воспалительное заболевание. Воспалительное заболевание выбирают из обыкновенных угрей, астмы, целиакии, хронического простатита, гломерулонефрита, воспалительного заболевания кишечника, воспалительного заболевания органов малого таза, реперфузиоиного повреждения, ревматоидного артрита, саркоидоза, васкулита, воспаления дыхательных путей, вызванного клещами домашней пыли и интерстициального цистита.
В пятом аспекте настоящего изобретения предложен способ индукции иммунного ответа, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, гидрата, сольвата или кристаллической формы по первому аспекту или фармацевтического состава по второму аспекту изобретения.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения индукция иммунного ответа представляет собой введение в организм терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли или фармацевтического состава по настоящему изобретению.
В шестом аспекте настоящего изобретения предложен способ стимуляции выработки в исследуемом организме STING-зависимого интерферона I типа, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, гидрата, сольвата или кристаллической формы по первому аспекту или фармацевтического состава по второму аспекту изобретения.
В седьмом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения пролиферации злокачественных клеток, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения по первому аспекту изобретения, его фармацевтического состава, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения заболевание с пролиферацией злокачественных клеток представляет собой онкологическое заболевание.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению может быть получено в виде порошка, таблеток, гранул, капсул, раствора, эмульсии, суспензии и т.п.
Следует понимать, что в настоящем изобретении все технические признаки, отдельно описанные выше или ниже (как в приведенном примере), могут комбинироваться друг с другом, образуя тем самым новые или предпочтительные технические решения. С учетом ограничений объема, они здесь не будут указаны.
ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
На рисунке 1 показана противоопухолевая активность соединения I'-31 на модели рака молочной железы in vivo с клетками 4Т1.
На рисунке 2 показана противоопухолевая активность соединения I'-31 на модели рака толстой кишки in vivo с клетками СТ26.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
После продолжительных и углубленных исследований изобретателями в ходе разработки было неожиданно получено пятичленное гетероциклическое соединение оксокарбоновой кислоты с новой структурой и простым путем синтеза, которое обладало способностью индуцировать секрецию интерферона I типа и имело превосходные активирующие свойства в отношении STING, и могло значительно стимулировать экспрессию фактора интерферона IFN-бета и активировать антигенпрезентирующие клетки (АПК), активируя тем самым Т-клетки для выработки противоопухолевого иммунного ответа, который можно использовать для лечения опухолевых и инфекционных заболеваний. Это имеет большое значение для разработки новых противовирусных и противоопухолевых препаратов. На основании этого изобретателем было совершено настоящее изобретение.
ТЕРМИНЫ
В настоящем изобретении, если не указано иное, используемые термины имеют общепринятые значения, которые известны специалистам в данной области.
Когда заместитель описывается обычной химической формулой, написанной слева направо, заместитель также включает химически эквивалентный заместитель, получаемый путем записи структурной формулы справа налево. Например, формула -СН2О-эквивалентна формуле -ОСН2-.
В настоящем изобретении термин «галоген» означает F, Cl, Br или I.
Термин «алкильная группа» сам по себе или как часть другого заместителя означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую указанное число атомов углерода, «С1-С6 алкильная группа» означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6) атомов углерода, преимущественно она является С1-С3 алкильной группой, т.е. метальной, этильной, пропильной, изопропильной, бутильной, изобутильной, трет-бутильной, неопентильной, трет-амильной или аналогичной группой. В настоящем изобретении предполагается, что алкильная группа включает замещенную алкильную группу.
В настоящем изобретении термин «С3-С8 циклоалкильная группа» означает циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 8 (т.е. содержащую 3, 4, 5, 6, 7 или 8) атомов углерода в кольце, преимущественно она является С3-С6 циклоалкильной группой, куда включаются, помимо прочего, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная, цикл о октальная и другие группы. В настоящем изобретении предполагается, что циклоалкильная группа включает замещенную цикло алкильную группу.
Термин «алкенильная группа» означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую одну или несколько двойных связей и обычно имеющую длину от 2 до 20 атомов углерода (или С2-С8). Например, в настоящем изобретении «С2-С6 алкенильная группа» содержит от двух до шести атомов углерода. В термин «алкенильная группа» включаются, помимо прочего, винильная, пропенильная, бутенильная, 1-метил-2-бутен-1-ильная и другие группы.
В настоящем изобретении термин «С1-С6 алкоксигруппа» означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью или циклическую алкоксигруппу (например, С3-С6 циклоалкоксигруппа), имеющую от 1 до 6 атомов углерода со структурой С1-С6 алкил-О-или -С1-С5 алкил-O-С1-С5 алкил, куда включаются, помимо прочего, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- и другие группы. Преимущественно она является С1-С3 алкоксигруппой.
В настоящем изобретении термин «С1-С6 алкил аминогруппа» может быть одно- или двузамещенной и имеет следующую структуру: -NH-C1-C6 алкил или -N-(C1-C6 алкил)2, где алкильная группа (алкил) определена как указано выше, репрезентативные примеры включают, помимо прочего, метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино-, трет-бутиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино-, дибутиламино-, диизобутиламино-, ди-втор-бутиламино-, ди-трет-бутиламино- и другие группы.
В настоящем изобретении термин «3-8-членная гетероциклильная группа» представляет собой 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О, S или Se, где кольцевая система каждой гетероциклильной группы может быть моноциклической или полициклической, включая (помимо прочего) следующие группы: тетрагидрофуранильная, тетрагидропиранильная, тетрагидропирролильная, тетрагидротиенильная, пиперидильная, азетидинильная, азепанильная, морфолинильная и другие группы. Гетероциклильная группа может быть конденсирована с арильной, гетероарильной, гетероциклильной или циклоалкильной группой (например, с образованием систем конденсированных колец [6+5], [6+6] и т.д.), а кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероциклильную группу.
В настоящем изобретении термин «С6-С14 арильная группа» означает группу ароматических колец, содержащих от 6 до 14 атомов углерода и не содержащих гетероатомов в кольце, при этом арильная группа может быть конденсирована с гетероарильной, гетероциклильной или циклоалкильной группой, а кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой арильную группу. Например, фенильная группа (т.е. шестичленное ароматическое кольцо), нафтильная группа (т.е. [6+6] ароматическое кольцо) и т.д., где шестичленное ароматическое кольцо также включает шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с 5-6 шестичленной циклоалкильной группой и шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с 5-6-членной гетероциклоалкильной группой. Преимущественно должно быть от 6 до 10 атомов углерода. Арильная группа при необходимости может быть замещенной или незамещенной.
В настоящем изобретении термин «5-14-членная гетероарильная группа» означает гетероароматическую группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О, S или Se, при этом кольцевая система гетероарильной группы может быть моноциклической или полициклической (включая конденсированные кольцевые системы). Неограничивающими примерами являются пирролильная, пиразол ильная, имидазолильная, оксазолильная, оксадиазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, тиадиазолильная, изотиазол ильная, фурильная, пиридильная, пиразинильная, пиримидинильная, пиридазинильная, триазинильная, триазолильная, пуринильная, карбазолильная, индолильная, индазолильная, бензотиенильная, бензофуранильная, бензотриазолильная, бензотиазолильная, бензотиадиазолильная, бензоксазолильная, изомеризованный хинолинильная, фталазинильная, хиноксалинильная, хиназолинильная, циннолинильная или нафтиридинильная и тетразолильная группа и т.д. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильной, гетероциклильной или циклоалкильной группой, а кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероарильную группу. Термин «[6+5+6] ароматическое гетероциклическое кольцо» означает конденсированную систему из 6, 5 и 6 трициклических колец, например, дибензо[b,d]тиофенильную группу, а термин «[6+5]ароматическое гетероциклическое кольцо» означает конденсированную бициклическую систему из 6 и 5 колец, например, бензотиенильную, бензофуранильную, бензимидазолильную, бензотриазолильную, бензотиазолильную, бензотиадиазолильную, бензоксазолильную группу, «[6+6] ароматическое гетероциклическое кольцо», «[5+5] ароматическое гетероциклическое кольцо или конденсированное кольцо» имеют схожие значения. Гетероарильная группа при необходимости может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения заместители преимущественно представляют собой одну или несколько из следующих групп, независимо выбранных из алкильной группы, дейтерированной алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкенильной группы, алкинильной группы, алкилтиогруппы, алкиламиногруппы, галогена, аминогруппы, нитрогруппы, гидроксильной группы, меркаптогруппы, цианогруппы, циклоалкильной группы, гетероциклильной группы, арильной группы, гетероарильной группы, циклоалкилтиогруппы, оксогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, формильной группы, формамидогруппы, карбоксильной группы и карбоксилатной группы и т.д. В настоящем изобретении при указании заместителей термины «гетероароматическое кольцо», «ароматическое гетероциклическое кольцо» и «гетероарильная группа» имеют одинаковое значение.
В настоящем изобретении термин «сложноэфирная группа» означает группу со структурой -COOR, где R может независимо являться водородом, алкильной группой или замещенной алкильной группой, циклоалкильной группой или замещенной циклоалкильной группой, циклоалкенильной группой или замещенной циклоалкенильной группой, арильной группой или замещенной арильной группой, гетероциклом или замещенным гетероциклом, как определено выше. В настоящем изобретении термин «амидогруппа» означает группу со структурой -CONRR', где R и R' могут независимо являться водородом, алкильной группой или замещенной алкильной группой, циклоалкильной группой или замещенной циклоалкильной группой, циклоалкенильной группой или замещенной циклоалкенильной группой, арильной группой или замещенной арильной группой, гетероциклом или замещенным гетероциклом, как определено выше. R и R' в диалкиламинном сегменте могут быть одинаковыми или разными.
В настоящем изобретении термин «сульфонамидогруппы» означает группу со структурой -SO2NRR', где R и R' могут независимо являться водородом, алкильной группой или замещенной алкильной группой, циклоалкильной группой или замещенной циклоалкильной группой, циклоалкенильной группой или замещенной циклоалкенильной группой, арильной группой или замещенной арильной группой, гетероциклом или замещенным гетероциклом, как определено выше. R и R' в диалкиламинном сегменте могут быть одинаковыми или разными.
В настоящем изобретении термин «формильная группа» означает группу, включающую -СНО.
В настоящем изобретении термин «формамидогруппа» означает группу, включающую 
В настоящем изобретении термин «замещенная формамидогруппа» означает группу, включающую 
где R может независимо являться водородом, алкильной группой или замещенной алкильной группой, циклоалкильной группой или замещенной циклоалкильной группой, циклоалкенильной группой или замещенной циклоалкенильной группой, арильной группой или замещенной арильной группой, гетероарильной группой, гетероциклом или замещенным гетероциклом, как определено выше. R может быть одинаковым или разным.
В настоящем изобретении термин «замещенный» означает один или несколько атомов водорода в отдельно взятой группе, замещенных отдельно взятыми заместителями. Отдельно взятыми заместителями являются заместители, описанные в предыдущем абзаце, или заместители, представленные в каждом примере. Если не указано иное, замещенная группа может иметь заместитель, выбранный из отдельно взятой группы, в любом замещаемом положении группы, при этом заместитель в каждом положении может быть одинаковым или разным. Специалистам в данной области должно быть понятно, что комбинации заместителей, предусмотренные настоящим изобретением, являются такими, которые являются стабильными или которые можно получить путем химического синтеза.
Термин «замещенный в «замещенной группе»» означает, что заместитель группы также является замещенным. В настоящей заявке «заместитель заместителя» означает, что С1-С6 алкильная группа, формамидогруппа, С1-С6 алкоксигруппа, С3-С8 циклоалкильная группа или 3-8-членная гетероциклильная группа также является замещенной.
В настоящем изобретении метод не является диагностическим и/или терапевтическим.
«Заболевание, связанное с иммунным ответом» означает заболевание, при котором иммунный ответ возникает в ходе возникновения и течения заболевания. Иммунный ответ играет важную роль в течении, исходе или излечении от заболевания. Иммунный ответ включает врожденный иммунный ответ и адаптивный иммунный ответ, включающий иммунные клетки и антитела, а также систему комплемента и другие иммунные системы, например, дендритные клетки, мононуклеарные макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, естественные клетки-киллеры и т.д. Отдельные типы заболеваний, связанных с иммунным ответом, в основном включают опухоли, инфекционные заболевания, вызываемые патогенными микроорганизмами, аутоиммунные заболевания, нервно-психические заболевания и острые или хронические воспалительные заболевания.
В настоящем изобретении термин «несколько» независимо относится к 2, 3, 4 или 5.
АКТИВНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ СУБСТАНЦИЯ
Используемые здесь термины «соединения по настоящему изобретению» или «активная фармацевтическая субстанция по изобретению» ("active ingredient of the invention") используются взаимозаменяемо и относятся к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, изотопным соединениям (например, декларированным соединениям) или пролекарствам. Термин также включает рацематы и оптические изомеры.
Соединение формулы I по настоящему изобретению имеет следующую структуру:
где,
W выбирают из группы, состоящей из замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы, замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы,
где V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8, U, кольцо А, кольцо В, X, Y, и Z определены, как указано выше.
Соединение формулы I преимущественно имеет структуру, представленную формулой (I'):
где V1, V2, V3 и V4 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, дейтерия, замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
U независимо выбирают из группы, состоящей из COORm, СООН, CN, CONH2 и 
где Rm выбирают из замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
кольцо А представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, в котором X, Y, Z независимо выбирают из СН, C-Rn, NH, N, О или S, где Rn выбирают из группы, состоящей из галогена, дейтерия, гидроксильной группы, аминогруппы, цианогруппы, карбоксильной группы, формильной группы, замещенной или незамещенной формамидогруппы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
кольцо В независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного 5-14-членного гетероароматического кольца и замещенного или незамещенного С6-С14 ароматического кольца;
при этом термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкиламиногруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, С2-С3 алкенильной группы, формильной группы, формамидогруппы или замещенной формамидогруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
при этом замещенный в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы.
В приведенных выше формулах кольцо А выбирают преимущественно из замещенной или незамещенной тиенильной, фуранильной, тиазолильной или пирролильной группы; при этом замещенный в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкиламиногруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, С2-С3-алкенильной группы, формильной группы, формамидогруппы или замещенной формамидогруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
при этом замещенный в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы;
Предпочтительно, в приведенных выше формулах кольцо В выбирают из замещенной или незамещенной группы, состоящей из пятичленного гетероароматического кольца, шестичленного ароматического гетероциклического кольца, [5+5] ароматического гетероциклического кольца или конденсированного кольца, [6+5] ароматического гетероциклического кольца, [6+5+6] ароматического гетероциклического кольца, [6+6] ароматического гетероциклического кольца, шестичленного ароматического кольца и [6+6] ароматического кольца;
при этом термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, 
амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкиламиногруппы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, С2-С6 алкенильной группы, формильной группы, формамидогруппы или замещенной формамидогруппы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы; при этом термин «замещенный» в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы.
Предпочтительно,соединение формулы I имеет структуру, показанную в формуле (II), (III), (IV), (V) или (VI):
где R3, R4, U, кольцо В, W, X, и Z определены, как указано выше.
Предпочтительно, соединение формулы I имеет структуру, показанную в формуле (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1):
где X выбирают из О, S или NH.
Z выбирают из N или C-R3;
V1, V2, V3 и V4 независимо выбирают из атома водорода, галогена, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы или С3-С6 циклоалкильной группы;
U выбирают из COORm, СООН, CN, CONH2 или 
где Rm выбирают из замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы или замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы;
R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, дейтерия, аминогруппы, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
кольцо В выбирают из замещенной или незамещенной группы, состоящей из пятичленного гетероароматического кольца, шестичленного ароматического гетероциклического кольца, [5+5] ароматического гетероциклического кольца или конденсированного кольца, [6+5] ароматического гетероциклического кольца, [6+5+6] ароматического гетероциклического кольца, [6+6] ароматического гетероциклического кольца, шестичленного ароматического кольца и [6+6] ароматического кольца;
при этом термин «замещенный» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкиламиногруппы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, С2-С3 алкенильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы,
замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы;
при этом замещенный в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы.
Предподчительно, в приведенных выше формулах кольцо В о выбирают из:
где R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 и R24 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, дейтерия, замещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы, С2-С6 алкенильной группы, замещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной С3-С6 циклоалкильной группы, замещенной или незамещенной 3-8-членной гетероциклильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, гидроксильной группы, 
цианогруппы, карбоксильной группы, формильной группы, формамидогруппы или замещенной формамидогруппы и С1-С6 алкиламиногруппы; преимущественно выбирают из атома водорода, галогена, дейтерия, замещенной или незамещенной С1-С3 алкильной группы, С2-С3 алкенильной группы, замещенной или незамещенной С1-С3 алкоксигруппы, замещенной или незамещенной
С3-С6 циклоалкильной группы, аминогруппы, гидроксильной группы, 
цианогруппы, карбоксильной группы, формильной группы, формамидогруппы или замещенной формамидогруппы и С1-С6 алкиламиногруппы;
при этом замещенный в «замещенной группе» означает замещение одной или несколькими группами при их выборе из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, амидогруппы, сульфонамидогруппы, С1-С6 алкиламиногруппы, С1-С3 алкильной группы, С1-С3 алкоксигруппы, С3-С6 циклоалкильной группы и 3-8-членной гетероциклильной группы; соединение формулы I или пролекарство соединения формулы I преимущественно выбирают из соединений, перечисленных в таблице 1.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ
Термин «фармацевтически приемлемая соль» или «фармацевтическая соль» означает соль (включая амфотерные ионы и т.д.), которая оказывает действие, подобное действию исходного соединения, и является приемлемой по биологическим или иным параметрам (например, не является токсичной или вредной для исследуемого организма). Соответственно, в примерах настоящего изобретения представлена фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению. Используемый здесь термин «соль» означает любую из следующих кислых солей, образованных из неорганических и/или органических кислот, а также основные соли, образованные из неорганических и/или органических оснований. Соль соединения по настоящему изобретению может быть получена способами, известными специалистам в данной области, например, путем взаимодействия соединения по настоящему изобретению с некоторым количеством кислоты или основания (например, с эквивалентным количеством кислоты или основания) в какой-либо среде (которая, например, может обеспечивать осаждение в ней соли; или в качестве среды может использоваться вода с последующей лиофилизацией).
В качестве примеров кислых солей включены ацетат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, борат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, лактат, малеат, метансульфонат («мезилат»), нафталинсульфонат, нитрат, оксалат, фосфат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и другие соли. Подходящие кислые соли можно получить путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например, с раствором хлористоводородной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты или бензойной кислоты. Кроме того, кислоты, подходящие для образования фармацевтических солей, также выбирают из следующих источников: 1. P. Stahl et al, Camille G (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002); 2. Zurich, Wiley-VCH. S. Berge el al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1), 1-19; 3. P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; 4. Anderson el al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 5. The Orange Book (Food & Drug Administration, Washing, D.С., на их веб-сайте).
В качестве примеров основных солей включены соли аммония, соли щелочных металлов (например, соли натрия, лития и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния), соли, содержащие органические основания (например, органические амины) (например, дициклогексиламин), трет-бутиламин, холин, и соли, содержащие аминокислоты (например, аргинин, лизин) и др. Основные азотсодержащие группы могут реагировать с такими соединениями, как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диал кил сульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфат), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромид) и другие с образованием солей четвертичного аммония. Соединения, имеющие кислотные группы, можно смешивать с подходящими фармацевтически приемлемыми солями для получения солей щелочных металлов (например, солей натрия или калия), солей щелочноземельных металлов (например, солей кальция или магния) и солей, полученных из подходящих органических лигандов (например, четвертичных аммониевых солей). Кроме того, при наличии карбоксильной или гидроксильной группы можно использовать фармацевтически приемлемые сложные эфиры для улучшения растворимости или гидролитических свойств соединения.
Все эти кислые и основные соли в рамках настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемыми солями, и применительно к настоящему изобретению все кислые и основные соли считаются эквивалентными соответствующим исходным соединениям по настоящему изобретению.
Кроме того, когда соединения по настоящему изобретению содержат как основные группы (например, помимо прочего, первичные, вторичные, третичные алифатические или циклические амины, ароматические или гетероарильные амины, пиридин или имидазол), так и кислотные группы (например, помимо прочего, тетразол или карбоновую кислоту), амфотерные ионы («внутренние соли»), которые могут образовываться, также охватываются термином «соли» в настоящем патенте. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде амфотерных ионов, имеющих как анионные, так и катионные центры в одном и том же соединении, и иметь суммарный нейтральный заряд, и такие амфотерные ионы также включены в настоящее изобретение.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯ
Препараты формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1) описаны в следующих схемах и примерах, преимущественно представлено несколько способов получения формулы (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1) и указанных выше фармацевтически приемлемых солей. Исходные материалы и промежуточные продукты приобретаются у коммерческих поставщиков, получают известными способами или указывают иным образом. В некоторых случаях последовательность этапов в схеме реакции может быть изменена для упрощения реакции или исключения нежелательных побочных продуктов реакции.
В следующих способах и схемах переменные R3, R4, W, X, Z, U и кольцо В имеют те же значения, что и выше.
Предоподчительно, Способ 1
Промежуточное соединение бороновой кислоты (1а) вступает во взаимодействие с промежуточным соединением (1b), (1c), (1d), (1е) или (1f) путем реакции сочетания Сузуки в присутствии палладиевого катализатора с получением соединений формулы (II), (III), (IV), (V) или (VI) настоящего изобретения.
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1b) с получением соединения формулы (II);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1с) с получением соединения формулы (III);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1d) с получением соединения формулы (IV);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1е) с получением соединения формулы (V);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1f) с получением соединения формулы (VI);
Способ 2
Соединения формулы (II), (III), (IV), (V) или (VI) по настоящему изобретению также могут быть получены следующими путями синтеза, а именно, промежуточное соединение (2а) вступает во взаимодействие с промежуточным соединением бороновой кислоты (2b), (2с), (2d), (2е) или (2f) путем реакции сочетания Сузуки в присутствии палладиевого катализатора.
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным соединением бороновой кислоты (2b) с получением соединения формулы (II);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным соединением бороновой кислоты (2с) с получением соединения формулы (III);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным соединением бороновой кислоты (2d) с получением соединения формулы (IV);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным соединением бороновой кислоты (2е) с получением соединения формулы (V);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным соединением бороновой кислоты (2f) с получением соединения формулы (VI);
соединения формулы (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1) преимущественно получают следующими способами,
Способ А:
данный способ включает следующие этапы:
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1b') с получением соединения формулы (II-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1с') с получением соединения формулы (III-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1d') с получением соединения формулы (IV-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1е') с получением соединения формулы (V-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1а) с промежуточным соединением (1f') с получением соединения формулы (VI-1);
Способ В:
данный способ включает следующие этапы:
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным продуктом бороновой кислоты (2b') с получением соединения формулы (II-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным продуктом бороновой кислоты (2с') с получением соединения формулы (III-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным продуктом бороновой кислоты (2d') с получением соединения формулы (IV-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным продуктом бороновой кислоты (2е') с получением соединения формулы (V-1);
в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2а) с промежуточным продуктом бороновой кислоты (2f) с получением соединения формулы (VI-1);
где V1, V2, V3, V4, R3, R4, X, Z, U и кольцо В определены, как указано выше.
ПРИМЕНЕНИЕ
Терапевтически полезное соединение по настоящему изобретению включает, например, соединение формул (I), (I'), (II''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1). Соединения и фармацевтически приемлемые соли вышеуказанных соединений, описанные в примерах, вводят пациентам с целью индукции иммунного ответа, индукции STING-зависимой продукции цитокинов и/или индукции противоопухолевой активности. Термин «введение» относится к введению соединения индивидууму, нуждающемуся в лечении. Когда соединение по настоящему изобретению вводят в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными препаратами (например, с противовирусными препаратами для лечения вируса гепатита С (HCV) или противоопухолевыми препаратами), «введение» означает введение в организм соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с другими препаратами.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть агонистами STING. Заболевания или расстройства, для лечения которых можно использовать эти соединения, включает, помимо прочего, нарушение пролиферации клеток. Нарушение пролиферации клеток включает, помимо прочего, онкологическое заболевание, доброкачественный папилломатоз, гестационную трофобластическую болезнь и доброкачественные неопластические заболевания, такие как папилломы (бородавки) и генитальные папилломы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения нарушение пролиферации клеток представляет собой онкологическое заболевание. В частном варианте осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из рака головного мозга и рака позвоночника, рака головы и шеи, лейкемии и рака крови, рака кожи, рака половых органов, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени и желчных протоков, рака почек и рака мочевого пузыря, рака костей, рака легких, злокачественной мезотелиомы, саркомы, лимфомы, аденокарциномы, рака щитовидной железы, опухоли сердца, герминогенной опухоли, злокачественной нейроэндокринной (карциноидной) опухоли, радиоиндуцированного медуллярного рака и первичного рака неизвестного происхождения (т.е. метастатический рак обнаружен, но происхождение первичной опухоли неизвестно). В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание присутствует у взрослого пациента; в других вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание присутствует у пациента детского возраста. В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание связано со СПИДом.
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из рака головного мозга и рака позвоночника. В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из анапластической астроцитомы, глиобластомы, астроцитомы или эстезионейробластомы (также называемая обонятельной нейробластомой). В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание головного мозга выбирают из астроцитомы (например, пилоцитарной астроцитомы, субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы, диффузной астроцитомы, плеоморфной астроцитомы, анапластической астроцитомы, астроцитомы, гигантоклеточной глиобластомы, глиобластомы, вторичной глиобластомы, первичной глиобластомы взрослых), первичной детской глиобластомы, олигодендроглиомы (например, олигодендроглиомы, анапластической олигодендроглиомы), олигоастроцитомы (например, олигоастроцитомы, анапластической олигоастроцитомы), эпендимомы (например, миксопапиллярной эпендимомы и анапластической эпендимомы), медуллобластомы, примитивной нейроэктодермальной опухоли, шванномы, менингиномы, атипичной менингиомы, аденомы гипофиза, глиомы ствола головного мозга, астроцитомы мозжечка, астроцитомы/злокачественной глиомы головного мозга, глиомы пути зрительного нерва и гипоталамуса и первичные лимфомы ЦНС. В некоторых вариантах этих конкретных вариантов осуществления изобретения онкологическое заболевание головного мозга выбирают из глиомы, мультиформной глиобластомы, параганглиомы или супратенториальной примитивной нейроэктодермальной опухоли (SPNET).
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из рака головы и шеи, включая рак носоглотки, рак полости и придаточных пазух носа, рак гортаноглотки, рак ротовой полости (например, плоскоклеточный рак, лимфома и саркома), рак губы, рак ротоглотки, опухоли слюнных желез, рак гортани (например, плоскоклеточный рак гортани, рабдомиосаркома) или рак глаза. В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание глаз выбирают из внутриглазной меланомы или ретинобластомы.
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из лейкемии или гематологического рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из миелопролиферативных новообразований, миелодиспластических синдромов, миелодиспластических/миелопролиферативных новообразований, острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), миелодиспластических синдромов (МДС) или хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Миелопролиферативное новообразование (МПН), острый миелоидный лейкоз после МПН, острый миелоидный лейкоз после МДС, МДС высокого риска, ассоциированный с del(5q), или ОМЛ, прогрессирующий хронический миелоидный лейкоз, ангиоиммунобластная лимфома, острый лимфобластный лейкоз, гистиоцитоз из клеток Лангеранса, волосатоклеточный лейкоз или плазмоцитома, включая плазмоцитому и множественную миелому. Указанный здесь лейкоз может быть острым или хроническим.
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из рака кожи. В отдельных вариантах осуществления изобретения рак кожи выбирают из меланомы, плоскоклеточной карциномы или базальноклеточной карциномы.
В частных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из онкологических заболеваний репродуктивной системы. В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из рака молочной железы, рака шейки матки, рака влагалища, рака яичников, рака предстательной железы, рака полового члена или рака яичек. В отдельных примерах этих вариантов осуществления изобретения онкологическим заболеванием является рак молочной железы, выбранный из протоковой карциномы или филлоидной опухоли. В отдельных примерах этих вариантов осуществления изобретения онкологическим заболеванием молочной железы может являться рак молочной железы у мужчин или рак молочной железы у женщин. В отдельных примерах этих вариантов осуществления изобретения онкологическим заболеванием является рак шейки матки, выбранный из плоскоклеточной карциномы или аденокарциномы. В отдельных примерах этих вариантов осуществления изобретения онкологическим заболеванием является рак яичников, выбранный из первичных эпителиальных опухолей.
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из рака желудочно-кишечного тракта. В частных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из рака пищевода, рака желудка, карциноида желудочно-кишечного тракта, рака поджелудочной железы, рака желчного пузыря, колоректального рака или рака анального канала. В примерах этих вариантов осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из плоскоклеточной карциномы пищевода, аденокарциномы пищевода, аденокарциномы желудка, карциноида желудочно-кишечного тракта, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, лимфомы желудка, лимфомы желудочно-кишечного тракта, солидно-пседопапиллярной опухоли поджелудочной железы, бластомы поджелудочной железы, островково-клеточной опухоли, рака поджелудочной железы, включая ацинарно-клеточную карциному и протоковую аденокарциному, аденокарциному желчного пузыря, колоректальную аденокарциному или плоскоклеточную карциному анального канала.
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из карциномы печени и холангиокарциномы. В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическим заболеванием является рак печени (также называемый гепатоцеллюлярной карциномой). В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическим заболеванием является холангиокарцинома; в примерах этих вариантов осуществления изобретения холангиокарциному выбирают из внутрипеченочной холангиокарциномы или внепеченочной холангиокарциномы.
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из рака почки или рака мочевого пузыря. В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание почки выбирают из почечно-клеточной карциномы, опухоли Вильмса или переходно-клеточной карциномы. В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание мочевого пузыря выбирают из уротелиальной карциномы (переходно-клеточной карциномы), плоскоклеточной карциномы или аденокарциномы.
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из рака костной ткани. В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание костной ткани выбирают из остеосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы кости, саркомы Юинга или хордомы (опухоли, локализующиеся в позвоночном столбе).
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из рака легкого. В отдельных вариантах осуществления изобретения рак легкого выбирают из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, опухолей бронхов или плевропульмональной бластомы.
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из злокачественной мезотелиомы. В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из эпителиальной мезотелиомы или саркомы.
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из саркомы. В отдельных вариантах осуществления изобретения саркому выбирают из центральной хондросаркомы, центральной и периостальной хондромы, фибросаркомы, теносиновиальной светлоклеточной саркомы или саркомы Капоши.
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из лимфомы. В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из лимфомы Ходжкина (например, клеток Рида-Штернберга), неходжкинской лимфомы (например, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, грибовидного микоза, синдрома Сезари, первичной лимфомы центральной нервной системы), кожной Т-клеточной лимфомы или первичной лимфомы центральной нервной системы.
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из аденокарциномы. В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из адренокортикальной карциномы, феохромоцитомы, параганглиомы, опухоли гипофиза, тимомы или вилочковой опухоли.
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из рака щитовидной железы. В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание щитовидной железы выбирают из медуллярного рака щитовидной железы, папиллярного рака щитовидной железы или фолликулярного рака щитовидной железы.
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из герминогенной опухоли. В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из злокачественной экстракраниальной герминогенной опухоли и злокачественной внегонадной герминогенной опухоли. В отдельных примерах этих вариантов осуществления изобретения злокачественную внегонадную герминогенную опухоль выбирают из несеминомы или семиномы.
В отдельных вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание выбирают из опухоли сердца. В отдельных вариантах осуществления изобретения опухоль сердца выбирают из злокачественной тератомы, лимфомы, рабдомиосаркомы, ангиосаркомы, хондросаркомы, инфантильной фибросаркомы или синовиальной саркомы.
В отдельных вариантах осуществления изобретения нарушение пролиферации клеток выбирают из доброкачественного папилломатоза, доброкачественного неопластического заболевания или гестационного трофобластического заболевания. В отдельных вариантах осуществления изобретения доброкачественное новообразование выбирают из кожной папилломы (бородавки) или генитальной папилломы. В отдельных вариантах осуществления изобретения гестационное трофобластическое заболевание выбирают из кистозного невуса или гестационной трофобластической опухоли (например, инвазивного невуса, хориокарциномы, трофобластической опухоли плаценты и эпителиоидной трофобластической опухоли).
В отдельных вариантах осуществления изобретения заболевание, ассоциированное с активностью STING, включает воспалительное заболевание. Воспалительное заболевание выбирают из обыкновенных угрей, астмы, целиакии, хронического простатита, гломерулонефрита, воспалительного заболевания кишечника, воспалительного заболевания органов малого таза, реперфузионного повреждения, ревматоидного артрита, саркоидоза, васкулита, воспаления дыхательных путей, вызванного клещами домашней пыли и интерстициального цистита.
Используемый здесь термин «лечение» относится ко всем процессам, в которых может происходить замедление, прекращение, приостановка, контроль или прекращение развития описываемого здесь заболевания или нарушения. При этом не обязательно подразумевается полное устранение всех симптомов заболевания или расстройства.
Подразумевается, что термин «введение» означает введение в организм соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, либо его фармацевтического состава, как описано выше.
Количество вводимого в организм соединения представляет собой количество, которое достаточно для индукции иммунного ответа и/или индукции STING-зависимой продукции интерферона I типа в организме. В одном варианте осуществления изобретения количество соединения может представлять собой «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество», которое будет вызывать биологические или медицинские (т.е., вызванные лечением) реакции тканей, системы, организма животного или человека, нужные исследователю, ветеринару, врачу или другому лечащему специалисту. В одном варианте осуществления изобретения количество соединения может быть «эффективным количеством» или «терапевтически эффективным количеством», при котором вводимое количество исследуемого соединения будет вызывать реакцию в тканях, системе, организме животного или человека, нужную для исследователя, ветеринара, врача или другого лечащего специалиста. Эффективное количество не обязательно устанавливается на основании соображений относительно токсичности и безопасности, связанных с вводимым соединением.
Эффективное количество соединения будет варьироваться в зависимости от отдельно выбранного соединения (например, с учетом активности, эффективности и/или периода полувыведения соединения); пути введения; статуса лечения и серьезности состояния, подлежащего лечению; возраста, размеров, массы и физического состояния пациента, проходящего лечение; истории болезни пациента; продолжительности лечения; характера синергической терапии; желаемого терапевтического эффекта; и других факторов, которые могут устанавливаться специалистами в данной области.
Соединения, описанные в настоящем документе, можно вводить любым подходящим путем, включая прием внутрь и парентеральное введение. Парентеральное введение обычно выполняется путем инъекции или инфузии, в том числе, путем внутривенной, внутримышечной и подкожной инъекции или инфузии.
Соединения, описанные в настоящем патенте, можно вводить однократно или по определенной схеме введения, по которой несколько доз вводят в разные моменты времени в течение определенного периода. Например, их можно вводить один, два, три или четыре раза в сутки. Введение этих доз продолжают до достижения желаемого терапевтического эффекта или оно будет продолжаться неопределенно долго. Подходящий режим дозирования описанного здесь соединения зависит от фармакокинетических свойств соединения, таких как всасывание, распределение и период полувыведения, которые могут быть установлены специалистами в данной области. Кроме того, для соединений, описанных в настоящем документе, подходящий режим дозирования, включая продолжительность курса такого лечения, зависит от заболевания или состояния, подлежащего лечению, серьезности заболевания или состояния, возраста и физического состояния пациента, проходящего лечение, истории его болезни, характера сопутствующей терапии, желаемого терапевтического эффекта и других факторов, известных специалистам в данной области. Специалисты в данной области вносят соответствующие коррективы в данный курс приема на основании реакции конкретного пациента на режим дозирования или в соответствии с нуждами конкретного пациента. Типичная суточная доза может варьироваться в зависимости от выбранного пути введения.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения нарушения пролиферации клеток, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения. В отдельных вариантах осуществления изобретения заболевание или нарушение, подлежащее лечению, представляет собой нарушение пролиферации клеток. В частных вариантах этих вариантов осуществления изобретения нарушение пролиферации клеток представляет собой онкологическое заболевание, при этом онкологическое заболевание выбирают из рака головного мозга и рака позвоночника, рака головы и шеи, лейкемии и рака крови, рака кожи, рака репродуктивной системы, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени и желчных путей, рака почки и рака мочевого пузыря, рака костей, рака легких, злокачественной мезотелиомы, саркомы, лимфомы, аденокарциномы, рака щитовидной железы, опухоли сердца, герминогенной опухоли, злокачественной нейроэндокринной (карциноидной) опухоли, радиоиндуцированного медуллярного рака и первичного рака неизвестного происхождения.
В одном варианте осуществления изобретения в настоящем документе описано использование соединения формулы (I), (I'), (II'), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемой соли в медицинских целях. Основным терапевтическим эффектом соединения является индукция иммунного ответа и/или индукция STING-зависимого интерферона I типа в исследуемом организме (например, млекопитающего) путем введения в организм эффективного количества соединения.
Один вариант осуществления изобретения, описанный в настоящем документе, представляет собой фармацевтический состав, содержащий по меньшей мере одно из соединений формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо по меньшей мере одну из фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных соединений, которую используют для индукции иммунного ответа и/или индукции STING-зависимой продукции интерферона I типа.
Один вариант осуществления, описанный в настоящем документе, представляет собой соединение формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо фармацевтически приемлемые соли вышеуказанных соединений для использования в производстве действующего вещества для индукции иммунного ответа и/или индукции продукции STING-зависимого интерферона I типа. В вариантах осуществления изобретения заболевание или нарушение, подлежащее лечению, представляет собой нарушение пролиферации клеток. В частных вариантах этих вариантов осуществления изобретения нарушение пролиферации клеток представляет собой онкологическое заболевание, при этом онкологическое заболевание выбирают из рака головного мозга и рака позвоночника, рака головы и шеи, лейкемии и рака крови, рака кожи, рака репродуктивной системы, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени и желчных путей, рака почки, рака мочевого пузыря, рака костей, рака легких, злокачественной мезотелиомы, саркомы, лимфомы, аденокарциномы, рака щитовидной железы, опухоли сердца, герминогенной опухоли, злокачественной нейроэндокринной (карциноидной) опухоли, радиоиндуцированного медуллярного рака и первичного рака неизвестного происхождения.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
Термин «фармацевтический состав» относится к лекарственной форме, включающей определенное количество указанного соединения, а также к любой лекарственной форме, прямо или косвенно получаемой из определенного количества указанного соединения. Этот термин включает лекарственную форму соединения формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо фармацевтически приемлемую соль указанного выше соединения, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. Следовательно, фармацевтические составы, описанные в настоящем изобретении, включают любую лекарственную форму, приготовленную путем смешивания соединения по настоящему изобретению с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами. Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что носитель или вспомогательное вещество совместимы с описанным здесь соединением и другими ингредиентами фармацевтического состава.
Для индуцирования иммунного ответа и/или для индуцирования STING-зависимой продукции интерферона I типа используют препарат, полученный путем смешивания соединения формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения с соответствующими носителями или вспомогательными веществами. Эти соединения можно вводить обычным путем как и другие лекарственные препараты, либо в виде отдельно принимаемого препарата, либо в комбинации с другими лекарственными препаратами. Эти соединения можно вводить отдельно, но обычно их вводят вместе с фармацевтическим носителем, выбираемым с учетом выбранного пути введения и требований стандартной фармацевтической практики.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтический состав, описанный в настоящем документе, содержит соединение формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо фармацевтически приемлемую соль указанного выше соединения и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных лекарственных веществ. Фармацевтический состав может быть подготовлен в виде групповой упаковки, в которой может предоставляться терапевтически эффективная доза соединения по настоящему изобретению, и затем она может вводиться в организм в виде, например, порошка или сиропа. Как альтернативный вариант, фармацевтический состав может быть подготовлен в виде единичных упаковок, в которых каждая единичная упаковка содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения и фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества, описанные в настоящем документе, смешивают для получения подходящей лекарственной формы для введения в организм соответствующим путем введения. Лекарственной формой может быть (1) лекарственная форма для приема внутрь, например, таблетки, капсулы, пилюли, порошок, сироп, эликсир, суспензия, раствор, эмульсия, саше и мазь; (2) лекарственная форма для парентерального введения, например, стерильный раствор, суспензия и порошок для приготовления раствора для парентерального введения. Подходящие фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества определяются отдельно выбранной лекарственной формой. Кроме того, выбор фармацевтически приемлемого носителя или вспомогательного вещества также зависит от его функционального назначения в фармацевтическом составе. Например, некоторые фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества выбирают для упрощения процесса производства однородных лекарственных форм; некоторые фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества выбирают для обеспечения стабильного производства лекарственных форм; некоторые фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества выбирают для облегчения доставки или транспорта описанного здесь соединения из одного органа или части тела в другой орган или часть тела; некоторые фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества выбирают для улучшения приверженности пациентов к лечению.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают следующие типы: разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители, наполнители, скользящие вещества, гранулирующие вещества, пленкообразователи, смачивающие вещества, растворители, сорастворители, суспендирующие вещества, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, вещества, корригирующие вкус и запах, красители, противослеживающие вещества, гемостатики, хелатирующие вещества, пластификаторы, вещества, придающие клейкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные растворы.
Специалисты, обладающие знаниями и навыками в данной области, могут выбрать подходящие фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества для получения фармацевтического состава для соединения по настоящему изобретению. Для специалистов в данной области приведены ссылки на следующие документы, в которых описаны фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества: 1. REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Company); 2. THE HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL ADDITIVES (Gower Publishing Limited); 3. THE HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Фармацевтические составы по настоящему изобретению готовят с использованием процессов и методов производства, известных специалистам в данной области. Методы, часто используемые в данной области техники, в основном описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для приема внутрь, например, к таблеткам или капсулам, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-l), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемой соли, а также разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмалы (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), кальция сульфат и кальция дигидрофосфат. Твердые лекарственные формы для приема внутрь могут также включать связывающие вещества. Подходящие связывающие вещества включают крахмалы (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, гуммиарабик, натрия альгинат, альгиновую кислоту, астрагал, гуаровую камедь, повидон, целлюлозу и их производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Твердые лекарственные формы для приема внутрь могут дополнительно включать разрыхлители, в том числе поливинилпирролидон, натрия гликолят крахмала, кроскармеллозу, альгиновую кислоту и натрия карбоксиметилцеллюлозу. Твердые лекарственные формы для приема внутрь могут также включать смазывающие вещества. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, магния стеарат, кальция стеарат и тальк.
При необходимости составы для приема внутрь могут быть микрокапсулированными. Составы также могут быть приготовлены для пролонгирования или задержки высвобождения, например, путем покрытия или включения материалов в виде частиц в полимеры, воски и т.п.
Соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть связаны с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей действующего вещества. Такие полимеры включают поливинилпирролидон, пирроловые полимеры, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или поливинилоксиполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть связано с веществами класса биоразлагаемых полимеров, подходящих для обеспечения контролируемого высвобождения действующих веществ, например, полимолочной кислотой, поли-ε-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталем, полидигидропираном, полицианоакрилатом и перекрестносшитым гидрогелем или амфифильными блок-сополимерами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к жидкой лекарственной форме для приема внутрь. Растворы для приема внутрь, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде единичной лекарственной формы для приема пациентом заранее определенного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения по данному патенту в водном растворе с подходящим вкусом и с использованием нетоксичного спиртового носителя для приготовления лекарственной формы. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения, описанного в настоящем патенте, в нетоксичных переносчиках. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированный изостеарол и полиоксиэтиленсорбит, консерванты, вкусовые добавки, такие как маслянистое вещество перечной мяты или другие натуральные подсластители, либо сахарин или другие искусственные подсластители.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу для парентерального введения. Ингредиенты, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферные растворы, бактериостатические вещества и растворенные вещества для придания препарату изотоничности с кровью предполагаемого реципиента; при этом стерильные суспензии могут содержать суспендирующие вещества и загустители. Ингредиенты могут быть представлены в однодозовых или многодозовых упаковках, таких как запаянные ампулы и флаконы, и они могут храниться в лиофилизированном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя (например, воды для инъекций) перед использованием. Экстемпоральный раствор и суспензия для инъекций могут быть приготовлены из стерильного порошка, гранул и таблеток.
КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Соединение формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1) и/или его фармацевтически приемлемые соли можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими действующими веществами. В частных вариантах осуществления изобретения одно или несколько соединений формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо одна или несколько фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных соединений и одно или несколько других действующих веществ могут быть введены совместно. Другие действующие вещества могут вводиться вместе с соединением формулы (I), (I'), (I"), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо с его фармацевтически приемлемой солью в виде однодозовой лекарственной формы, либо составы других действующих веществ и составы, содержащие соединение формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемую соль, могут вводиться отдельно.
При необходимости другие действующие вещества могут вводиться в виде фармацевтически приемлемых солей.
Другим действующим веществом может быть одно или несколько других действующих веществ: агонисты STING, противовирусные средства, антигены, адъюванты, противоопухолевые средства, антагонисты CTLA-4, LAG-3 и PD-1, липиды, липосомы, пептиды, цитотоксическое средство, химиотерапевтическое средство, иммуномодуляторы, ингибиторы иммунных контрольных точек, ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы Smoothened, алкилирующие средства, противоопухолевые антибиотики, антиметаболиты, ретиноевая кислота и иммуномодуляторы (включая, помимо прочего, противоопухолевые вакцины). Подразумевается, что другие действующие вещества могут быть представлены в виде фармацевтически приемлемой соли. Подразумевается, что описание других действующих веществ, приведенных выше, может повторяться. Также подразумевается, что эти комбинированные режимы будет необходимо оптимизировать, т.е. комбинированное применение соединения формулы (I), (I'), (II'), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или несколькими другими действующими веществами будет определяться в соответствии с нуждами конкретного пациента.
Соединения, описанные в настоящем патенте, можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими действующими веществами, включая, помимо прочего, другие противоопухолевые лекарственные средства для профилактики, лечения, контроля, нейтрализации или снижения риска отдельного заболевания или расстройства (например, нарушения пролиферации клеток). В одном варианте осуществления изобретения соединения, описанные в настоящем патенте, используются в комбинации с одним или несколькими другими противоопухолевыми препаратами для профилактики, лечения, контроля, нейтрализации или снижения риска отдельно взятого заболевания или расстройства, при этом соединения, описанные в настоящем патенте, должны быть эффективными, чтобы другие действующие вещества можно было вводить одновременно или последовательно с соединениями, описанными в настоящем патенте, определенным путем введения и в определенной дозировке.
Когда соединения, описанные в настоящем патенте, вводят одновременно с одним или несколькими другими действующими веществами, такие фармацевтические составы, которые содержат другие действующие вещества в дополнение к соединениям, описанным в настоящем документе, также входят в объем защиты. Таким образом, фармацевтические составы, описанные в настоящем патенте, содержат в дополнение к активным соединениям по данному патенту одно или несколько других действующих веществ. Также описанными являются соединения, описанные в настоящем документе. Соединения, описанные в настоящем патенте, можно вводить одновременно с одним или несколькими другими действующими веществами, либо до или после них. Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно вводить отдельно теми же или другими путями введения, что и другие действующие вещества, а также их можно вводить одновременно с фармацевтическими составами, содержащими другие действующие вещества.
Фармацевтический состав, описанный в настоящем патенте, может включать соединение формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько других действующих веществ; либо фармацевтический состав, содержащий соединение формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1) или его фармацевтически приемлемую соль, и отдельный фармацевтический состав, содержащий одно или несколько других действующих веществ, которые могут быть в форме набора или в какой-либо другой форме, вводятся одновременно или по отдельному графику при независимом введении.
Соотношение масс соединения формулы (I), (I'), (II'), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемой соли и других действующих веществ варьируется и будет зависеть от терапевтически эффективной дозы отдельного действующего вещества. Как правило, будет использоваться терапевтически эффективная доза каждого действующего вещества. Комбинации соединений, описанных в настоящем патенте, с другими действующими веществами, как правило, должны находиться в указанных выше диапазонах масс, но в каждом случае следует использовать терапевтически эффективную дозу каждого действующего вещества. В таких комбинациях описанные здесь соединения и другие действующие вещества можно вводить по отдельности или одновременно. Кроме того, введение одного действующего вещества может выполняться до, во время или после введения других действующих веществ.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает состав, содержащий соединение формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно другое действующее вещество в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения. В одном варианте осуществления терапия предназначена для лечения нарушений пролиферации клеток, таких как онкологическое заболевание.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает набор, состоящий из двух или более отдельных фармацевтических составов, по крайней мере один из которых содержит соединение формулы (I), (I'), (II'), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемую соль. В отдельных вариантах осуществления изобретения набор содержит устройство для отдельного хранения составов, например, в виде контейнера, флакона или пакета для хранения маслянистых веществ. Примером такого набора является контурная ячейковая упаковка, обычно используемая для упаковки таблеток, капсул и т.д.
Наборы по настоящему изобретению можно использовать для введения различных лекарственных форм, таких как препараты для приема внутрь и препараты для парентерального введения, для введения отдельных фармацевтических составов с разными интервалами дозирования, либо для титрования отдельных фармацевтических составов между собой. Для простоты соблюдения курса лечения такие наборы обычно содержат инструкции по применению.
В настоящем изобретении описано использование соединения формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемой соли для лечения нарушений пролиферации клеток, введение которого проводят в комбинации с другим действующим веществом. В настоящем изобретении также предложены другие действующие вещества для лечения нарушений пролиферации клеток, введение которых проводят совместно с соединением формулы (I), (I'), (II'), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) or (VI-1), либо его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также предлагает использование соединения формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемой соли для лечения нарушений пролиферации клеток, при этом пациентом ранее (например, в течение 24 ч) была получена терапия другим действующим веществом. Настоящее изобретение также относится к другим действующим веществам для лечения нарушений пролиферации клеток, при этом пациентом ранее (например, в течение 24 ч) была получена терапия соединением формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемой солью. Второй препарат может быть введен через одну неделю, несколько недель, один месяц или несколько месяцев после введения.
Агонисты STING можно комбинировать с соединением формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемой солью, и агонисты STING, указанные в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, циклические динуклеотидные соединения.
Противовирусные соединения можно комбинировать с соединением формулы (I), (I'), (II''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемой солью, и противовирусные соединения, относящиеся к настоящему изобретению, включают ингибиторы вируса гепатита В (HBV), ингибиторы протеазы вируса гепатита С (HCV), ингибиторы полимеразы HCV, ингибиторы NS4A HCV, ингибиторы NS5A HCV, ингибиторы NS5B HCV, ингибиторы вируса папилломы человека (HPV), ингибиторы вируса Эпштейна-Барра (EBV), связанного с раком носоглотки, и ингибиторы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). При необходимости эти противовирусные соединения могут быть фармацевтически приемлемыми солями.
Соединение формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с антигенами и адъювантами, включая костимуляторную молекулу В7, интерлейкин-2, интерферон гамма, ГМ-КСФ, антагонист CTLA-4, лиганд ОХ-40/ОХ-40, лиганд CD40/CD40, сальнацедин, левамизол, вирус осповакцины, бациллу Кальмета-Герена (BCG), липосомы, алюминия сульфат, полный или неполный адъювант Фрейнда, детоксифицированный эндотоксин, минеральное маслянистое вещество, поверхностно-активные вещества, такие как лецитин, плюроновые полиолы, полианионы, пептиды и масляные или углеводородные эмульсии. Адъюванты, такие как алюминия гидроксид или алюминия фосфат, добавляют для повышения способности вакцины вызывать, усиливать или продлевать иммунный ответ. Другими адьювантами, используемыми по отдельности или в комбинации, являются такие вещества, как цитокины, хемокины и последовательности бактериальных нуклеиновых кислот (такие как CpG, агонисты TLR9) и другие агонисты TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR 9 (включая липопротеины, LPS, монофосфорил-липид А, липотейхоевую кислоту, имиквимод, резиквимод), агонисты гена I, индуцируемого ретиноевой кислотой (RIG-I), такие как поли I:С, которые все являются потенциальными адъювантами. При необходимости такие антигены и адъюванты могут быть в виде фармацевтически приемлемых солей.
Пути CLTA4 и PD-1 являются важными негативными регуляторами иммунного ответа. Активированные Т-клетки активируют CTLA-4, который связывает антигенпрезентирующие клетки и ингибирует активацию Т-клеток, экспрессию гена IL-2 и пролиферацию Т-клеток, противоопухолевые эффекты наблюдаются на мышиных моделях рака толстой кишки, метастатического рака предстательной железы и метастатической меланомы. PD-1 связывается с активными Т-клетками и ингибирует активацию Т-клеток, также было показано, что антагонисты Pd-1 обладают противоопухолевым действием. Антагонисты CTLA-4 и PD-1, включая ипилимумаб, тремелимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, СТ-011, AMP-224 и MDX-1106, можно вводить совместно с соединением формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемой соли.
Термин «антагонист PD-1» или «антагонист пути PD-1» относится к любому соединению или биологической макромолекуле, которая предотвращает связывание PD-L1, экспрессируемого на раковых клетках, с PD-1, экспрессируемым на иммунных клетках (Т-клетках, В-клетках или NKT-клетках), а также стремится предотвратить связывание PD-L2, экспрессируемого на раковых клетках, с PD-1, экспрессируемым на иммунных клетках. Названия, имеющие такое же значение, что и PD-1, также включают PDCD1, PD1, CD279 и SLEB2. Названия, имеющие такое же значение, что и PD-L1, также включают PDCD1L1, PDL1, В7Н1, В7-4, CD274 и В7-Н. Названия, имеющие такое же значение, что и PD-L2, также включают PDCD1L2, PDL2 B7-DC, Btdc и CD273. В любом из методов терапии, лекарственных препаратов и областей применения по настоящему изобретению для лечения организма человека антагонист PD-1 блокирует связывание PD-L1 человека с PD-1 человека, в частности, блокирует комбинацию связывания PD-L1 и PD-L2 человека с PD-1 человека. Аминокислотные последовательности PD-1 человека можно найти в NCBI Locus №: NP_005009. Аминокислотные последовательности PD-L1 и PD-L2 человека можно найти в NCBI Locus №: NP_054862 и NP_079515, соответственно.
Антагонисты PD-1 содержат моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с PD-1 или PD-L1 и преимущественно специфически связывается с PD-1 человека или PD-L1 человека, и они могут использоваться в комбинации с любым из методов, лекарственных препаратов и областей применения по настоящему изобретению. Моноклональное антитело может быть антителом человека, гуманизированным антителом или химерным антителом и может включать константную область человека. В некоторых вариантах осуществления изобретения константную область человека выбирают из константных областей IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, а в предпочтительных вариантах осуществления изобретения константная область человека представляет собой константную область IgG1 или IgG4. В некоторых вариантах осуществления изобретения антигенсвязывающий фрагмент выбирают из фрагментов Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv или Fv.
Примеры моноклональных антител, которые связываются с PD-1 человека и вводятся в комбинации с методами лечения, лекарственными препаратами и областями применения, раскрытыми в настоящем документе, описаны в патентах US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286 и WO2004/056875.
Примеры моноклональных антител, которые связываются с PD-L1 человека и могут быть введены в комбинации с методами лечения, лекарственными препаратами и областями применения по настоящему изобретению, описаны в патентах WO2013/019906, WO2010/077634 А1 и US8383796; они являются специфичными в отношении моноклональных антител PD-L1 человека и включают MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736 и MSB0010718C. В WO2013/019906 также описано антитело против PD-L1, содержащее участок тяжелой цепи (SEQ ID NO: 24) и вариабельный участок легкой цепи (SEQ ID NO: 21).
Другие антагонисты PD-1, которые можно вводить в комбинации с любым из методов лечения, лекарственных препаратов и областей применения, раскрытых в настоящем патенте, включают иммуноадгезивные молекулы, которые специфически связываются с PD-1 или PD-L1 и преимущественно специфически связываются с PD-1 человека или PD-L1 человека, например, слитые белки, содержащие внеклеточный сегмент, или PD-1-связывающие части PD-L1 или PD-L2, которые слиты с константной областью молекулы иммуноглобулина, например, с Fc-областью. Примеры иммуноадгезивных молекул, специфически связывающих PD-1, описаны в патентах WO2010/027827 и WO2011/066342. Отдельно взятые слитые белки антагонистов PD-1, которые можно использовать в комбинации с методами терапии, лекарственными препаратами и областями применения по настоящему изобретению, включают АМР-224 (также называемый B7-DCIg), который представляет собой слитый белок PD-L2-FC, и связывается с PD-1 человека.
Цитотоксические вещества можно комбинировать с соединением формулы (I), (I'), (II''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемой солью, включая, помимо прочего, триоксид мышьяка (торговое наименование: ТРИЗЕНОКС® (TRISENOX®)), аспарагиназу (также называемую как L-аспарагиназа и L-аспарагиназа Erwinia, торговое наименование ЭЛЬСПАР® (ELSPAR®) и КИДРОЛАЗА® (KIDROLASE®)).
Химиотерапевтические препараты, которые можно комбинировать с соединением формулы (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II- 1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1), либо его фармацевтически приемлемой солью, включают абиратерона ацетат, альтретамин, дегидровинбластин, оксалиплатин, бексаротен, бикалутамид, BMS 184476, 2,3,4,5,6-пентафтор-N-(3-фтор-4-метоксифенил)бензолсульфонамид, блеомицин, N,N-диметил-L-валин-L-валин-N-метил-L-валин-L-пролил-1-пролин-трет-бутиламин, фактор некроза опухоли, гиббереллин, хлорпирилен, циклофосфамид, доцетаксел, карбоплатин, кармустин, цисплатин, ностоксантин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, децитабин, дорастатин, доксорубицин, этопозид, 5-фторурацил, финастерид, флутамид, гидроксимочевина, ифосфамид, темозоломид, ломустин, родамин, MDV3100, аллилцианамид (хлорметин), мелфалан, миволбрина изотиоцианат, ризомицин, стрептомицин, митомицин, метотрексат, таксаны, нилутамид, нивацизумаб, онапристон, пембролизумаб, преднизон, прокарбазин, RPR10981, эстрамустина фосфат, тамоксифен, тазонермин, паклитаксел, ретиноевая кислота, винбластин, винкристин, виндезина сульфат и винорелбин. При необходимости эти химиотерапевтические вещества можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей.
Примеры ингибиторов рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) включают, в том числе, бевацизумаб (торговое наименование: АВАСТИН® (AVASTIN®)), акситиниб (номер патента: WO01/002369), бриваниб, мотесаниб (номер патента: WO02/068470), пасиреотид (также называемый SO 230, номер патента: WO02/010192) и сорафениб (торговое наименование: НЕКСАВАР® (NEXAVAR®)). При необходимости эти ингибиторы можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей.
Примеры ингибиторов топоизомеразы II включают, в том числе, этопозид (также называемый VP-16 и этопозидфосфат, торговое наименование: ТОПОСАР® (TOPOSAR®), ВЕПЕСИД® (VEPESID®) и ЭТОПОФОС® (ETOPOPHOS®)), тенипозид (также называемый VM-26, торговое наименование: ВУМОН® (VUMON®)). При необходимости эти ингибиторы можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей.
Примеры алкилирующих веществ включают, помимо прочего, 5-азацитидин (торговое наименование: ВАИДАЗА® (VIDAZA®)), децитабин (торговое наименование: ДАКОГЕН® (DACOGEN®)), темозоломид (торговое наименование: ТЕМОДАР® (TEMODAR®) и ТЕМОДАЛ® (TEMODAL®)), дактиномицин (также называемый актиномицин-D, торговое наименование: КОСМЕГЕН® (COSMEGEN®)), мелфалан (торговое наименование: АЛКЕРАН® (ALKERAN®)), альтретамин (также называемый гексаметилмеламин, торговое наименование: ГЕКСАЛЕН® (HEXALEN®)), кармустин (торговое наименование: БИКНУ® (BCNU®)), бендамустин (торговое наименование: ТРЕАНДА® (TREANDA®)), бусульфан (торговое наименование: БУСУЛЬФЕКС® (BUSULFEX®)) и МИЛЕРАН® (MYLERAN®)), карбоплатин (торговое наименование: ПАРАПЛАТИН® (PARAPLATIN®)), ломустин (также называемый ССНУ, торговое наименование: СИИНУ® (CEENU®)), цисплатин (также называемый CDDP, торговое наименование: ПЛАТИНОЛ® (PLATINOL®) и ПЛАТИНОЛ®-Ад (PLATINOL®-AQ)), хлорамфеникол (торговое наименование: ЛЕЙКЕРАН® (LEUKERAN®)), циклофосфамид (торговое наименование: ЦИТОКСАН® (CYTOXAN®) и НЕОЗАР® (NEOSAR®)), дакарбазин (также называемый ДТИК, ДИК, торговое наименование: DTIC-DOME®), ифосфамид (торговое наименование: ИФЕКС® (IFEX®)), метилбензилгидразин (торговое наименование: МАТУЛАН® (MATULANE®)), хлорметин (торговое наименование: МУСТАРГЕ® (MUSTARGEN®)), стрептозоцин (торговое наименование: ЗАНОСАР® (ZANOSAR®)) и цетепин (также называемый тиофосфорамид, торговое наименование: ТИОПЛЕКС® (THIOPLEX®)). При необходимости эти алкилирующие средства можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей.
Примеры противоопухолевых антибиотиков включают, помимо прочего, доксорубицин (торговое наименование: АДРИАМИЦИН® (ADRIAMYCIN®) и РУБЕКС® (RUBEX®)), блеомицин (торговое наименование: ЭНОКСАН® (ENOXANE®)), даунорубицин (торговое наименование: ЦЕРУБИДИН® (CERUBIDINE®)), липосомы даунорубицина (торговое наименование: ДАУНОКСОМ® (DAUNOXOME®)), митоксантрон (также называемый DHAD, торговое наименование: НОВАНТРОН® (NOVANTRONE®)), эпирубицин (торговое наименование: ЭЛЛЕНС (ELLENCE™), идамицин (также называемый деметоксидаунорубицин, торговое наименование: ДАМИЦИН® (DAMYCIN®) и ИДАМИЦИН PFS® (IDAMYCIN PFS®) и митомицин С (торговое наименование: МУТАМИЦИН® (MUTAMYCIN®)). При необходимости эти противоопухолевые антибиотики можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей.
Примеры антиметаболитов включают, помимо прочего, 2-хлордезоксиаденозин (торговое наименование: ЛЕУСТАТИН® (LEUSTATIN®)), 5-фторурацил (торговое наименование: АДРУЦИЛ® (ADRUCIL®)), 6-тиогуанин (торговое наименование: ПУРИ-НЕТОЛ® (PURI-NETHOL®)), пеметрексед (торговое наименование: АЛИМТА® (ALIMTA®)), цитарабин (также называемый Ара-Ц, торговое наименование: ЦИТОЗАР-У® (CYTOSAR-U®)), липосомальный цитарабин (также называемый липосомальный Ара-ц, торговое наименование: ДЕПОЦИТ™ (DEPOCYT™)), децитабин (торговое наименование: ДАКОГЕН® (DACOGEN®)), гидроксимочевина (торговое наименование: ГИДРЕА® (HYDREA®), ДРОКСИЯ™ (DROXIA™) и МИЛОЦЕЛ™ (MYLOCEL™)), флударабин (торговое наименование: ФЛУДАРА® (FLUDARA®)), флоксуридин (торговое наименование: ФУДР® (FUDR®)), кладрибин (также называемый 2-хлордезоксиаденозин, торговое наименование: ЛЕУСТАТИН™ (LEUSTATIN™)), метотрексат (торговое наименование РЕВМАТРЕКС® (RHEUMATREX®) и ТРЕКСАЛЛ™ (TREXALL™)) и пентостатин (торговое наименование: НИПЕНТ® NIPENT®)). При необходимости эти антиметаболиты можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей.
Примеры ретиноевых кислот включают, помимо прочего, алитретиноин (торговое наименование: ПАНРЕТИН® (PANRETIN®)), ретиноевую кислоту (также называемую полностью транс-ретиноевой кислотой, торговое наименование: ВЕСАНОИД® (VESANOID®)), изотретиноин (таюке называемый 13-цис-ретиноевой кислотой, торговое наименование: АККУТАН® (ACCUTANE®), АМНЕСТИМ® (AMNESTEEM®), КЛАРАВИС® (CLARAVIS®), КЛАРУС® (CLARUS®), ДЕКУТАН® (DECUTAN®), ИЗОТАН® (ISOTANE®), ИЗОТЕК® (IZOTECH®), ОРАТАН® (ORATANE®), ИСОТРЕТ® (ISOTRET®) и СОТРЕТ® (SOTRET®)) и бексаротен (торговое наименование: ТАРГРИТИН® (TARGRITIN®)). При необходимости эти соединения можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей.
Основные преимущества настоящего изобретения:
1. Пятичленное гетероциклическое соединение оксокарбоновой кислоты по настоящему изобретению имеет новую структуру и обладает активностью индукции секреции интерферона I типа, что можно использовать для лечения онкологических и инфекционных заболеваний.
2. Пятичленное гетероциклическое соединение оксокарбоновой кислоты по настоящему изобретению может активировать иммунную систему организма человека и, тем самым, оказывать терапевтическое действие при заболеваниях, связанных с иммунным ответом.
3. По сравнению с агонистами STLNG на основе циклических динуклеотидов пятичленное гетероциклическое соединение оксокарбоновой кислоты по настоящему изобретению обладает преимуществами простоты структуры, простоты синтеза, хорошей метаболической стабильности и т.п.
Подробные процедуры проведения экспериментов в следующих примерах дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение. Эти образцы соединений в приведенных ниже примерах представлены в нейтральной форме. В некоторых случаях соединения выделяют в виде солей в зависимости от метода, используемого для окончательной очистки, и/или особенностей молекулярных характеристик. Эти примеры используются только для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения объема данного патента. Если не определено или не указано иное, все используемые здесь профессиональные и научные термины имеют то же значение, которое известно специалистам в данной области.
Пример 1 3-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (1-1)
Этап 1: 2-ацетил-4,5-дибромтиофен (1-1)
Смесь 1 г 2,3-дибромтиофена и 0,36 г ацетилхлорида растворяли в 10 мл дихлорметана и в условиях ледяной бани в пяти порциях добавляли 0,72 г алюминия трихлорида. Смесь реагировала в течение 2 ч в ледяной бане, и окончание реакции определяли методом ТСХ. Реакционный раствор вливали в разбавленную хлористоводородную кислоту, экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу высушивали над безводным натрия сульфатом, концентрировали досуха, остаток разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этил ацетат: петролейный эфир = 1:100 с получением 0,8 г твердого вещества оранжево-желтого цвета (1-1) с выходом 68%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (с, 1H), 2,51 (с, 3Н).
Этап 2: метил-3-(4,5-дибромтиофен-2-ил)-3-оксопропионат (1-2)
282 мг натрия гидрида растворяли в 15 мл дважды перегнанного тетрагидрофурана и добавляли 400 мг соединения 1-1 в ледяной бане в защитной среде аргона. После перемешивания в течение 30 мин в ледяной бане медленно по каплям добавляли диметилкарбонат в тетрагидрофуране (380 мг/5 мл). После добавления смесь кипятили с обратным холодильником при 70°С в течение 2 ч в масляной бане, и окончание реакции определяли методом ТСХ. Реакционный раствор вливали в разбавленную хлористоводородную кислоту, экстрагировали этилацетатом, высушивали над безводным натрия сульфатом, концентрировали досуха и остаток разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этил ацетат : петролейный эфир = 1:100 с получением 295 мг маслянистой жидкости желтого цвета (1-2) с выходом 68%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (с, 1H), 3,86 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н).
Этап 3: метил-3-(4-бромтиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (1-3)
Смесь 250 мг соединения 1-2, 50 мг цинковой пыли, 1,5 мл воды и 0,5 мл уксусной кислоты ледяной кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (этилацетат : петролейный эфир = 5:95) с получением 127 мг маслянистого вещества желтого цвета (1-3) с выходом 66%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63 (с, 1H), 7,60 (с, 1Н), 3.91 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н).
Этап 4:
метил-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (1-4)
Смесь 144 мг 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индола, 100 мг соединения 1-3, 14 мг [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорида, 310 мг цезия карбоната, 1 мл тетрагидрофурана и 1 мл деионизированной воды перемешивали в течение ночи в масляной бане при 70°С в защитной среде аргона. Реакционный раствор концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (этилацетат : петролейный эфир = 1:10) с получением 54 мг маслянистой жидкости желтого цвета (1-4) с выходом 35%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,22 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,73-8,80 (м, 2Н), 7,40 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,00 (с, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 1,72 (с, 9Н).
Этап 5: 3-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (I-1)
Смесь 40 мг соединения 1-4, 0,35 мл дихлорметана и 0,08 мл трифторуксусной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционный раствор доводили до рН=7 насыщенным раствором натрия бикарбоната, экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу концентрировали досуха, добавляли 0,5 мл тетрагидрофурана, 0,5 мл воды и 0,11 мл 1 М раствора лития гидроксида и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. рН реакционного раствора доводили до 1-3 2 М раствором хлористоводородной кислоты, затем концентрировали досуха, очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан : метанол = 30:1 (1% раствор уксусной кислоты)) с получением 16 мг твердого вещества желтого цвета (I-1) с двухстадийным выходом 56%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,44 (с, 1H), 8,43 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,10-7,21 (м, 2Н), 4,26 (с, 2Н).
Пример 2 3-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (I-2)
Этап 1:
метил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (2-1)
Смесь 100 мг соединения 1-3, 106 мг пинакола дибороната, 94 мг калия ацетата, 14 мг [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорида и 1 мл 1,4-диоксана перемешивали в течение ночи при 80°С в защитной среде аргона. Реакционный раствор концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат : петролейный эфир = 5:95 с получением 94 мг твердого вещества желтого цвета (2-1) с выходом 79%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,97 (д, J=0,9 Гц, 1H), 3,95 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 1,34 (с, 12Н).
Этап 2:
метил-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат(2-2)
Способ получения метил-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (2-2) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена маслянистая жидкость бледно-желтого цвета с выходом 46%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88-8,02 (м, 2H), 7,82 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,63-7,70 (м, 1H), 7,08 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,99 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 3: 3-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (I-2)
Способ получения 3-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовой кислоты (I-2) был таким же, что и способ получения соединения 1-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 84%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,50 (с, 1H). 8,42 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,22 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=5,3, 8,7 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=2,3, 10,0 Гц, 1H), 6,99 (тд, J=2,4, 9,5 Гц, 1H), 4,26 (с, 2Н).
Пример 3 3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (1-3)
Этап 1:
метил-3-(4-(7-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат(3-1)
Способ получения метил-3-(4-(7-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (3-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 47%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (с, 1H), 7,80-7,87 (м, 2Н), 7,54 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23-7,34 (м, 1H), 7,13 (дд, J=7,9, 12,4 Гц, 1H), 4,01 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 2: 3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (1-3)
Способ получения 3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропановой кислоты (1-3) был таким же, что и способ получения соединения 1-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 37%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,95(с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,93 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,96-7,16 (м, 2Н), 4,26 (с, 2Н).
Пример 4 3-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (1-4)
Этап 1:
метил-3-(4-(5-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат(4-1)
Способ получения метил-3-(4-(5-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (4-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 42%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1H), 7,96 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,76-7,83 (м, 2Н), 7,40 (дд, J=2,5, 8,9 Гц, 1H), 7,12 (тд, J=2,6, 9,1 Гц, 1H), 4,00 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 2: 3-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (1-4)
Способ получения 3-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропановой кислоты (1-4) был таким же, что и способ получения соединения 1-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 78%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,55 (с, 1H). 8,42 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,94 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=4,7, 8,8 Гц, 1H), 7,46 (тд, J=2,1, 9,3 Гц, 1H), 4,27 (с, 2Н).
Пример 5 3-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (1-5)
Этап 1:
метил-3-(4-(4-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат(5-1)
Способ получения метил-3-(4-(4-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (5-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена маслянистая жидкость бледно-желтого цвета с выходом 32%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) S 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,31 (тд, J=5,3, 8,2 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,0, 11,3 Гц, 1H), 3,99 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 2: 3-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (I-5)
Способ получения 3-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропановой кислоты (I-5) был таким же, что и способ получения соединения 1-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 42%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,78 (с, 1H). 8,25 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,81 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,07-7,19 (м, 1H), 6,86 (дд, J=7,8, 12,2 Гц, 1H), 4,28 (с, 2Н).
Пример 6 2-метил-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (1-6)
Этап 1: 1-(4,5-дибромтиофен-2-ил)пропан-1-он (6-1)
Способ получения 1-(4,5-дибромтиофен-2-ил)пропан-1-она (6-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-1, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 81%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (с, 1H), 2,88 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Этап 2: метил 2-метил-3-(4,5-дибромтиофен-2-ил)-3-оксопропионат (6-2)
Способ получения метил-3-(4,5-дибромтиофен-2-ил)-2-метил-3-оксопропионат (6-2) был таким же, что и способ получения соединения 1-2, и была получена маслянистая жидкость оранжево-красного цвета с выходом 56%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,55 (с, 1H), 4,13 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 3,72 (с, Н), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Этап 2: метил 2-метил-3-(4-бромтиофен-2-ил)-3-оксопропионат (6-3)
Способ получения метил-3-(4-бромтиофен-2-ил)-2-метил-3-оксопропионата (6-3) был таким же, что и способ получения соединения 1-3, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 74%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 4,13 (к, J=7,0 Гц, 1H), 3,66 (с, 3Н), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Этап 4: метил 2-метил-3-(4-(7-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (6-4)
Способ получения метил-2-метил-3-(4-(7-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (6-4) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, с выходом 36%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1Н), 7,98 (с, 1H), 7,70-7,86 (м, 2Н), 7,42 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1H), 3,73 (с, 3Н), 3,33 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 1,70 (с, 9Н), 1,56 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Этап 5: 2-метил-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (I-6)
Способ получения 3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-2-метил-3-оксопропионовой кислоты (I-6) был таким же, что и способ получения соединения 1-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 41%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,92 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,96-7,14 (м, 2Н), 3,09 (k,J=7,1 Гц, 1H), 1,14 (д, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 7 2,2-дифтор-3-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (1-7)
Этап 1: 3-(5-формилтиофен-3-ил)-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол (7-1)
Смесь 146 мг 4-бром-2-тиофенкарбоксальдегида, 240 мг (1-трет-бутоксикарбонил-1H-индол-3-ил)бороновой кислоты, 31 мг 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида и 680 мг цезия карбоната растворяли в смешанном растворе 1,5 мл тетрагидрофурана и 1,5 мл воды. Ее нагревали и перемешивали при 80°С в течение ночи в защитной среде аргона. Реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и органическую фазу концентрировали досуха. Остаток разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси петролейный эфир : этилацетат = 9:1 с получением 214 мг твердого вещества желтого цвета (7-1) с выходом 71%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,01 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,96-7,89 (м, 1H), 7,83-7,74 (м, 2Н), 7,45-7,37 (м, 1H), 7,33 (тд, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 1,70 (с, 9Н).
Этап 2:
этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-гидроксипропаноат(7-2)
Смесь 106 мг соединения 7-1, 52 мкл этилбромдифторацетата и 27 мг цинковой пыли растворяли в 5 мл тетрагидрофурана, нагревали и перемешивали при 55°С в течение 3 ч в защитной среде аргона. Реакционный раствор доводили до рН=5 1 н. раствором хлористоводородной кислоты, экстрагировали этилацетатом, органический слой концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси петролейный эфир : этилацетат = 20:1 с получением 112 мг твердого вещества желтого цвета (7-2) с выходом 76,1%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,37 (т, J=7,7 Гц, H1), 7,34-7,27 (м, 1Н), 5,48 (дт, J=6,7, 14,2 Гц, 1Н), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,95 (д, J=6,2 Гц, 1H), 1,69 (с, 9Н), 1,33 (д, J=0,7, 7,1 Гц, 3Н).
Этап 3:
этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (7-3)
105 мг соединения 7-2 растворяли в 13 мл дихлорметана, медленно добавляли 138 мг окисляющего реактива Десса-Мартина и смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли насыщенным водным раствором натрия бикарбоната, экстрагировали этилацетатом, органический слой концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси петролейный эфир : этилацетат = 98:2 с получением 88 мг твердого вещества желтого цвета (7-3) с выходом 84,3%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,00 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,44-7,37 (м, 1H), 7,37-7,30 (м, 1H), 4,42 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,71 (с, 9Н), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Этап 4: 2,2-дифтор-3-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (1-7)
50 мг соединения 7-3 растворяли в 18 мл дихлорметана, добавляли по каплям 7,5 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь непосредственно концентрировали досуха. Остаток растворяли в смешанном растворе 6 мл тетрагидрофурана и 6 мл воды, добавляли по каплям 1 М водный раствор лития гидроксида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты, экстрагировали этилацетатом, органический слой концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан : метанол : уксусная кислота = 100:10:1) с получением 21 мг твердого вещества желтого цвета (I-7) с выходом 75%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,43 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,19 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,24-7,08 (м, 2Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) [М+Н]+ 322,2.
Пример 8 2,2-дифтор-3-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (1-8)
Этап 1: 3-(5-формилфуран-3-ил)-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол (8-1)
Способ получения 3-(5-формилфуран-3-ил)-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индола (8-1) был таким же, что и способ получения соединения 7-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 71,4%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) [М+Н]+ 312,1.
Этап 2:
этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-гидроксипропаноат(8-2)
Способ получения этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-гидроксипропаноата (8-2) был таким же, что и способ получения соединения 7-2, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 73,2%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,84 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,37 (ддд, J=1,3, 7,2, 8,4 Гц, 1H), 7,30 (тд, J=1,1, 7,5 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 5,25 (дд, J=7,7, 15,0 Гц, 1H), 4,38 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 1,69 (с, 9Н), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Этап 3:
этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (8-3)
Способ получения этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (8-3) был таким же, что и способ получения соединения 7-3, и было получено твердое вещество белого цвета с выходом 82%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) [М+Н]+ 434,3.
Этап 4: 2,2-дифтор-3-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (1-8)
Способ получения 3-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-2,2-дифтор-3-оксопропионовой кислоты (1-8) был таким же, что и способ получения соединения 1-7, и было получено твердое вещество белого цвета с выходом 76,4%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,42 (с, 1H), 8,52 (с, 1Н), 7,84-7,75 (м, 3Н), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,13 (дт, J=7,2, 22,9 Гц, 2Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) [М+Н]+ 306,1.
Пример 9 2,2-дифтор-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (I-9)
Этап 1: 2-формилфуран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фуран-2-формальдегид (9-1)
Способ получения 2-формилфуран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фуран-2-карбальдегида (9-1) был таким же, что и способ получения соединения 2-1, с выходом 79,5%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) [М+Н]+ 223,2.
Этап 2: 7-фтор-3-(5-формилфуран-3-ил)-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол (9-2)
Способ получения 7-фтор-3-(5-формилфуран-3-ил)-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индола (9-2) был таким же, что и соединения 7-1, с выходом 33,8%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,76 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,54 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=1,0, 7,9 Гц, 1Н), 7,34-7,24 (м, 1H), 7,14 (ддд, J=1,1, 8,0, 12,5 Гц, 1Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 3:
этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-гидроксипропаноат (9-3)
Способ получения этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-7-фтор-1Н-индол-3-ил) фуран-2-ил)-3-гидроксипропаноата (9-3) был таким же, что и способ получения соединения 7-2, с выходом 25,7%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,23 (тд, J=4,1, 8,0 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=7,9, 12,5 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 5,26 (дт, J=7,1, 14,8 Гц, 1Н), 4,38 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 3,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 1,66 (с, 9Н), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Этап 4:
этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (9-4)
Способ получения этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (9-4) был таким же, что и способ получения соединения 7-3, с выходом 100%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) [М+Н]+ 452,3.
Этап 5: 2,2-дифтор-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (1-9)
Способ получения 2,2-дифтор-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропионовой кислоты (1-9) был таким же, что и способ получения соединения I-7, с выходом 27,3%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,28 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,08 (тд, J=4,8, 7,9 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=7,8, 11,4 Гц, 1Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) [М+Н]+ 324,1.
Пример 10 2,2-дифтор-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (I-10)
Этап 1: 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)тиофен-2-карбальдегид (10-1)
Способ получения 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)тиофен-2-карбальдегида (10-1) был таким же, что и способ получения соединения 2-1, с выходом 85%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,94 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,28-8,22 (м, 1H), 8,06 (с, 1H), 1,34 (с, 12Н).
Этап 2: 7-фтор-3-(5-формилтиофен-3-ил)-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол (10-2)
Способ получения 7-фтор-3-(5-формилтиофен-3-ил)-1-трет-бутоксикарбонил-1H-индола (10-2) был таким же, что и способ получения соединения 7-1, с выходом 53,2%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) [М+Н]+ 346,3.
Этап 3:
этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-гидроксипропаноат (10-3)
Способ получения этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-7-фтор-1H-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-гидроксипропаноата (10-3) был таким же, что и способ получения соединения 7-2, с выходом 47,8%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (с, 1H), 7,60-7,52 (м, 2Н), 7,45 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,25 (дт, J=4,0, 7,9 Гц, 1H), 7,11 (ддд, J=1,0, 8,0, 12,6 Гц, 1H), 5,51 (дт, J=6,4, 13,9 Гц, 1H), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 2,97 (д, J=6,1 Гц, 1H), 1,69 (с, 9Н), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Этап 4:
этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (10-4)
Способ получения этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-7-фтор-1Н-индол-3-ил) тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (10-4) был таким же, что и способ получения соединения 7-3, с выходом 88%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,25 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,50 (дд, J=1,0, 7,9 Гц, 1H), 7,34-7,22 (м, 1H), 7,12 (ддд, J=1,0, 8,0, 12,5 Гц, 1H), 4,41 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,68 (с, 9Н), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Этап 5: 2,2-дифтор-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (I-10)
Способ получения 2,2-дифтор-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовой кислоты (I-10) был таким же, что и способ получения соединения I-7, с выходом 95%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,40 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,08 (тд, J=4,8, 8,0 Гц, 1H), 6,95-6,87 (м, 1Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) [М+Н]+ 340,1.
Пример 11 2,2-дифтор-3-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (I-11)
Этап 1: 6-фтор-3-(5-формилтиофен-3-ил)-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол (11-1)
Способ получения 6-фтор-3-(5-формилтиофен-3-ил)-1-трет-бутоксикарбонил-1H-индола (11-1) был таким же, что и способ получения соединения 7-1, с выходом 25%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,99 (с, 1H), 8,01 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,99-7,90 (м, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,67 (дд, J=5,2, 8,7 Гц, 1H), 7,07 (тд, J=2,4, 8,9 Гц, 1H), 1,70 (с, 9Н).
Этап 2:
этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-гидроксипропаноат (11-2)
Способ получения этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-6-фтор-1Н-индол-3-ил) тиофен-2-ил)-3-гидроксипропаноата (11-2) был таким же, что и способ получения соединения 7-2, с выходом 69%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,74-7,63 (м, 2Н), 7,52 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,09-7,02 (м, 1H), 5,49 (дд, J=7,0, 14,5 Гц, 1H), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,00 (д, J=5,9 Гц, 1H), 1,69 (с, 9Н), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Этап 3:
этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (11-3)
Способ получения этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-6-фтор-1Н-индол-3-ил) тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (11-3) был таким же, что и способ получения соединения 7-3, с выходом 81%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29-8,22 (м, 1H), 8,02-7,91 (м, 2Н), 7,76 (с, 1H), 7,65 (дд, J=5,2, 8,8 Гц, 1H), 7,09 (тд, J=2,4, 8,9 Гц, 1H), 4,42 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,71 (с, 9Н), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Этап 4: 2,2-дифтор-3-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (I-11)
Способ получения 2,2-дифтор-3-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовой кислоты (I-11) был таким же, что и способ получения соединения I-7, с выходом 55%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,38 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,03 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=5,2, 8,8 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,12 (дд, J=2,3, 9,8 Гц, 1H), 6,92 (тд, J=2,3, 9,3 Гц, 1H). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) [М+Н]+ 340,4.
Пример 12 2,2-дифтор-3-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (I-12)
Этап 1: 6-фтор-3-(5-формилфуран-3-ил)-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол (12-1)
Способ получения 6-фтор-3-(5-формилфуран-3-ил)-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индола (12-1) был таким же, что и способ получения соединения 7-1, с выходом 17%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,73 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,98-7,89 (м, 1Н), 7,72 (с, 1H), 7,57 (дд, J=5,3, 8,7 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,07 (тд, J=2,4, 8,9 Гц, 1H), 1,70 (с, 9Н).
Этап 2:
этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-гидроксипропаноат (12-2)
Способ получения этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-гидроксипропаноата (12-2) был таким же, что и способ получения соединения 7-2, с выходом 49%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (дд, J=6,6, 16,8 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,56 (дд, J=5,3, 8,7 Гц, 1H), 7,04 (тд, J=2,5, 9,0 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 5,26 (дт, J=7,7, 15,1 Гц, 1H), 4,38 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 3,02 (д, J=7,9 Гц, 1H), 1,69 (с, 9Н), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Этап 3:
этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (12-3)
Способ получения этил-2,2-дифтор-3-(4-(1-трет-бутоксикарбонил-6-фтор-1Н-индол-3-ил) фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (12-3) был таким же, что и способ получения соединения 7-3, с выходом 65%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (с, 1H), 7,98-7,90 (м, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,63-7,51 (м, 1H), 7,09 (тд, J=2,4, 8,9 Гц, 1H), 4,41 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,70 (с, 9Н), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Этап 4: 2,2-дифтор-3-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (I-12)
Способ получения 2,2-дифтор-3-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропионовой кислоты (I-12) был таким же, что и способ получения соединения I-7, с выходом 46%. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,26 (с, 1H), 7,90 (с, 1Н), 7,72 (дд, J=5,2, 8,8 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,12 (дд, J=2,3, 9,9 Гц, 1Н), 6,91 (тд, J=2,3, 9,2 Гц, 1Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) [М+Н]+ 324,1.
Пример 13 5-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановая кислота (1-13)
Этап 1: метил-5-(4,5-дибромтиофен-2-ил)-5-оксопентаноат (13-1)
Способ получения метил-5-(4,5-дибромтиофен-2-ил)-5-оксопентаноата (13-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-1, с выходом 34%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51 (с, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 2,91 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,43 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,05 (м, 2Н).
Этап 2: метил 5-(4-бромтиофен-2-ил)-5-оксопентаноат (13-2)
Способ получения метил 5-(4-бромтиофен-2-ил)-5-оксопентаноата (13-2) был таким же, что и способ получения соединения 1-3, с выходом 79%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,53 (д, J=1,3 Гц, 1H), 3,69 (с, 3Н), 2,97 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,44 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,07 (м, 2Н).
Этап 3: метил 5-(4-(1Н-индол-1-трет-бутоксикарбонил-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентаноат (13-3)
Способ получения метил-5-(4-(1Н-индол-1-трет-бутоксикарбонил-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентаноата (13-3) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, с выходом 55%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,99 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,73-7,80 (м, 3Н), 7,31-7,41 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,08 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,50 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,09-2,16 (м, 2Н), 1,71 (с, 9Н).
Этап 4: 5-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановая кислота (1-13)
Способ получения 5-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановой кислоты (1-13) был таким же, что и способ получения соединения 1-1, с выходом 75%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,15 (с, 1H), 11,42 (с, 1H), 8,35 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11-7,20 (м, 2Н), 3,12 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,84-1,91 (м, 2Н).
Пример 14 5-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановая кислота (1-14)
Этап 1:
метил-5-(4-(7-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентаноат (14-1)
Способ получения метил 5-(4-(7-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентаноата (14-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, с выходом 25%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,95 (д, J=1,20 Гц, 1H), 7,79 (с, 1Н), 7,76 (д, J=1,20 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,24-7,29 (м, 1H), 7,08-7,13 (м, 1H), 3,69 (с, 3Н), 3,07 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,50 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,08-2,15 (м, 2Н), 1,68 (с, 9Н).
Этап 2: 5-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-14)
Способ получения 5-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановой кислоты (I-14) был таким же, что и способ получения соединения 1-1, с выходом 80%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,16 (с, 1H), 11,94 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,97 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,00-7,10 (м, 2Н), 3,12 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,36 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,84-1,93 (м, 2Н).
Пример 15
4-(4-(3-(2-амино-2-оксоэтил)бензо[b]тиофен-2-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-1)
Этап 1: этил 2-(2-бромбензо[b]тиофен-3-ил)ацетат (I'-1)
Этил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)ацетат (254 мг) растворяли в дихлорметане (4 мл) и по каплям добавляли 1 М раствор брома в дихлорметане (11,5 мл) в ледяной бане. После добавления смесь перемешивали в ледяной бане в течение 1 ч, добавляли насыщенный раствор натрия тиосульфата (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Органическую фазу отделяли, концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат : петролейный эфир = 5:95 с получением 331 мг этил 2-(2-бромбензо[b]тиофен-3-ил)ацетата (1'-1) в виде маслянистого вещества желтого цвета с выходом 96%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,69-1,16 (м, 2Н), 7,28-7,41 (м, 2Н), 4,16-4,22 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Этап 2: 2-(2-бромбензо[b]тиофен-3-ил)ацетамид (1'-2)
Смесь соединения 1'-1 (300 мг) и 7 М раствора аммиака в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси дихлорметан : метанол = 95:5 с получением 100 мг 2-(2-бромбензо[b]тиофен-3-ил) ацетамида (1'-2) и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 33%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93-7,95 (м, 1Н), 7,77-7,79 (м, 1Н), 7,63 (шс, 1Н), 7,33-7,43 (м, 2Н), 7,09 (шс, 1H), 3,70 (с, 2Н).
Этап 3:
метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (1'-3)
Смесь соединения 31'-2 (1,18 г), пинакола дибороната (1,3 г), калия ацетата (1,26 г), [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорида (94 мг) и 1,4-диоксана (20 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи в защитной среде аргона. Реакционный раствор концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этил ацетат : петролейный эфир = 5:95 с получением 1,08 г метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)тиофен-2-ил)4-оксибутирата (1'-3) в виде маслянистой жидкости желтого цвета с выходом 78%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,15 (с, 1H), 8,03 (с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,28 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,75 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 1,34 (с, 12Н).
Этап 4:
метил-4-(4-(3-(2-амино-2-оксоэтил)бензо[b]тиофен-2-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (1'-4)
Смесь соединения 1'-2 (44 мг), соединения 1'-3 (125 мг), [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорида (6 мг), цезия карбоната (120 мг), тетрагидрофурана (0,75 мл) и воды (0,75 мл) перемешивали при 70°С в течение 7 ч в защитной среде аргона. Реакционный раствор концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан : метанол = 20:1) с получением 24 мг метил-4-(4-(3-(2-амино-2-оксоэтил))бензо[b]тиофен-2-ил)тиофен-2-ил)-4-оксибутирата (1'-4) в виде твердого вещества белого цвета с выходом 41%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3+CD3OD) δ 7,68-7,91 (м, 4Н), 7,32-7,38 (м, 3Н), 3,75-3,78 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,24-3,32 (м, 3Н), 2,74 (с, 2Н).
Этап 5: 4-(4-(3-(2-амино-2-оксоэтил)бензо[b]тиофен-2-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-1)
Соединение 1'-4 (10 мг) растворяли в смеси тетрагидрофурана (0,3 мл) и воды (0,3 мл), добавляли 1 М водный раствор лития гидроксида (60 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционный раствор концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан : метанол = 20:1 (1% раствор уксусной кислоты)) с получением 9,7 мг твердого вещества бледно-желтого цвета (I'-1) с выходом 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,34 (с, 1Н), 8,27 (с, 1H), 8,00 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,90-7,92 (м, 2Н), 7,39-7,47 (м, 2Н), 7,21 (с, 1H), 3,76 (с, 2Н), 3,23 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,55 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 16 4-(3-(2-амино-2-оксоэтил)-[2,3,-тиофен]-5,-ил)-4-оксомасляная кислота (I-2)
Этап 1: этил 2-(2-бромтиофен-3-ил)ацетат (2'-1)
Этил 2-(тиофен-3-ил)ацетат (1 г) растворяли в хлороформе (3 мл) и ледяной уксусной кислоте (3 мл) и при перемешивании в ледяной бане порциями добавляли N-бромсукцинимид (1,0 г). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционный раствор концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира с получением 1,42 г этил-2-(2-бромтиофен-3-ил)ацетата (2'-1) в виде бесцветного маслянистого вещества с выходом 97%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,25 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,95 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,15-4,20 (м, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 1,29 (т, J=9,2 Гц, 3Н).
Этап 2: 2-(2-бромтиофен-3-ил)ацетамид (2'-2)
Способ получения 2-(2-бромтиофен-3-ил)ацетамида (2'-2) был таким же, что и способ получения соединения 1'-2, и было получено твердое вещество белого цвета с выходом 69%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (шс, 1H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 3,39 (с, 2Н).
Этап 3: метил-4-(3-(2-амино-2-оксоэтил)-[2,3'-дитиофен]-5'-ил)-4-оксобутират (2'-3)
Способ получения метил-4-(3-(2-амино-2-оксоэтил)-[2',3-дитиофен]-5''-ил)-4-оксобутирата (2'-3) был таким же, что и способ получения соединения 1'-4, и было получено маслянистое вещество желтого цвета с выходом 52%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3+CD3OD) δ 7,82 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=0,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,64 (с, 3Н), 3,54 (с, 2Н), 3,24 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,72 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Этап 4: 4-(3-(2-амино-2-оксоэтил)-[2,3'-тиофен]-5'-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-2)
Способ получения 4-(3-(2-амино-2-оксоэтил)-[2,3'-тиофен]-5'-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-2) был таким же, что и способ получения соединения I'-1, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 42%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,06 (д, J=0,4 Гц, 1H), 7,94 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,38 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,08 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,60 (с, 2Н), 3,27 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,71 (т, J=6,8 Гц, 2Н).
Пример 17 4-([3,3'-дитиофен]-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-3)
Этап 1: метил-4-(3-хлортиофен-2-ил)-4-оксобутират (3'-1)
3-хлортиофен (2,82 г) растворяли в дихлорметане (30 мл), медленно добавляли по каплям монометилсукцината хлорид (6,44 г) при перемешивании в ледяной бане. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, к реакционному раствору в ледяной бане медленно по каплям добавляли 2 М раствор хлористоводородной кислоты. Жидкость отделяли после перемешивания, органическую фазу концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этил ацетат : петролейный эфир = 4:96 с получением 2,93 г метил-4-(3-хлортиен-2-ил)-4-оксобутирата (3'-1) в виде маслянистого вещества коричневого цвета с выходом 53%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,72 (с, 3Н), 3,98 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Этап 2: метил-4-([3,3'-дитиофен]-2-ил)-4-оксобутират (I'-2)
Способ получения метил-4-([3,3''-дитиофен]-2-ил)-4-оксобутирата (3'-2) был таким же, что и способ получения соединения 1'-4, и было получено маслянистое вещество коричневато-желтого цвета с выходом 56%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,74 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=1,2, 3,0 Гц, 1Н), 7,50 (дд, J=3,0, 5,0 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=1,2, 5,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=5,0 Гц, 1H), 3,64 (с, 3Н), 2,94 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,58 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Этап 3: 4-([3,3'-дитиофен]-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-3)
Способ получения 4-([3,3''-дитиофен]-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-3) был таким же, что и способ получения соединения I'-1, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 95%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 3 7,73 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,57-7,60 (м, 1H), 7,45-7,50 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 1H), 7,16 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 2,92 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,56 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 18 4-(4-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-4)
Этап 1: метил-4-(4-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (4'-1)
Смесь бензотиофен-3-бороновой кислоты (50 мг), метил-4-(4-бромтиофен-2-ил)-4-оксобутирата (87 мг), [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорида (10 мг), цезия карбоната (229 мг), тетрагидрофурана (1 мл) и деионизированной воды (1 мл) перемешивали при 70°С в масляной бане в течение ночи в защитной среде аргона. Реакционный раствор концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (этилацетат : петролейный эфир = 1:10) с получением 59 мг метил-4-(4-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутаноата в виде маслянистой жидкости желтого цвета (4-1) с выходом 64%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,04 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,98-8,03 (м, 1H), 7,93-7,97 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,38-7,49 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,38 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,75 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Этап 2: 4-(4-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-4)
Соединение 4'-1 (59 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл) и деионизированной воде (0,5 мл), добавляли 1 М водный раствор лития гидроксида (410 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. рН доводили до 1-3 2 М раствором хлористоводородной кислоты, реакционный раствор концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан : метанол = 30:1 (1% раствор уксусной кислоты)) с получением 46 мг 4-(4-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-4) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета с выходом 81%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,04 (д, J=1,4 Гц, 1Н) 7,99-8,03 (м, 1H), 7,93-7,97 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,38-7,49 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,35 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,73 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 19 4-(5-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-5)
Этап 1: метил-4-(5-хлортиофен-2-ил)-4-оксобутират (5'-1)
2-бромтиофен (200 мг) и монометилсукцинатхлорид (203 мг) растворяли в 1,2-дихлорметане (3 мл), добавляли алюминия трихлорид (213 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор вливали в разбавленную хлористоводородную кислоту, экстрагировали дихлор метаном, органический слой концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этил ацетат : петролейный эфир = 1:50 с получением 261 мг метил-4-(5-хлортиофен)-2-ил)-4-оксобутирата (5'-1) в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 77%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 3Н), 3,18 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,75 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Этап 2:
метил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (5'-2)
Смесь соединения 5'-1 (220 мг), пинакола дибороната (202 мг). [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорида (12 мг), калия ацетата (125 мг) и диметилового эфира этиленгликоля (2 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи в защитной среде аргона. Реакционный раствор концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат : петролейный эфир = 1:7 с получением 76 мг метил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2)-диоксаборан-2-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (5'-2) в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 30%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,02 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,59 (с, 3Н), 3,27 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,67 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Этап 3: метил-4-(5-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (5'-3)
Способ получения метил-4-(5-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (5'-3) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 64%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,81 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,40-7,51 (м, 2Н), 7,38 (д, J=3,9 Гц, 1H), 3,73 (с, 3Н), 3,30 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,81 (т, J=6,8 Гц, 2Н).
Этап 4: 4-(5-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-5)
Способ получения 4-(5-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-5) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 86%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,79 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,36-7,49 (м, 2Н), 7,33 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,27 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 20 4-([3,3'-дитиофен]-5-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-6)
Этап 1: метил-4-([3,3'-дитиофен]-5-ил)-4-оксобутират (6'-1)
Способ получения метил-4-([3,3''-дитиофен]-5-ил)-4-оксобутирата (6'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 69%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,95 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,37-7,44 (м, 2Н), 7,30-7,44 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,30 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,79 (t, J=6,7 Гц, 2Н).
Этап 2: 4-([3,3'-дитиофен]-5-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-6)
Способ получения 4-([3,3''-дитиофен]-5-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-6) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,39 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,55-7,65 (м, 2Н), 3,20 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,51 (т, J=6,3 Гц, 2Н).
Пример 21 4-(4-фенилтиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-7)
Этап 1: метил-4-(4-фенилтиофен-2-ил)-4-оксобутират (7'-1)
Способ получения метил-4-(4-фенилтиофен-2-ил)-4-оксобутирата (7'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 75%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,1 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,31 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=6,8 Гц, 2Н).
Этап 2: 4-(4-фенилтиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-7)
Способ получения 4-(4-фенилтиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-7) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 87%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,1 (шс, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,29 (с, 1Н), 7,80 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,28-7,52 (м, 3Н), 3,25 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,54 (t, J=6,2 Гц, 2Н).
Пример 22 4-(4-(нафталин-1-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-8)
Этап 1: метил-4-(4-(нафталин-1-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (8'-1)
Способ получения метил-4-(4-(нафталин-1-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (8'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено маслянистое вещество желтого цвета с выходом 79%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,98 (м, 4Н), 7,69 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,45-7,56 (м, 4Н), 3,72 (с, 3Н), 3,31 т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Этап 2: 4-(4-(нафталин-1-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-8)
Способ получения 4-(4-(нафталин-1-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (1'-8) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество с выходом 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,14 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,95-8,06 (м, 3Н), 7,53-7,64 (м, 4Н), 3,28 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,59 (т, J=6,2 Гц, 2Н).
Пример 23 4-(4-(дибензо[b,d]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-9)
Этап 1: метил-4-(4-(дибензо[b,d]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (9'-1)
Способ получения метил-4-(4-(дибензо [b,d]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (9'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество оранжево-желтого цвета с выходом 54%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,34 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 8,20-8,27 (м, 1Н), 8,14 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,81-7,93 (м, 3Н), 7,68 (дд, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 7,47-7,53 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,36 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,83 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Этап 2: 4-(4-(дибензо[b,d]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-9)
Способ получения 4-(4-(дибензо[b,d]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-9) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 95%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,88 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,46-8,58 (м, 2Н), 7,96-8,14 (м, 3Н), 7,52-7,61 (м, 2Н), 3,28 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=6,2 Гц, 2Н).
Пример 24 4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-10)
Этап 1: 2-(бензо[b]тиофен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан (10'-1)
Смесь 4-бромбензо[b]тиофена (220 мг), дибороната пинакола (202 мг). [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорида (12 мг), диметилового эфира гликоля (2 мл) и калия ацетата (125 мг) помещали в герметичную пробирку и перемешивали при 80°С в течение ночи в защитной среде аргона. Реакционный раствор концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат : петролейный эфир = 1:7 с получением 156 мг 2-(бензо[b]тиофен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборана (10'-1) в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 60%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,02 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,59 (с, 3Н), 3,27 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,67 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Этап 2: метил-4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (10'-2)
Способ получения метил-4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (10'-2) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 70%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=2,6, 6,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,48-7,54 (м, 2Н), 7,39-7,42 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,32 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,81 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Этап 3: 4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-10)
Способ получения 4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-10) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 94%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,2 (шс, 1H), 8,28 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,61 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 3,30 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,58 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Пример 25 4-(5-(бензо[b]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-11)
Этап 1: метил-4-(5-(бензо[b]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (11'-1)
Способ получения метил-4-(5-(бензо[b]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (11'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено маслянистое вещество желтого цвета с выходом 59%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=2,6, 6,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,48-7,54 (м, 2Н), 7,39-7,42 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,32 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,81 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Этап 2: 4-(5-(бензо[b]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-11)
Способ получения 4-(5-(бензо[b]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-11) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 85%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,2 (шс, 1H), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,07 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,94 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,57-7,64 (м, 2Н), 7,46 (т, J=7,7 Гц, 1H), 3,24 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,3 Гц, 2Н).
Пример 26 4-(4-(2-метилбензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-12)
Этап 1: 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метилбензо[b]тиофен-3-ил)-1,3,2-диоксаборан (12'-1)
Способ получения 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метилбензо[b]тиофен-3-ил)-1,3,2-диоксаборана (12'-1) был таким же, что и способ получения соединения 10'-1, и было получено маслянистое вещество желтого цвета с выходом 42%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,21-7,26 (м, 1H), 2,81 (с, 3Н), 1,38 (с, 12Н).
Этап 2: метил-4-(4-(2-метилбензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (12'-2)
Способ получения метил-4-(4-(2-метилбензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (12'-2) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено маслянистое вещество желтого цвета с выходом 57%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,77-7,82 (м, 1H), 7,62 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,51-7,56 (м, 1H), 7,28-7,36 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,31 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3Н).
Этап 3: 4-(4-(2-метилбензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-12)
Способ получения 4-(4-(2-метилбензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-12) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,1 (шс, 1Н), 8,08-8,15 (м, 2Н), 7,91-7,96 (м, 1Н), 7,54-7,60 (м, 1H), 7,30-7,40 (м, 2Н), 3,27 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,58 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н).
Пример 27 4-(4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-5-метилтиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-13)
Этап 1: метил-4-(5-метилтиофен-2-ил)-4-оксобутират (13'-1)
Способ получения метил-4-(5-метилтиофен-2-ил)-4-оксобутирата (13'-1) был таким же, что и способ получения соединения 5'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 74%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (д, J=3,8 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 3Н), 3,20 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,74 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н).
Этап 2: метил-4-(4-бром-5-метилтиофен-2-ил)-4-оксобутират (13'-2)
Алюминия трихлорид (301 мг) растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли соединение 13'-1 (200 мг) в ледяной бане в защитной среде аргона, перемешивали в ледяной бане в течение 30 мин, медленно по каплям добавляли 1 М раствор брома в дихлорметане (690 мкл) и проводили реакцию в ледяной бане в течение 3 ч. Реакционный раствор вливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали досуха и очищали колоночной хроматографией (этилацетат : петролейный эфир = 1:100) с получением 80 мг метил-4-(4-бром-5-метилтиофен-2-ил)-4-оксобутирата (13'-2) в виде желтого твердого вещества с выходом 29%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3 7,57 (с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,17 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,75 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Этап 3: метил-4-(4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-5-метилтиофен-2-ил)-4-оксобутират (13'-3)
Способ получения метил-4-(4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-5-метилтиофен-2-ил)-4-оксобутирата (13'-3) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено маслянистое вещество желтого цвета с выходом 85%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89-7,97 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,56-7,64 (м, 1H), 7,37-7,45 (м, 2Н), 7,35 (с, 1H), 3,71 (с, 3Н), 3,24 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,77 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Этап 4: 4-(4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-5-метилтиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-13)
Способ получения 4-(4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-5-метилтиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-13) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,1 (шс, 1H), 8,07 (дд, J=3,0, 5,9 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,84 (с, 1H), 7,63 (дд, J=3,2, 6,0 Гц, 1H), 7,40-7,60 (м, 2Н), 3,20 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,55 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 28 4-(4-(бензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-14)
Этап 1: метил-4-(4-(бензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (14'-1)
Способ получения метил-4-(4-(бензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (14'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 72%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,80-7,86 (м, 2Н), 7,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,34-7,44 (м, 2Н), 7,07 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,35 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,84 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Этап 2: 4-(4-(бензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-14)
Способ получения 4-(4-(бензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-14) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, с выходом 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) 3 12,25 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,10 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,36-7,49 (м, 2Н), 3,31 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,63 (т, J=6,3 Гц, 2Н).
Пример 29 4-(4-(бензофуран-7-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-15)
Этап 1: 1-бром-2-(2,2-диэтоксиэтокси)бензол (15'-1)
Смесь 2-бромфенола (1 г), бромацетальдегида диэтилацеталя (1,25 г), калия карбоната (959 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 160°С в течение 3 ч в защитной среде аргона. Реакционный раствор вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат: петролейный эфир = 1:100 с получением 1,56 г 1-бром-2-(2,2-диэтоксиэтокси)бензола (15'-1) в виде бесцветной маслянистой жидкости с выходом 93%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 8,30 (с, 1H), 7,37-7,96 (м, 2Н), 7,22 (т, J=7,9 Гц, 1H), 3,71 (с, 3Н), 3,27 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,77 (т, J=6,6 Гц, 2Н).
Этап 2: 7-бромбензофуран (15'-2)
Смесь полифосфорной кислоты (467 мг), фосфора пентоксида (45 мг) и хлорбензола (10 мл) нагревали до 130°С, добавляли по каплям раствор соединения 15'-1 (1 г) в хлорбензоле (5 мл), температуру повышали до 160°С и после добавления перемешивали в течение 4,5 ч. Хлорбензол высушивали центрифугированием и остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат : петролейный эфир = 1:100 с получением 316 мг 7-бромбензофурана (15'-2) в виде маслянистого вещества желтого цвета с выходом 46%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=0,7, 7,8 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=0,7, 7,8 Гц, 1H), 7,21 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,85 (т, J=2,1 Гц, 1H).
Этап 3: 2-(бензофуран-7-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан (15'-3)
Способ получения 2-(бензофуран-7-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборана (15'-3) был таким же, что и способ получения соединения 10'-1, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68-7,77 (м, 3Н), 7,23 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 1,41 (с, 12Н).
Этап 4: метил-4-(4-(бензофуран-7-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (15'-4)
Способ получения метил-4-(4-(бензофуран-7-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (15'-4) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено маслянистое вещество желтого цвета с выходом 51%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,53-7,61 (м, 2Н), 7,32 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,37 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,81 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Этап 5: 4-(4-(бензофуран-7-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-15)
Способ получения 4-(4-(бензофуран-7-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-15) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество с выходом 68%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (с, 1Н), 7,72 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,32-7,46 (м, 2Н), 3,27 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,82 (т, J=6,3 Гц, 2Н).
Пример 30 4-(4-(1Н-индазол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-16)
Смесь 3-иод-1H-индазола (100 мг), соединения 1'-3 (146 мг), бистрифенилфосфония палладия дихлорида (14 мг), натрия карбоната (108 мг), диоксана (1 мл) и деионизированной воды (1 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи в защитной среде аргона. Реакционный раствор концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением 15 мг 4-(4-(1Н-индазол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-16) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета с выходом 12%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,87 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,24-7,34 (м, 2Н), 6,93 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 4,52 (с, 1Н), 3,08 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н).
Пример 31 4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-17)
Этап 1: 4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-карбальдегид (17'-1)
Способ получения 4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-карбальдегида (17'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 79%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,75 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,70 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,50-7,60 (м, 2Н), 7,31-7,43 (м, 2Н).
Этап 2: метил-4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (17'-2)
3-бензилгидроксиэтилметилтиазол лития хлорид (51 мг), 1-бутил-3-метилимидазолгексафторфосфат (112 мкл), 4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-карбальдегид (200 мг), метилакрилат (163 мг) и триэтиламин (57 мг) помещали в герметичную пробирку и проводили реакцию при 80°С в течение ночи в защитной среде аргона. Реакционный раствор концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 1:15 с получением 57 мг метил-4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (17'-2) с выходом 20%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,72 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,32-7,46 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,27 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,82 (т, J=6,6 Гц, 2Н).
Этап 3: 4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-17)
Метил-4-(4-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират заменили на метил-4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират, другие необходимые исходные материалы, реактивы и способы получения остались такими же, как при получении соединения I'-1, и была получена 4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-17) в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,25 (шс, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,06-7,97 (м, 3Н), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,29-7,48 (м, 2Н), 3,14 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Пример 32 4-(4-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-18)
Способ получения 4-(4-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-18) был таким же, что и способ получения соединения I'-16, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 9%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,30 (с, 1Н), 12,23 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,18 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,34 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=6,2 Гц, 2Н).
Пример 33 4-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-19)
Этап 1: метил-4-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (19'-1)
Способ получения метил-4-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (19'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество белого цвета с выходом 76%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,75 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 6,95-6,98 (м, 2Н), 6,86 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,00 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,22 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=6,8 Гц, 2Н).
Этап 2: 4-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-19)
Способ получения 4-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-19) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 73%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,42 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,35 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 3,10 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,59 (т, J=8,0 Гц, 2Н).
Пример 34 4-(4-(бензофуран-5-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-20)
Этап 1: метил-4-(4-(бензофуран-5-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (20'-1)
Способ получения метил-4-(4-(бензофуран-5-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (20'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество белого цвета с выходом 79%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (с, 1Н), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,52-7,55 (м, 2Н), 7,44 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,80 (дд, J=0,8, 2,4 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,25 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=6,8 Гц, 2Н).
Этап 2: 4-(4-(бензофуран-5-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-20)
Способ получения 4-(4-(бензофуран-5-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-20) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество белого цвета с выходом 42%. 1H ЯМР (400 МГц. ДМСО-d6) δ 12,22 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,02-8,04 (м, 3Н), 7,64-7,69 (м, 2Н), 6,99 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,14 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=8,0 Гц, 2Н).
Пример 35 4-(4-(бензофуран-4-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-21)
Этап 1: 2-(2,6-дибромфенил)ацетальдегид (21'-1)
2,6-диброманилин (300 мг) растворяли в ацетоне (1 мл), добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,3 мл) и смесь охлаждали в ледяной бане. Медленно добавляли натрия нитрит (85 мг натрия нитрита растворяли в 3,8 мл смешанного растворителя вода/ацетон = 1:1), перемешивали в течение 5 мин и в указанной последовательности добавляли смесь винилового эфира (862 мг) и ацетона (2,6 мл) и смесь ферроцена (38 мг), растворенного в ацетоне (3,8 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин в ледяной бане. Реакционный раствор вливали в насыщенный раствор натрия бикарбоната, экстрагировали этилацетатом, органическую фазу концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматограф ней с использованием петролейного эфира с получением 229 мг 2-(2,6-дибромфенил)ацетальдегида (21'-1) в виде твердого вещества почти белого цвета с выходом 69%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,60 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 2Н).
Этап 2: 4-бромбензофуран (21'-2)
2-(2,6-дибромфенил)ацетальдегид (200 мг) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл) и добавляли йодид меди (7 мг) и фосфат калия (204 мг) для проведения реакции при 70°С в течение 2 ч в защитной среде аргона. Реакционный раствор вливали в воду, экстрагировали этилацетатом, органическую фазу концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира с получением 50 мг 4-бромбензофурана (21'-2) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета с выходом 35%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,67 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,17 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,86-6,79 (м, 1Н).
Этап 3: 2-(бензофуран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан (21'-3)
Способ получения 2-(бензофуран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборана (21'-3) был таким же, что и способ получения соединения 10'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Этап 4: метил-4-(4-бромфуран-2-ил)-4-оксобутират (21'-4)
Способ получения метил-4-(4-бромфуран-2-ил)-4-оксобутирата (21'-4) был таким же, что и способ получения соединения 17'-2, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 49%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 3,69 (с, 1Н), 3,14 (т, J=6,7 Гц, 1Н), 2,74 (т, J=6,7 Гц, 1Н).
Этап 5: метил-4-(4-(бензофуран-4-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (21'-5)
Способ получения метил-4-(4-(бензофуран-4-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (21'-5) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 46%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,50 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,31-7,36 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,26 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 2,80 (т, J=6,8 Гц, 1Н).
Этап 6: 4-(4-(бензофуран-4-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-21)
Способ получения 4-(4-(бензофуран-4-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-21) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 93%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,2 (шс, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,56-7,64 (м, 2Н), 7,35-7,42 (м, 2Н), 3,17 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,2 Гц, 2Н).
Пример 36 4-(4-(бензофуран-6-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-22)
Этап 1: 1-бром-3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензол (22'-1)
Способ получения 1-бром-3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензола (22'-1) был таким же, что и способ получения соединения 15'-1, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 93%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,05-7,16 (м, 3Н), 6,83-6,88 (м, 1Н), 4,81 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 3,98 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 3,71-3,81 (м, 2Н), 3,57-3,68 (м, 2Н), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 6Н).
Этап 2: 6-бромбензофуран (22'-2)
Способ получения 6-бромбензофурана (22'-2) был таким же, что и способ получения соединения 15'-2, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 32%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (с, 1Н), 7,60 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 6,75 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1Н)
Этап 3: 2-(бензофуран-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан (22'-3)
Способ получения 2-(бензофуран-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборана (22'-3) был таким же, что и способ получения соединения 10'-1, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Этап 4: метил-4-(4-(бензофуран-6-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (22'-4)
Способ получения метил-4-(4-(бензофуран-6-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (22'-4) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 46%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (с, 1Н), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,64 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,26 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=6,8 Гц, 2Н).
Этап 5: 4-(4-(бензофуран-6-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-22)
Способ получения 4-(4-(бензофуран-6-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-22) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 48%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,1 (шс, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,02-8,08 (м, 2Н), 7,99-8,05 (м, 2Н), 6,95-7,00 (м, 1Н), 3,12 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 37 4-(4-(3,4-диметоксифенил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-23)
Этап 1: метил-4-(4-(3,4-диметоксифенил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (23'-1)
Способ получения метил-4-(4-(3,4-диметоксифенил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (23'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 39%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,78 (с, 1Н), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,22 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=6,8 Гц, 2Н).
Этап 2: 4-(4-(3,4-диметоксифенил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-23)
Способ получения 4-(4-(3,4-диметоксифенил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-23) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 48%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,2 (шс, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,10 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,58 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 38 и пример 39
4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутиронитрил (I'-24) и 4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутанамид (I'-25)
Этап 1: 4-(4-бромфуран-2-ил)-4-оксобутиронитрил (25'-1)
Способ получения 4-(4-бромфуран-2-ил)-4-оксобутиронитрила (25'-1) был таким же, что и способ получения соединения 17'-2, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 47%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 3,23 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 2,74 (т, J=7,2 Гц, 1Н).
Этап 2: 4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутиронитрил (I'-24)
Способ получения 4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутиронитрила (I'-24) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета, с выходом 83%. 1H ЯМР (400 МГц. CDCl3) δ 7,97 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,69 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,52-7,61 (м, 2Н), 7,32-7,43 (м, 2Н), 7,51 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,26 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=6,8 Гц, 2Н).
Этап 3: 4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутанамид (I'-25)
Соединение I'-24 (30 мг) растворяли в ДМСО (0,2 мл), добавляли калия карбонат (47 мг) и водорода пероксид (20 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1 (1% раствор уксусной кислоты)) с получением 40 мг 4-(4-(бензофуран-3-ил)фурана-2)-ил)-4-оксобутанамида (I'-25) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета с выходом 64%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,03 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,67 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,35-7,45 (м, 3Н), 6,85 (с, 1Н), 3,10 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,47 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Пример 40 4-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-26)
Этап 1: Метил 4-бромтиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат (26'-1)
Смесь 3,5-дибром-4-пиридилальдегида (1 г), тетрагидрофурана (5 мл) и метилтиогликолята (400 мг) охлаждали в ледяной бане. добавляли цезия карбонат (1,23 г) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в защитной среде аргона. Реакционный раствор фильтровали через целит, промывали дихлорметаном, органический слой концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 1:100 с получением 665 мг метил-4-бромтиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата (26'-1) в виде твердого вещества почти белого цвета с выходом 65%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,11 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 4,03 (с, 3Н).
Этап 2: 4-бромтиено[2,3-с]пиридин-2-карбоновая кислота (26'-2)
Смесь соединения 26'-1 (300 мг), тетрагидрофурана (1 мл), воды (1 мл) и лития гидроксида моногидрата (92 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, рН доводили до 7 с помощью 2 М раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали досуха с получением 261 мг 4-бромтиено[2,3-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (26'-2) в виде твердого вещества почти белого цвета с выходом 92%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,35 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н)
Этап 3: 4-бромтиено[2,3-с]пиридин (26'-3)
Соединение 26'-2 (125 мг) растворяли в дифениловом эфире (1,5 мл) и перемешивали при 230°С в течение 2 ч. Реакционный раствор разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 1:30 с получением 72 мг 4-бромтиено[2,3-с]пиридина (26'-3) в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 70%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,06 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,81 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=5,5 Гц, 1Н).
Этап 4: 4-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-26)
Способ получения 4-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-26) был таким же, что и способ получения соединения I'-16, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 29%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,3 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,35-8,41 (м, 2Н), 8,25 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,30 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,55 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 41 4-(4-(тиено[2,3-b]пиридин-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-27)
Этап 1: Тиено[2,3-b]пиридин (27'-1)
К смеси 2-нитротиофена (500 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (7,5 мл) добавляли олово (962 мг) в ледяной бане и после перемешивания в течение 10 мин добавляли раствор хлорида цинка (231 мг) в этаноле (2,7 мл). Температуру постепенно повышали до 85°С, добавляли раствор 1,1,3,3-тетраметоксипропана (543 мг) в этаноле (1,2 мл) и перемешивали при 85°С в течение 1 ч. Реакционный раствор вливали в воду со льдом, рН доводили до нейтрального с помощью концентрированной аммиачной воды и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 1:30 с получением 94 мг тиено[2,3-b]пиридина (27'-1) в виде маслянистого вещества желтого цвета с выходом 18%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 8,62 (м, 1Н), 8,08 (дд, J=1,5, 8,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,24-7,35 (м, 2Н).
Этап 2: тиено[2,3-b]пиридин-7-оксид (27'-2)
Соединение 27'-1 (300 мг) растворяли в смешанном растворителе этилацетат/дихлорметан = 1:1 (6 мл), медленно по каплям добавляли раствор м-хлорпероксибензойной кислоты (541 мг) в этилацетате/дихлорметане (6 мл) в ледяной бане и после добавления перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали, добавляли 2 М раствор NaOH, экстрагировали дихлорметаном и органическую фазу концентрировали досуха с получением 439 мг тиено[2,3-b]пиридин-7-оксида (27'-2) в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 100%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [M+H]+: 152,10.
Этап 3: 4-бромтиено[2,3-b]пиридин (27'-3)
Смесь соединения 27'-2 (439 мг), дихлорметана (12 мл) и тетрабутиламмония бромида (1 мг) добавляли к трифторметансульфокислоты ангидриду (1,25 г) в ледяной бане. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор вливали в воду, рН доводили до щелочного значения с помощью лития гидроксида, экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 1:100 с получением 348 мг 4-бромтиено[2,3-b]пиридина (27'-3) в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 73%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=6,1 Гц, 1Н).
Этап 4: 4-(4-(тиено[2,3-b]пиридин-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-27)
Способ получения 4-(4-(тиено[2,3-b]пиридин-4-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-27) был таким же, что и способ получения соединения I'-16, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 29%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,2 (шс, 1Н), 8,64 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,00 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 3,94 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,59 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 42 4-(4-(бензофуран-3-ил)-1Н-пиррол-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-28)
Этап 1: метил-4-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-4-оксобутират (28'-1)
Способ получения метил-4-(4-бром-1Н-пиррол-2-ил)-4-оксобутирата (28'-1) был таким же, что и способ получения соединения 17'-2, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 48%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,46 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,92 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 4,54 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 2,80 (т, J=7,2 Гц, 1Н).
Этап 2: метил-4-(4-(бензофуран-3-ил)-1Н-пиррол-2-ил)-4-оксобутират (28'-2)
Способ получения метил-4-(4-(бензофуран-3-ил)-1Н-пиррол-2-ил)-4-оксобутирата (28'-2) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 72%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,61 (с, 1Н), 7,73-7,78 (м, 2Н), 7,53 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,29-7,38 (м, 2Н), 7,22 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 4,54 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 2,89 (т, J=7,2 Гц, 1Н).
Этап 3: 4-(4-(бензофуран-3-ил)-1Н-пиррол-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-28)
Способ получения 4-(4-(бензофуран-3-ил)-1Н-пиррол-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-28) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 84%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,59 (с, 1Н), 7,00-7,60 (м, 2Н), 7,53 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,28-7,41 (м, 3Н), 7,19 (с, 1Н), 4,63 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,94 (т, J=6,2 Гц, 2Н).
Пример 43 4-(4-(бензофуран-2-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-29)
Этап 1: метил-4-(4-(бензофуран-2-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (29'-1)
Способ получения метил-4-(4-(бензофуран-2-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (29'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 71%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (с, 1Н), 7,55 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,44-7,51 (м, 2Н), 7,19-7,31 (м, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,21 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,76 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Этап 2: 4-(4-(бензофуран-2-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-29)
Способ получения 4-(4-(бензофуран-2-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-29) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 76%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,67 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,24-7,38 (м, 3Н), 3,13 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,2 Гц, 2Н).
Пример 44 4-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-30)
Этап 1: метил-4-(4-(1Н-индол-1-трет-бутоксикарбонил-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (30'-1)
Способ получения метил-4-(4-(1Н-индол-1-трет-бутоксикарбонил-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (30'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 71%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,68 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,29-7,42 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,25 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 2: метил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (30'-2)
Метил-4-(4-(1H-индол-1-трет-бутоксикарбонил-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (50 мг) растворяли в дихлорметане (0,85 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (0,17 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционный раствор доводили до рН=7 насыщенным раствором натрия бикарбоната, экстрагировали дихлорметаном и органическую фазу концентрировали досуха с получением 28 мг метил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)фурана-2)-ил)-4-оксобутирата (30'-2) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета с выходом 76%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (шс, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19-7,30 (м, 2Н), 3,72 (с, 1Н), 3,25 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Этап 3: 4-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-30)
Способ получения 4-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-30) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 76%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (с, 1Н), 11,38 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,17 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,11 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 3,13 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 45 4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-31)
Этап 1: метил-4-(4,5-дибромтиофен-2-ил)-4-оксобутират (31'-1)
Смесь 2,3-дибромтиофена (10 г) и янтарной кислоты монометилхлорида (6,8 г) растворяли в дихлорметане (10 мл) и медленно добавляли по каплям к трихлориду алюминия (7,2 г) в дихлорметане (90 мл) в ледяной бане. После добавления реакционный раствор переносили в масляную баню при 50°С, нагревали и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, медленно добавляли по каплям 1 М раствор хлористоводородной кислоты (100 мл) при перемешивании в ледяной бане, после чего при перемешивании проводили разделение жидкости. Органическую фазу концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 10:90 с получением 6,4 г метил-4-(4,5-дибромтиофен-2-ил)-4-оксобутирата (31'-1) в виде маслянистого вещества коричневого цвета с выходом 43%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,55 (с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,18 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=8,0 Гц, 2Н).
Этап 2: метил-4-(4-бромтиофен-2-ил)-4-оксобутират (31'-2)
Смесь метил-4-(4,5-дибромтиофен-2-ил)-4-оксобутирата (6,4 г), цинковой пыли (1,23 г), воды (35 мл) и уксусной кислоты ледяной (9 мл) нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры его разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 5:95 с получением 3,75 г метил-4-(4-бромтиофен-2-ил)-4-оксобутирата (31'-2) в виде маслянистого вещества желтого цвета с выходом 75%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,24 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=8,0 Гц, 2Н).
Этап 3: метил-4-(4-(1Н-индол-1-трет-бутоксикарбонил-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (31'-3)
Смесь метил-4-(4-бромтиофен-2-ил)-4-оксобутирата (500 мг), 1-трет-бутоксикарбонил-1H-индол-3-бороновой кислоты (471 мг), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена]палладия дихлорида (66 мг), цезия карбоната (1,47 г), тетрагидрофурана (4 мл) и воды (4 мл) нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи в защитной среде аргона. Реакционный раствор концентрировали досуха и остаток разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 5:95 с получением 401 мг метил-4-(4-(1Н-индол-1-трет-бутоксикарбонил-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (31'-3) в виде маслянистого вещества бледно-желтого цвета с выходом 54%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,77-7,80 (м, 3Н), 7,31-7,42 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,35 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,83 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 1,71 (с, 9Н).
Этап 4: метил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (31'-4)
Реакционную смесь метил-4-(4-(1Н-индол-1-трет-бутоксикарбонил-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (400 мг), трифторуксусной кислоты (720 мкл) и дихлорметана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси дихлорметан:метанол = 1:99 с получением 243 мг метил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (31'-4) в виде твердого вещества белого цвета с выходом 80%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (шс, 1Н), 8,04 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,21-7,30 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,35 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,82 (т, J=8,0 Гц, 2Н).
Этап 5: 4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-31)
Реакционную смесь метил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (200 мг), лития гидроксида моногидрата (62 мг), воды (4 мл) и тетрагидрофурана (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор доводили до рН=2-3 2 М раствором хлористоводородной кислоты, экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали досуха, получая 178 мг 4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-31) в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 93%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,29 (шс, 1Н), 11,42 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,11-7,19 (м, 2Н), 3,32 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,62 (т, J=8,0 Гц, 2Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [M+H]+: 300,10.
Пример 46 4-(4-(бензофуран-3-ил)тиазол-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-32)
Этап 1: метил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-оксобутират (32'-1)
Способ получения метил-4-(4-бромтиазол-2-ил)-4-оксобутирата (32'-1) был таким же, что и способ получения соединения 17'-1, и было получено маслянистое вещество бледно-желтого цвета с выходом 39%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,50 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=8,0 Гц, 2Н).
Этап 2: метил-4-(4-(бензофуран-3-ил)тиазол-2-ил)-4-оксобутират (32'-2)
Способ получения метил-4-(4-(бензофуран-3-ил)тиазол-2-ил)-4-оксобутирата (32'-2) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 67%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,22 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,59-7,62 (м, 1Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,66 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,88 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Этап 3: 4-(4-(бензофуран-3-ил)тиазол-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-32)
Способ получения 4-(4-(бензофуран-3-ил)тиазол-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-32) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 92%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,30 (шс, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,24-8,27 (м, 1Н), 7,69-7,72 (м, 1Н), 7,40-7,47 (м, 2Н), 3,50 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,71 (т, J=8,0 Гц, 2Н).
Пример 47 4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиазол-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-33)
Этап 1: метил-4-(4-(1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)тиазол-2-ил)-4-оксобутират (33'-1)
Способ получения метил-4-(4-(1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)тиазол-2-ил)-4-оксобутирата (33'-1) был таким же, что и способ получения соединения 31'-3, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 72%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,13-8,16 (м, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,29-7,45 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,68 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,88 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 1,74 (с, 9Н).
Этап 2: метил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиазол-2-ил)-4-оксобутират (33'-2)
Способ получения метил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиазол-2-ил)-4-оксобутирата (33'-2) был таким же, что и способ получения соединения 31'-4, и было получено маслянистое вещество желтого цвета с выходом 75%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (шс, 1Н), 8,10-8,13 (м, 1Н), 7,80 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,43-7,47 (м, 1Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,66 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,86 (т, J=8,0 Гц, 2Н).
Этап 3: 4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиазол-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-33)
Способ получения 4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиазол-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-33) был таким же, что и способ получения соединения I'-31, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 94%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,30 (шс, 1Н), 11,54 (шс, 1Н), 8,20-8,26 (м, 2Н), 8,03 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,46-7,48 (м, 1Н), 7,14-7,21 (м, 2Н), 3,50 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,71 (т, J=8,0 Гц, 2Н).
Пример 48 4-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-34)
Этап 1: 4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)фуран-2-карбальдегид (34'-1)
Способ получения 4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)фуран-2-карбальдегида (34'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 60%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,72 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,59 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,70 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 7,32-7,37 (м, 1Н), 7,04-7,07 (м, 1Н).
Этап 2: метил-4-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (34'-2)
Способ получения метил-4-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (34'-2) был таким же, что и способ получения соединения 17'-2, и было получено маслянистое вещество светло-коричневого цвета с выходом 66%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,69-7,73 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,22-7,33 (м, 1Н), 6,93 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,27 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,81 (т, J=8,0 Гц, 2Н).
Этап 3: 4-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-34)
Способ получения 4-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-34) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 50%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,22 (шс, 1Н), 8,58-8,63 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,36 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,08 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 3,17 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,63 (т, J=8,0 Гц, 2Н).
Пример 49 4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-35)
Этап 1: 4-(1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)фуран-2-карбальдегид (35'-1)
Смесь 1Н-бензо[d]имидазола (305 мг), (5-формилфуран-3-ил)бороновой кислоты (300 мг), меди оксида (60 мг) и метанола (7 мл) открыто перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси дихлорметан:метанол = 20:1 с получением 179 мг 4-(1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)фуран-2-карбальдегида (35'-1) в виде твердого вещества белого цвета с выходом 39%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,73 (с, 1Н), 8,85 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,18 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,80 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33-7,42 (м, 2Н).
Этап 2: метил-4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (35'-2)
Способ получения метил-4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (35'-2) был таким же, что и способ получения соединения 17'-2, и было получено маслянистое вещество бледно-желтого цвета с выходом 40%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (с, 1Н), 7,95 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,85-7,90 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 2Н), 7,35-7,41 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,27 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,82 (т, J=6,8 Гц, 2Н).
Этап 3: 4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-35)
Способ получения 4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-35) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество белого цвета с выходом 71%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,26 (шс, 1Н), 8,72 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,56-7,78 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 3,15 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,62 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 50 4-(4-(фуран[2,3-с]пиридин-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-36)
Этап 1: 3-бромфуро[2,3-с]пиридин (36'-1)
В защитной среде аргона фуро[2,3-с]пиридин (180 мг) растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли насыщенный водный раствор натрия бикарбоната (12,3 мл) и в ледяной бане медленно добавляли 1 М раствор брома в дихлорметане (10 мл). Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч, добавляли раствор натрия тиосульфата и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали досуха, растворяли в 5,4 мл метанола и добавляли 20% водный раствор NaOH (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, реакционный раствор вливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 1:20 с получением 40 мг 3-бромфуро[2,3-с]пиридина (36'-1) в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 13%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (с, 1Н), 8,53 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,53 (д, J=5,3 Гц, 1Н).
Этап 2: 4-(4-(фуро[2,3-с]пиридин-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-36)
Способ получения 4-(4-(фуро[2,3-с]пиридин-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-36) был таким же, что и способ получения соединения I'-16, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 42%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,04 (с, 1Н), 8,71-8,78 (м, 2Н), 8,52 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 3,11 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,53 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 51 4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-2-метил-4-оксомасляная кислота (I'-37)
Этап 1: бутил 4-(4-бромфуран-2-ил)-2-метил-4-оксобутират (37'-1)
Способ получения бутил-4-(4-бромфуран-2-ил)-2-метил-4-оксобутирата (37'-1) был таким же, что и способ получения соединения 17'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 76%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,57 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 4,07 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,29 (дд, J=8,2, 17,3 Гц, 1H), 3,15-3,03 (м, 1Н), 2,89 (дд, J=5,6, 17,3 Гц, 1H), 1,52-1,66 (м, 2Н), 1,20-1,40 (м, 5Н), 0,9 (т, J=7,9 Гц, 3Н).
Этап 2: бутил 4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-2-метил-4-оксобутират (37'-2)
Способ получения бутил-4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-2-метил-4-оксобутирата (37'-2) был таким же. что и способ получения соединения 4'-1. и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 55%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,56 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1H), 7,31-7,41 (м, 2Н), 4,10 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,40 (дд, J=7,9, 17,2 Гц, 1Н), 2,29 (дд, J=5,9, 17,2 Гц, 1Н), 1,56-1,66 (м, 2Н), 1,22-1,43 (м, 7Н), 0,92 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Этап 3: 4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-2-метил-4-оксомасляная кислота (I'-37)
Способ получения 4-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-2-метил-4-оксомасляной кислоты (I'-37) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 55%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,26 (шс, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,99-8,06 (м, 2Н), 7,67 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,35-7,46 (м, 2Н), 3,23-3,33 (м, 2Н), 2,85-3,01 (м, 2Н), 1,19 (д, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 52 4-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-38)
Этап 1: 3-бром-6-фтор-1H-индол (38'-1)
6-фториндол (1 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл), порциями добавляли N-бромсукцинимид (1,38 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор порциями добавляли к насыщенному раствору хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира с получением 1,6 г 3-бром-6-фтор-1H-индола (38'-1) в виде маслянистого вещества розового цвета с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (шс, 1Н), 7,48 (дд, J=5,3, 8,7 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,05-7,11 (м, 1Н), 6,91-6,99 (м, 1Н).
Этап 2: 1-трет-бутоксикарбонил-3-бром-6-фтор-1Н-индол (38'-2)
3-бром-6-фтор-1H-индол (1 г) и 4-диметиламино пиридин (120 мг) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл), последовательно добавляли триэтиламин (75 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,2 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в защитной среде аргона. Реакционный раствор концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 1:100 с получением 1,1 г 1-трет-бутоксикарбонил-3-бром-6-фтор-1Н-индола (38'-2) в виде твердого вещества почти белого цвета с выходом 76%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,47 (дд, J=5,3, 8,7 Гц, 1Н), 7,09 (тд, J=1,9, 8,8 Гц, 1Н), 1,69 (с, 9Н).
Этап 3: метил-4-(4-(1Н-индол-1-трет-бутоксикарбонил-6-фтор-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (38'-3)
Способ получения метил-4-(4-(1Н-индол-1-трет-бутоксикарбонил-6-фтор-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (38'-3) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 33%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,87-7,99 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,59 (дд, J=5,2, 8,7 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,07 (тд, J=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,24 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 1,69 (с, 9Н).
Этап 4: 4-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-38)
Смесь метил-4-(4-(1Н-индол-1-трет-бутоксикарбонил-6-фтор-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (20 мг), дихлорметана (0,35 мл) и трифторуксусной кислоты (0,07 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционный раствор доводили до рН=7 насыщенным раствором натрия бикарбоната и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали досуха, добавляли тетрагидрофуран (0,5 мл), воду (0,5 мл) и 1М раствор лития гидроксида (0,11 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. рН реакционного раствора доводили до 1-3 с помощью 2 М раствора хлористоводородной кислоты, концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол = 30:1 (1% раствор уксусной кислоты) с получением 11,4 мг 4-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-38) в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 78,6% в двух стадиях. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,2 (шс, 1Н), 11,46 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,80-7,90 (м, 2Н), 7,67 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 6,97 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 3,13 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 53 4-(4-(1Н-пирро[2,3-b]пиридин-3-ил)фуран-2-ил)-2-метил-4-оксомасляная кислота (I'-39)
Этап 1: 3-бром-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-пирроло[2,3-b]пиридин (39'-1)
Способ получения 3-бром-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-пирроло[2,3-b]пиридина (39'-1) был таким же, что и способ получения соединения 38'-2, и было получено маслянистое вещество желтого цвета с выходом 95%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (дд, J=1,4, 4,8 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=1,6, 7,9 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 1,66 (с, 9Н).
Этап 2: 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-пирроло[2,3-b]пиридин (39'-2)
Способ получения 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-пирроло[2,3-b]пиридина (39'-2) был таким же, что и способ получения соединения 10'-1, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 37%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,24 (дд, J=4,8, 7,8 Гц, 1Н), 1,68 (с, 9Н), 1,40 (с, 12Н).
Этап 4: метил-4-(4-(1Н-1-трет-бутоксикарбонил-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)фуран-2-ил)-2-метил-4-оксобутират (39'-3)
Способ получения метил-4-(4-(1Н-1-трет-бутоксикарбонил-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)фуран-2-ил)-2-метил-4-оксобутирата (39'-3) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 58%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,59 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,30 (дд, J=4,8, 7,9 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,72 (т, J=6,7 Гц, 1Н), 2,80 (т, J=6,7 Гц, 1Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 5: 4-(4-(1Н-пирро[2,3-b]пиридин-3-ил)фуран-2-ил)-2-метил-4-оксомасляная кислота (I'-39)
Способ получения 4-(4-(1Н-пирро[2,3-b]пиридин-3-ил)фуран-2-ил)-2-метил-4-оксомасляной кислоты (I'-39) был таким же, что и способ получения соединения I'-38, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 86%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [M+H]+: 285:, 10.
Пример 54 4-(4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-40)
Этап 1: 5-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол (40'-1)
Способ получения 5-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индола (40'-1) был таким же, что и способ получения соединения 10'-1, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 33%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,47 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,92 (дд, J=2,6, 8,6 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 1,66 (с, 9Н), 1,37 (с, 12Н).
Этап 2: метил-4-(4-(5-метокси-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (40'-2)
Способ получения метил-4-(4-(5-метокси-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (40'-2) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено маслянистое вещество желтого цвета с выходом 20%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,00 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 1,69 (с, 9Н).
Этап 3: 4-(4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-40)
Способ получения 4-(4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-40) был таким же, что и способ получения соединения I'-38, и было получено твердое вещество желто-коричневого цвета с выходом 79%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,2 (шс, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,33 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,68 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,34 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 55 4-(4-(6-метил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-41)
Этап 1: 6-метил-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол (41'-1)
Способ получения 6-метил-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индола (41'-1) был таким же, что и способ получения соединения 38'-2, и было получено бесцветное маслянистое вещество с выходом 99%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (с, 1Н), 7,49 (т, J=3,5 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,06 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,52 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 1,67 (с, 9Н).
Этап 2: 3-бром-6-метил-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол (41'-2)
Способ получения 3-бром-6-метил-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индола (41'-2) был таким же, что и способ получения соединения 38'-1, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 40%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,0, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 1,66 (с, 9Н).
Этап 3: метил-4-(4-(6-метил-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (41'-3)
Способ получения метил-4-(4-(6-метил-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (41'-3) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 44%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,55 (дд, J=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=0,7 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,24 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н), (с, 9Н), 1,69 (с, 9Н).
Этап 4: 4-(4-(6-метил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-41)
Способ получения 4-(4-(6-метил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-41) был таким же, что и способ получения соединения I'-38, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 76%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,20 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,69-7,76 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 6,94 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 3,12 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,59 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н).
Пример 56 4-(4-(6-фторбензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-42)
Этап 1: 3-бром-6-фторбензофуран (42'-1)
6-фторбензофуран (500 мг) растворяли в дихлорметане (20 мл), добавляли по каплям 1 М раствор брома в дихлорметане (3,78 мл) в ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч после добавления и концентрировали досуха. Остаток растворяли в 22 мл тетрагидрофурана, добавляли по каплям раствор калия гидроксида в метаноле (212 г калия гидроксида растворяли в 22 мл метанола) в ледяной бане, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч после добавления, затем реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным натрия сульфатом и концентрировали досуха с получением 490,9 мг 3-бром-6-фторбензофурана (42'-1) в виде кристаллического твердого вещества коричнево-черного цвета с выходом 60%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,33 (с, 1Н), 7,68 (дд, J=2,2, 9,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=5,4, 8,6 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н).
Этап 2: метил-4-(4-бромфуран-2-ил)-4-оксобутират(42'-2)
Смесь 4-бром-2-фуранкарбоксальдегида (2 г), 3-бензилгидроксиэтилметилтиазол лития хлорида (618 мг), 1-бутил-3-метилимидазола гексафторфосфата (1,88 г), метилакрилата (2 мл) и триэтиламина (952 мкл) нагревали и перемешивали при 80°С в течение 12 ч в защитной среде аргона. Реакционный раствор концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 5:95 с получением 1,57 г метил-4-(4-бромфуран-2-ил)-4-оксобутирата (42'-2) в виде маслянистой жидкости желтого цвета с выходом 53%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,57 (д, J=0,7 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=0,7 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,14 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,74 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Этап 3: метил-4-оксо-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фуран-2-ил)бутират (42'-3)
Смесь метил-4-(4-бромфуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (1,2 г), пинакола дибороната (1,4 г), калия ацетата (1,35 г), [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорида (100 мг) и 1,4-диоксана (20 мл) нагревали и перемешивали при 80°С в течение ночи в защитной среде аргона. Реакционный раствор концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 15:85 с получением 1,14 г метил-4-оксо-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фуран-2-ил)бутирата (42'-3) в виде маслянистой жидкости желтого цвета с выходом 81%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,15 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,74 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,32 (с, 12Н).
Этап 4: метил-4-(4-(6-фторбензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (42'-4)
Смесь 3-бром-6-фторбензофурана (100 мг), метил-4-оксо-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фуран-2-ил)бутирата (143 мг), натрия карбоната (197 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (53 мг), 1,4-диоксана (20 мл) и воды (1 мл) нагревали и перемешивали при 90°С в течение 12 ч в защитной среде аргона, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 1:9 с получением 113 мг метил-4-(4-(6-фторбензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (42'-4) в виде пенистого твердого вещества желтого цвета с выходом 77%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,91 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,60 (дд, J=5,3, 8,9 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,28 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,11 (тд, J=2,0, 9,3 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,24 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Этап 5: 4-(4-(6-фторбензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-42)
Метил-4-(4-(6-фторбензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (80 мг) растворяли в смешанном растворе тетрагидрофурана (7 мл) и воды (3,5 мл), к раствору добавляли лития гидроксида моногидрат (25 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционный раствор доводили до рН 1-3 с помощью 6 М раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол = 25:1) с получением 46 мг 4-(4-(6-фторбензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-42) в виде твердого вещества желтовато-белого цвета с выходом 60%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,22 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=8,4, 5,6 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,65 (дд, J=2,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 3,13 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,5 Гц, 2Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [M+H]+: 303,10.
Пример 57 4-(4-(6-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-43)
Этап 1: метил-4-(4-(6-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (43'-1)
Способ получения метил-4-(4-(6-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (43'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и был получен порошок коричнево-желтого цвета с выходом 76,9%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,79 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,70 (дд, J=5,3, 8,7 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,11 (тд, J=2,2, 9,2 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,32 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,81 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Этап 2: 4-(4-(6-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-43)
Способ получения 4-(4-(6-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-43) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 86%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,23 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,44 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,10 (дд, J=5,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=2,3, 9,2 Гц, 1Н), 7,28 (тд, J=2,3, 9,3 Гц, 1Н), 3,29 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 58 4-(4-(тиено[3,2-b]фуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-44)
Этап 1: 3,4-дибромфуран-2-карбальдегид (44'-1)
В защитной среде аргона фосфора оксихлорид (12,4 мл) добавляли по каплям к N,N-диметилформамиду (24 мл), охлажденному в ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 1 ч в ледяной бане и после добавления по каплям добавляли 3,4-дибромфуран (2,5 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч после добавления и нагревали при 80°С в течение 48 ч. Реакционный раствор вливали в лед (200 г), добавляли 2 М раствор натрия гидроксида для доведения рН до 8 и после осаждения твердого вещества раствор фильтровали. Осадок на фильтре разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 1:99 с получением 1,65 г 3,4-дибромфуран-2-карбальдегида (44'-1) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета с выходом 59%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,75 (с, 1H), 7,70 (с, 1Н).
Этап 2: Метил 3-бромтиено[3,2-b]фуран-5-карбоксилат (44'-2)
Метоксид натрия (426 мг) растворяли в метаноле (25 мл), добавляли метилтиогликолят (70 мкл), перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляли 3,4-дибромфуран-2-карбальдегид (44'-1) (1 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 1:99 с получением 802 мг метил-3-бромтиено[3,2-b]фуран-5-карбоксилата (44'-2) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета с выходом 78%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 3,92 (с, 3Н).
Этап 3: 3-бромтиено[3,2-b]фуран-5-карбоновая кислота (44'-3)
Способ получения 3-бромтиено[3,2-b]фуран-5-карбоновой кислоты (44'-3) был таким же, что и способ получения соединения 26'-2, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 99%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,46 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н).
Этап 4: 3-бромтиофен[3,2-b]фуран (44'-4)
Смесь 3-бромтиено[3,2-b]фуран-5-карбоновой кислоты (44'-3) (150 мг), серебра ацетата (21 мг), калия карбоната (26 мг) и N-метилпирролидона (1,5 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи в защитной среде аргона. Реакционный раствор доводили до рН=3 с помощью 6 М раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира с получением 61 мг 3-бромтиофен[3,2-b]фурана (44'-4) в виде маслянистого вещества коричневого цвета с выходом 49%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,54 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=5,3 Гц, 1Н).
Этап 5: метил-4-(4-(тиено[3,2-b]фуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (44'-5)
Способ получения метил-4-(4-(тиено[3,2-b]фуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (44'-5) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество коричневого цвета с выходом 59%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,95 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=1,2, 5,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,32 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=6,7 Гц, 2Н).
Этап 6: 4-(4-(тиено[3,2-b]фуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-44)
Способ получения 4-(4-(тиено[3,2-b]фуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-44) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено оранжево-красное твердое вещество с выходом 53%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,21 (с, 1Н), 8,51 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,38 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,67 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 3,27 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 2,62 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 59 4-(4-(тиено[3,2-b]фуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-45)
Этап 1: 4-(4-(тиено[3,2-b]фуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (45'-1)
Способ получения 4-(4-(тиено[3,2-b]фуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (45'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 80%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,82 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,30 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,23 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=6,8 Гц, 2Н).
Этап 2: 4-(4-(тиено[3,2-b]фуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-45)
Способ получения 4-(4-(тиено[3,2-b]фуран-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-45) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 66%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,21 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,66 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 3,12 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 60 4-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-46)
Этап 1: метил-4-(4-(6-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (46'-1)
Способ получения метил-4-(4-(6-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (46'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 84%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90-8,05 (м, 2Н), 7,65-7,80 (м, 3Н), 7,08 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,33 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,81 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 2: 4-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-46)
Способ получения 4-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-46) был таким же, что и способ получения соединения I'-38, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 96%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,21 (шс, 1Н), 11,49 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,96 (дд, J=5,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=9,9 Гц, 1Н), 6,98 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 3,30 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 61 4-(4-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-47)
Этап 1: 6-хлор-1-трет-бутоксикарбонил-1H-индол (47'-1)
Способ получения 6-хлор-1-трет-бутоксикарбонил-1H-индола (47'-1) был таким же, что и способ получения соединения 38'-2, и было получено твердое вещество белого цвета с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (с, 1Н), 7,59 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,56 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 2: 3-бром-6-хлор-1-трет-бутоксикарбонил-1H-индол (47'-2)
Способ получения 3-бром-6-хлор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индола (47'-2) был таким же, что и способ получения соединения 38'-1, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 87%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 1,67 (с, 9Н).
Этап 3: метил-4-(4-(6-хлор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (47'-3)
Способ получения метил-4-(4-(6-хлор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (47'-3) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 86%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,64-7,79 (м, 3Н), 7,29 (дд, J=1,8, 8,5 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,32 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,81 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 4: 4-(4-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-47)
Способ получения 4-(4-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-47) был таким же, что и способ получения соединения I'-38, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 90%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,22 (шс, 1Н), 11,57 (с, 1Н), 8,39 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,97 (дд, J=5,6, 8,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=1,9, 8,6 Гц, 1Н), 3,30 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 62 4-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-48)
Этап 1: 5-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол (48'-1)
Способ получения 5-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индола (48'-1) был таким же, что и способ получения соединения 38'-2, и была получена бесцветная маслянистая жидкость с выходом 97%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (с, 1Н), 7,62 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=2,4, 8,9 Гц, 1Н), 7,03 (тд, J=2,5, 9,1 Гц, 1Н), 6,52 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 1,67 (с, 9Н).
Этап 2: 3-бром-5-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол (48'-2)
Способ получения 3-бром-5-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индола (48'-2) был таким же, что и способ получения соединения 38'-1, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 80%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,18 (дт, J=6,0, 12,0 Гц, 1Н), 7,09 (тд, J=2,5, 9,1 Гц, 1Н), 1,66 (с, 9Н).
Этап 3: метил-4-(4-(5-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (48'-3)
Способ получения метил-4-(4-(5-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (48'-3) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 63%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1Н), 7,98 (д, J=1,3 Гц, 2Н), 7,62-7,78 (м, 2Н), 7,11 (тд, J=2,5, 9,0 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,33 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,81 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 4: 4-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-48)
Способ получения 4-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-48) был таким же, что и способ получения соединения I'-38, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 94%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,21 (шс, 1Н), 11,54 (с, 1Н), 8,40 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=2,4, 10,3 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=4,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,03 (тд, J=2,4, 9,1 Гц, 1Н), 6,98 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 3,31 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 63 4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-49)
Этап 1: 7-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол (49'-1)
Способ получения 7-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индола (49'-1) был таким же, что и способ получения соединения 38'-2, и была получена бесцветная маслянистая жидкость с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,15 (тд, J=4,0, 7,8 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=8,0, 12,7 Гц, 1Н) 6,58 (дд, J=1,9, 3,6 Гц, 1Н), 1,65 (с, 9Н).
Этап 2: 3-бром-7-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол (49'-2)
Способ получения 3-бром-7-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индола (49'-2) был таким же, что и способ получения соединения 38'-1, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 80%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (с, 1Н), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,20-7,30 (м, 1Н), 7,10 (дд, J=7,9, 12,5 Гц, 1Н), 1,65 (с, 9Н).
Этап 3: метил-4-(4-(7-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (49'-3)
Способ получения метил-4-(4-(7-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (49'-3) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 81%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,27-7,36 (м, 1Н), 6,94-7,02 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,32 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 4: 4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-49)
Способ получения 4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-49) был таким же, что и способ получения соединения I'-38, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 67%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,21 (шс, 1Н), 11,93 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,00 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,97-7,14 (м, 2Н), 3,29 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 64 Метил-4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (I'-50)
Способ получения метил-4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (I'-50) был таким же, что и способ получения соединения 31'-4, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 82%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,91 (с, 1Н), 8,43 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,00-7,12 (м, 2Н), 3,38 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,71 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 65 4-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-51)
Этап 1: 4-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1H-индол (51'-1)
Способ получения 4-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индола (51'-1) был таким же, что и способ получения соединения 38'-2, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 95%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 6,86-6,95 (м, 1Н), 6,67 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 1,67 (с, 9Н).
Этап 2: 3-бром-4-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол (51'-2)
Способ получения 3-бром-4-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индола (51'-2) был таким же, что и способ получения соединения 38'-1, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 82%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,28 (дд, J=3,9, 7,0 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=8,4, 10,2 Гц, 1Н), 1,66 (с, 9Н).
Этап 3: метил-4-(4-(4-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (51'-3)
Способ получения метил-4-(4-(4-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (51'-3) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено маслянистое вещество желтого цвета с выходом 54%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,01 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 6,98 (дд, J=8,0, 11,1 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,32 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 4: 4-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-51)
Способ получения 4-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-51) был таким же, что и способ получения соединения I'-38, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 67%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,14 (шс, 1Н), 11,77 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,85 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,14 (тд, J=5,1, 8,0 Гц, 1Н), 6,86 (дд, J=7,7, 12,2 Гц, 1Н), 3,26 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 66 4-(4-(6-трифторметил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-52)
Этап 1: 6-трифторметил-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол (52'-1)
Способ получения 6-трифторметил-1H-1-трет-бутоксикарбонил-индола (52'-1) был таким же, что и способ получения соединения 38'-2, и было получено маслянистое вещество светло-коричневого цвета с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (с, 1Н), 7,73 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,.62 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 1,69 (с, 9Н).
Этап 2: 3-бром-6-трифторметил-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол (52'-2)
Способ получения 3-бром-6-трифторметил-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индола (52'-2) был таким же. что и способ получения соединения 38'-1. и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 77%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,50 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 1,68 (с, 9Н).
Этап 3: метил-4-(4-(6-трифторметил-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксо бутират (52'-3)
Способ получения метил-4-(4-(6-трифторметил-1-трет-бутоксикарбонил-1H-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (52'-3) был таким же. что и способ получения соединения 4'-1. и была получена маслянистая жидкость бледно-желтого цвета с выходом 20%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,85-7,93 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,59 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 3,74 (с, 1Н), 3,35 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,84 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,74 (с, 9Н).
Этап 4: 4-(4-(6-трифторметил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-52)
Способ получения 4-(4-(6-трифторметил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-52) был таким же. что и способ получения соединения I'-38. и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 56%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (шс, 1Н), 11,88 (с, 1Н), 8,43 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 8,14-8,24 (м, 3Н), 7,80 (с, 1Н), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,31 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 67 4-(5-(1Н-индол-3-ил)тиофен-3-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-53)
Этап 1: 3-(4-формилтиофен-2-ил)-1-трет-бутоксикарбонил-1H-индол (53'-1)
Способ получения 3-(4-формилтиофен-2-ил)-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индола (53'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено маслянистое вещество светло-коричневого цвета с выходом 53%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,93 (с, 1Н), 8,23 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,33-7,43 (м, 2Н), 1,70 (с, 9Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 328,1.
Этап 2: трет-бутил-4-(5-(1Н-индол-1-трет-бутоксикарбонил-3-ил)тиофен-3-ил)-4-оксобутират (53'-2)
Смесь соединения 53'-1 (120 мг), трет-бутилакрилата (53 мкл), трибутилфосфина (92 мкл) и безводного тетрагидрофурана (2 мл) нагревали и перемешивали при 80°С в течение 5 ч в защитной среде аргона. Реакционный раствор концентрировали досуха и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (этилацетат: петролейный эфир = 1:5) с получением 40 мг трет-бутил-4-(5-(1Н-индол-1-трет-бутоксикарбонил-3-ил)тиофен-3-ил)-4-оксобутирата (53'-2) в виде бесцветного маслянистого вещества с выходом 23%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,23 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,75-7,81 (м, 2Н), 7,32-7,42 (м, 2Н), 3,23 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,71 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 1,70 (с, 9Н), 1,46 (с, 9Н).
Этап 3: 4-(5-(1Н-индол-3-ил)тиофен-3-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-53)
Соединение 53'-2 (37 мг) растворяли в 1 мл дихлорметана и по каплям добавляли раствор трифторуксусной кислоты в дихлорметане (120 мкл трифторуксусной кислоты/0,5 мл дихлорметана) при перемешивании в ледяной бане, после добавления вынимали из ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционный раствор концентрировали досуха и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол:уксусная кислота = 100:2:1) с получением 9 мг 4-(5-(1Н-индол-3-ил)тиофен-3-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-53) в виде твердого вещества коричневого цвета с выходом 37%. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,19 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,12-7,21 (м, 2Н), 3,30 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,72 (т, J=8,0 Гц, 2Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М Н]-: 298,0.
Пример 68 4-(4-(5-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-54)
Этап 1: 3-бром-5-фторбензофуран (54'-1)
Способ получения 3-бром-5-фторбензофурана (54'-1) был таким же, что и способ получения соединения 42'-1, и было получено маслянистое вещество коричневого цвета с выходом 52,5%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (с, 1Н), 7,34-7,27 (м, 2Н), 6,97 (м, 1Н).
Этап 2: метил-4-(4-(5-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (54'-2)
Способ получения метил-4-(4-(5-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (54'-2) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено маслянистое вещество желтого цвета. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [M+Na]+: 355,1.
Этап 3: 4-(4-(5-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-54)
Способ получения 4-(4-(5-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-54) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено порошкообразное твердое вещество желтовато-белого цвета с выходом 50,0%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,21 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (тд, J=5,4, 8,2 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=8,3, 11,0 Гц, 1Н), 3,26 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=6,3 Гц, 2Н).
Пример 69 4-(4-(7-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-55)
Этап 1: 3-фтор-2-((триметилсилил)метокси)бензальдегид (55'-1)
3-фтор-2-гидроксибензальдегид (2 г) и калия карбонат (5,92 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (39 мл), последовательно добавляли (хлорметил)триметилсилан (2,21 мл) и натрия йодид (2,37 г), нагревали и перемешивали при 65°С в течение 12 ч в защитной среде аргона. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу концентрировали досуха и остаток разделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир) с получением 3,25 г 3-фтор-2-((триметилсилил)метокси)бензальдегида (55'-1) в виде бесцветного прозрачного маслянистого вещества с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,40 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,65-7,51 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 4,00 (д, J=1,7 Гц, 2Н), 0,17 (с, 9Н).
Этап 2: 7-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ол (55'-2)
Соединение 55'-1 (3 г) и фторид цезия (6,04 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (40 мл), нагревали и перемешивали при 105°С в течение 36 ч в защитной среде аргона. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, последовательно добавляли насыщенный натрия бикарбонат и воду, экстрагировали этилацетатом и органическую фазу концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат:петролейный эфир = 15:85) с получением 1,88 г 7-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ола (55'-2) в виде маслянистого вещества желтого цвета с выходом 92,0%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,20 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 5,41 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 4,64 (дд, J=6,5, 10,8 Гц, 1Н), 4,54 (дд, J=2,7, 10,8 Гц, 1Н).
Этап 3: 7-фторбензофуран (55'-3)
Соединение 55'-2 (881 мг) растворяли в метаноле (21 мл), добавляли по каплям 4 н. хлористоводородную кислоту (17,6 мл) в ледяной бане и после добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь экстрагировали дихлорметаном и органическую фазу концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир) с получением 269,7 мг 7-фторбензофурана (55'-3) в виде бесцветной маслянистой жидкости с выходом 34,7%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=0,9, 7,8 Гц, 1Н), 7,16 (тд, J=4,4, 7,9 Гц, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,82 (к, J=2,2, 2,9 Гц, 1Н).
Этап 4: 3-бром-7-фторбензофуран (55'-4)
Способ получения 3-бром-7-фторбензофурана (55'-4) был таким же, что и способ получения соединения 42'-1, и была получена бесцветная маслянистая жидкость с выходом 22%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=1,1, 7,9 Гц, 1Н), 7,26 (тд, J=4,1, 8,1 Гц, 1Н), 7,11 (м, 1Н).
Этап 5: метил-4-(4-(7-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (55'-5)
Способ получения метил-4-(4-(7-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (55'-5) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено неочищенное порошкообразное твердое вещество оранжево-желтого цвета, которое непосредственно использовали на следующем этапе.
Этап 6: 4-(4-(7-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-55)
Способ получения 4-(4-(7-фторбензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-55) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено порошкообразное твердое вещество желтовато-белого цвета с выходом 55,9%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,46 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,92 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,48-7,04 (м, 2Н), 3,33-3,27 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,62 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 70 4-(3-фтор-4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-56)
Этап 1: метил 4-бром-3-фтортиофен-2-карбоксилат (56'-1)
Метил-3-фтортиофен-2-карбоксилат (1,18 г), безводный алюминия трихлорид (5,89 г) и железа бромид (218 мг) растворяли в хлороформе (35 мл), добавляли по каплям раствор брома (566 мкл) в хлороформе (5 мл) в защитной среде аргона и после добавления перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционный раствор вливали в воду со льдом, экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 1:9 с получением 1,07 г метил-4-бром-3-фтортиофен-2-карбоксилата (56'-1) в виде твердого вещества желтовато-белого цвета с выходом 61%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
Этап 2: 4-бром-3-фтортиофен-2-карбоновая кислота (56'-2)
Способ получения 4-бром-3-фтортиофен-2-карбоновой кислоты (56'-2) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено твердое вещество коричневато-желтого цвета с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,73 (с, 1Н), 8,11 (д, J=4,2 Гц, 1Н).
Этап 3: трет-бутил 3-(4-бром-3-фтортиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (56'-3)
Соединение 56'-2 (1,07 г) и N,N'-карбонилдиимидазол (729 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с получением раствора А. Трет-бутилацетат (1,81 мл) добавляли по каплям в 2 М раствор лития диизопропиламида (6,8 мл) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч с получением раствора В. Раствор А добавляли в раствор В при -78°С и после добавления перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор доводили до рН=4 1 М раствором хлористоводородной кислоты, реакционный раствор доводили до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 2:98 с получением 530 мг трет-бутил-3-(4-бром-3-фтортиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (56'-3) в виде маслянистого вещества желтого цвета с выходом 66,7%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,55 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 3,83 (д, J=1,9 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
Этап 4: 1-трет-бутил-4-метил-2-(4-бром-3-фтортиофен-2-карбонил)сукцинат (56'-4)
Раствор соединения 56'-3 (330 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) медленно по каплям добавляли к смеси 60% NaH (45 мг) и безводного тетрагидрофурана (3,5 мл) в ледяной бане. После добавления смесь повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч, пока реакционный раствор не становился прозрачным, добавляли по каплям метилбромацетат (106 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционный раствор концентрировали досуха, а остаток разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 4:96 с получением 387 мг 1-трет-бутил-4-метил-2-(4-бром-3-фтортиофен-2-карбонил)сукцината (56'-4) в виде бесцветного прозрачного маслянистого вещества с выходом 95,8%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,55 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 4,58 (дд, J=5,3, 8,9 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,12 (дд, J=9,0, 17,3 Гц, 1Н), 2,94 (дд, J=5,3, 17,4 Гц, 1Н), 1,39 (с, 9Н).
Этап 5: метил-4-(4-бром-3-фтортиофен-2-ил)-4-оксобутират (56'-5)
Трифторуксусную кислоту (1,63 мл) медленно по каплям добавляли к раствору соединения 56'-4 (385 мг) в дихлорметане в ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 5 ч в ледяной бане после добавления, а затем доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Реакционный раствор концентрировали досуха, а остаток разделяли колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир = 4:96 с получением 300 мг метил-4-(4-бром-3-фтортиофен-2-ил)-4-оксобутирата (56'-5) в виде маслянистого вещества бледно-желтого цвета с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,26 (тд, J=2,1, 6,5 Гц, 2Н), 2,76 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Этап 6: метил-4-(3-фтор-4-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (56'-6)
Способ получения метил-4-(3-фтор-4-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (56'-6) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено 164 мг твердого вещества бледно-желтого цвета с выходом 75%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,77 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44-7,37 (м, 1Н), 7,33 (тд, J=1,0, 7,7 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,34 (тд, J=2,1, 6,6 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 7: метил-4-(3-фтор-4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (56'-7)
Способ получения метил-4-(3-фтор-4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (56'-7) был таким же, что и способ получения соединения 31'-4, и было получено 49 мг твердого вещества бледно-желтого цвета с выходом 40%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (с, 1Н), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,34-7,27 (м, 1Н), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,34 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=6,5 Гц, 2Н).
Этап 8: 4-(3-фтор-4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-56)
Способ получения 4-(3-фтор-4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-56) был таким же, что и способ получения соединения I'-4, и было получено 20 мг твердого вещества бледно-желтого цвета с выходом 43%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,21 (с, 1Н), 11,53 (с, 1Н), 8,19 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,13 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 3,21 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,3 Гц, 2Н).
Пример 71 4-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-57)
Этап 1: метил-4-(4-(5-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (57'-1)
Способ получения метил-4-(4-(5-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (57'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и была получена маслянистая жидкость бледно-желтого цвета с выходом 50%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,29-7,35 (м, 1Н), 7,11 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,25 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 1,69 (с, 9Н).
Этап 2: 4-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-57)
Способ получения 4-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-57) был таким же, что и способ получения соединения I'-38, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 52%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,38 (шс, 1Н), 11,51 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,91 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,67 (дд, J=2,3, 10,3 Гц, 1Н), 7,67 (дд, J=4,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,02 (тд, J=2,4, 9,2 Гц, 1Н), 3,12 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 2,57 (т, J=6,5 Гц, 2Н).
Пример 72 4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-58)
Этап 1: метил-4-(4-(7-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (58'-1)
Способ получения метил-4-(4-(7-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (58'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и была получена маслянистая жидкость бледно-желтого цвета с выходом 54%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,44 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,21-7,29 (м, 1Н), 7,10 (дд, J=8,0, 12,6 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,24 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 1,67 (с, 9Н).
Этап 2: 4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-58)
Способ получения 4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-58) был таким же, что и способ получения соединения I'-38, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 46%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (шс, 1Н), 11,89 (с, 1Н), 8,48 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,88-8,02 (м, 2Н), 7,69 (т, J=11,3 Гц, 1Н), 6,94-7,13 (м, 3Н), 3,13 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 73 4-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-59)
Этап 1: метил-4-(4-(4-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (59'-1)
Способ получения метил-4-(4-(4-фтор-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (59'-1) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено маслянистое вещество бледно-желтого цвета с выходом 32%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,21-7,34 (м, 1Н), 6,94-7,03 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,24 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 1,69 (с, 9Н).
Этап 2: 4-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-59)
Способ получения 4-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-59) был таким же, что и способ получения соединения I'-38, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 41%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,25 (шс, 1Н), 11,74 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,79-7,88 (м, 2Н), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=8,1, 13,1 Гц, 1Н), 6,85 (дд, J=7,9, 11,8 Гц, 1Н), 3,11 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 74 Метил-4-(4-(1Н-индол-4-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (I'-60)
Способ получения метил-4-(4-(1Н-индол-4-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (I'-60) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество бледно-коричневого цвета с выходом 64%. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,17 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,69 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,29 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,76 (т, J=6,4 Гц, 2Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [M+H]+: 298,1.
Пример 75 4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-N-гидрокси-4-оксобутанамид (I'-61)
Соединение 31'-4 (31 мг, 0,1 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и смесь добавляли по каплям в 1,5 н. раствор гидроксиламина/калия гидроксида в метаноле (23 мл/ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали досуха и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением 0,3 мг 4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-N-гидрокси-4-оксобутанамидп (I'-61) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета с выходом 0,9%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 315,1.
Пример 76 4-(4-(5-циано-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-62)
Этап 1: 5-циано-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол (62'-1)
Способ получения 5-циано-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индола (62'-1) был таким же, что и способ получения соединения 38'-2, и было получено твердое вещество белого цвета с выходом 90%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,25 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,70 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=1,6, 8,7 Гц, 1Н), 6,63 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 1,68 (с, 9Н).
Этап 2: 3-бром-5-циано-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол (62'-2)
Способ получения 3-бром-5-циано-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индола (62'-2) был таким же, что и способ получения соединения 38'-1, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 62%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,62 (дд, J=1,3, 8,7 Гц, 1Н), 1,68 (с, 9Н).
Этап 3: метил-4-(4-(5-циано-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (62'-3)
Способ получения метил-4-(4-(5-циано-1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (62'-3) был таким же, что и способ получения соединения 4'-1, и было получено твердое вещество почти белого цвета с выходом 32%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,64 (д, J=1,3, 8,7 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,26 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 4: 4-(4-(5-циано-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляная кислота (I'-62)
Способ получения 4-(4-(5-циано-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (I'-62) был таким же, что и способ получения соединения I'-38, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 75%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,21 (шс, 1Н), 12,04 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,48-7,67 (м, 2Н), 3,14 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Пример 77. Получение пролекарств изоамил 4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (63-1)
Смесь соединения 1'-49 (100 мг), изоамилового спирта (33 мг), 4-диметиламинопиридина (4 мг) и дихлорметана (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего добавляли дициклогексилкарбодиимид (72 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой концентрировали досуха. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 5:3) с получением 10 мг изоамил-4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (63-1) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета с выходом 8%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [M+H]+: 388,1.
4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (4-метокси-4-оксо)бутират (63-2)
Смесь соединения 1'-49 (200 мг), метил-4-гидроксибутирата (149 мг), 4-диметиламинопиридина (15 мг) и дихлорметана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего добавляли дициклогексилкарбодиимид (156 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой концентрировали досуха. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 5:3) с получением 22 мг 4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты (4-метокси-4-оксо)бутирата (63'-2) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета с выходом 8%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [M+H]+: 418,0.
4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксимасляная кислота (63-3)
Соединение I'-49 (100 мг), боргидрид натрия (12 мг) и метанол (3 мл) смешивали, среду полностью заменяли на аргон и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и органический слой концентрировали досуха с получением 72 мг соединения (63-3) с выходом 72%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 320,3.
Метил-4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-гидроксибутират (63-4)
Способ получения соединения метил-4-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-гидроксибутират (63-4) был таким же, что и способ получения соединения 63-3. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 333,1.
(2-метокси)этил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (63-5)
Способ получения соединения (2-метокси)этил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (63-5) был таким же, что и способ получения соединения 63-1. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 342,0.
(2,2-диметил-1,3-Диоксолан-4-ил)метил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (63-6)
Способ получения соединения (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (63-6) был таким же, что и способ получения соединения 63-1. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 398,0.
(Тетрагидропиран-4-ил)-4-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (63-7)
Способ получения соединения (тетрагидропиран-4-ол)-4-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (63-7) был таким же, что и способ получения соединения 63-1. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 368,0.
(3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (63-8)
Способ получения соединения (3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ол)-4-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (63-8) был таким же, что и способ получения соединения 63-1. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 417,0.
(Пиридин-3-ил) 4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (63-9)
Способ получения соединения (пиридин-3-ил)-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (63-9) был таким же, что и способ получения соединения 63-1. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 377,0.
Бензил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (63-10)
Способ получения соединения бензил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата был таким же, что и способ получения соединения 63-1. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 390,0.
Циклогексил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (63-11)
Способ получения соединения циклогексил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (63-11) был таким же, что и способ получения соединения 63-1. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 382,0.
(2-Морфолинил)этил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (63-12)
Способ получения соединения (2-морфолинил)этил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (63-12) был таким же, что и способ получения соединения 63-1. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 413,0.
(5,6,7,8-Тетрагидронафталин-2-ил)-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (63-13)
Способ получения соединения (5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (63-13) был таким же, что и способ получения соединения 63-1. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 430,0.
(2-диметиламино)этил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (63-14)
Способ получения соединения (2-диметиламино)этил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (63-14) был таким же, что и способ получения соединения 63-1. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 371,0.
(5-Метил-[1,3]диоксол-2-он-4-ил)метил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутират (63-15)
Способ получения соединения (5-метил-[1,3]диоксол-2-он-4-ил)метил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-4-оксобутирата (63-15) был таким же, что и способ получения соединения 63-1. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 412,0.
(1-Ацетокси)этил-4-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутират (63-16)
Смесь соединения I'-30 (10 мг), 1-бромэтилацетата (11,2 мг), калия карбоната (5 мг) и дихлорметана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрировали досуха, а остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением (1-ацетокси)этил 4-(4-(1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-4-оксобутирата (63-16). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 370,0.
Пример 78 1-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-карбонил)циклопропан-1-карбоновая кислота (1-15)
Этап 1: метил-1-(4-бромтиофен-2-карбонил)циклопропан-1-карбоксилат (15-1)
Смесь соединения 1-3 (225 мг), 1,2-дибромэтана (309 мг), калия карбоната (355 мг) и N,N-диметилформамида (2 мл) нагревали при 50°С в течение 24 ч. Реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и органическую фазу концентрировали досуха с получением 112 мг бесцветного маслянистого вещества (15-1) с выходом 45%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ЭИ) m/z М+: 288,0.
Этап 2:
метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)тиофен-2-карбонил)циклопропан-1-формиат (15-2)
Способ получения метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)тиофен-2-карбонил)циклопропан-1-формиата (15-2) был таким же, что и способ получения соединения 2-1, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 70%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 337,2.
Этап 3:
метил-1-(4-(1Н-индол-1-трет-бутоксикарбонил-3-ил)тиофен-2-карбонил)циклопропан-1-формиат (15-3)
Способ получения метил-1-(4-(1Н-индол-1-трет-бутоксикарбонил-3-ил)тиофен-2-карбонил)циклопропан-1-формиата (15-3) был таким же, что и способ получения соединения 1-4 с выходом 55%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 426,2.
Этап 4: 1-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-карбонил)циклопропан-1-карбоновая кислота (I-15)
Способ получения 1-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-карбонил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (I-15) был таким же, что и способ получения соединения I-1, с выходом 55%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 312,1.
Пример 79 метил-3-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионат (I-16)
Способ получения метил-3-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионата (I-16) был таким же, что и способ получения соединения 30'-2, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 68%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,44 (с, 1H), 8,43 (д, J=1.4 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,10-7,21 (м, 2Н), 4,26 (с, 2Н).
Пример 80 метил-3-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионат (I-17)
Способ получения метил-3-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионата (I-17) был таким же, что и способ получения соединения 30'-2, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 84%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,50 (с, 1Н), 8,42 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,96 (дд, J=5,3, 8,7 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2.5 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=2,3, 10,0 Гц, 1Н), 6,99 (тд, J=2,4, 9,5 Гц, 1Н), 4,26 (с, 2Н).
Пример 81 метил-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-18)
Способ получения метил-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (I-18) был таким же, что и способ получения соединения 30'-2, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 37%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,95 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,93 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,96-7,16 (м, 2H), 4,26 (с, 2Н).
Пример 82 метил-3-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионат (I-19)
Способ получения метил-3-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионата (I-19) был таким же, что и способ получения соединения 30'-2, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 78%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,55 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,94 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=4,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,46 (тд, J=2,1, 9,3 Гц, 1Н), 4,27 (с, 2Н).
Пример 83 метил-3-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-20)
Способ получения метил-3-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (I-20) был таким же, что и способ получения соединения 30'-2, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 42%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,78 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,81 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,07-7,19 (м, 1Н), 6,86 (дд, J=7,8, 12,2 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н).
Пример 84 метил-3-(4-(дибензо[b,d]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-21)
Способ получения метил-3-(4-(дибензо[b,d]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (I-21) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено маслянистое вещество желтого цвета с выходом 59%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,23-8,18 (м, 2Н), 8,17-8,14 (м, 1Н), 8,09 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,92-7,84 (м, 1Н), 7,60-7,54 (м, 2Н), 7,50 (дд, J=5,6, 3,5 Гц, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н).
Пример 85 метил-3-(4-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-22)
Способ получения метил-3-(4-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (I-22) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 41%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (с, 1Н), 7,96-7,87 (м, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,49 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=1,9 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н).
Пример 86 метил-3-(4-(нафталин-1-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-23)
Способ получения метил-3-(4-(нафталин-1-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (I-23) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 56%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96-7,86 (м, 4Н), 7,76 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,58-7,44 (м, 4Н), 3,98 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н).
Пример 87 метил 3-([3,3'-битиофен]-5-ил)-3-оксопропаноат (I-24)
Способ получения метил-3-([3,3'-битиофен]-5-ил)-3-оксопропаноата (I-24) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 45%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,45-7,42 (м, 1Н), 7,40 (дд, J=4,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н).
Пример 88 метил-(4-фенилтиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-25)
Способ получения метил-(4-фенилтиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (I-25) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 61%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,35 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н).
Пример 89 метил-3-(4-(бензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-26)
Способ получения метил-3-(4-(бензофуран-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (I-26) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 34%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,80-7,75 (м, 1Н), 7,57 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,43-7,32 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н).
Пример 90 3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовая кислота (I-27)
Способ получения 3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропионовой кислоты (I-27) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 52%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=7,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н).
Пример 91 метил-3-(4-(бензофуран-7-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-28)
Способ получения метил-3-(4-(бензофуран-7-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (I-28) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 47%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 8,30 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,60 (дд, J=7,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J=7,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,32 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н).
Пример 92 метил 3-(5-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-29)
Этап 1: 2-ацетил-5-бромтиофен (29-1)
Способ получения 2-ацетил-5-бромтиофена (29-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-1, и был получен кристаллический порошок оранжево-желтого цвета с выходом 95%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,43 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н).
Этап 2: метил 3-(5-бромтиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (29-2)
Способ получения метил-3-(5-бромтиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (29-2) был таким же. что и способ получения соединения 1-2, и была получена маслянистая жидкость коричнево-черного цвета с выходом 78%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н).
Этап 3:
метил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (29-3)
Способ получения метил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (29-3) был таким же, что и способ получения соединения 2-1, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 83%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 1,34 (с, 12Н).
Этап 4: метил 3-(5-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-29)
Способ получения метил-3-(5-(бензо[b]тиофен-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (I-29) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 37%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20-8,09 (м, 1Н), 7,95-7,90 (м, 1Н), 7,79 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,52-7,41 (м, 2Н), 7,39 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н).
Пример 93 метил 3-(5-(бензо[b]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-30)
Способ получения метил-3-(5-(бензо[b]тиофен-4-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (I-30) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 41%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=5,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=7,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н).
Пример 94 метил-3-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-31)
Этап 1: метил-3-(4-бромфуран-2-ил)-3-оксопропаноат (31-1)
850 мг 4-бромфуран-2-карбоновой кислоты растворяли в 30 мл безводного дихлорметана, добавляли 2 капли N,N-диметилформамида и по каплям добавляли 565 мкл оксалилхлорида. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь высушивали центрифугированием и растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана с получением раствора А. 460 мкл метилацетата, растворенного в 5 мл безводного тетрагидрофурана, добавляли по каплям к 2,9 мл 2 М раствора диизопропиламида лития в тетрагидрофуране при -78°С и после добавления перемешивали в течение 2 ч с получением раствора В. Раствор А добавляли по каплям к раствору В при -78°С и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Реакцию в смеси останавливали путем добавления воды, рН доводили до 5~6 1М раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали досуха и разделяли колоночной хроматографией с использованием 5% этилацетата/петролеиного эфира с получением 554 мг порошкообразного твердого вещества белого цвета (31-1) с выходом 50%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н).
Этап 2:
метил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (31-2)
Способ получения метил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (31-2) был таким же, что и способ получения соединения 2-1, и была получена бесцветная прозрачная маслянистая жидкость с выходом 50%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 1,32 (с, 12Н).
Этап 3: метил-3-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-31)
Способ получения метил-3-(4-(бензофуран-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (I-31) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 29%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,69 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,43-7,31 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н).
Пример 95 метил-3-(4-(бензофуран-5-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-32)
Способ получения метил-3-(4-(бензофуран-5-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (I-32) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена бесцветная маслянистая жидкость с выходом 29%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,87 (с, 1Н), 7,72 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н).
Пример 96 метил-3-(4-(бензофуран-2-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-33)
Способ получения метил-3-(4-(бензофуран-2-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (I-33) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и бледно-желтого цвета, получено твердое вещество с выходом 67%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,63-7,53 (м, 2Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,31 (м, J=8,2, 7,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=7,4, 1,1 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н).
Пример 97 метил-3-(4-(3,4-диметоксифенил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-34)
Способ получения метил-3-(4-(3,4-диметоксифенил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (I-34) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество желтого цвета с выходом 76%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,20-7,11 (м, 1Н), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н).
Пример 98 метил-3-(4-(бензо[d][1,3]диоксолан-5-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-35)
Способ получения метил-3-(4-(бензо[d][1,3]диоксолан-5-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (I-35) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество белого цвета с выходом 74%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,47 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н).
Пример 99 метил-3-(4-(бензофуран-6-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-36)
Способ получения метил-3-(4-(бензофуран-6-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (I-36) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и бледно-желтого цвета, было получено твердое вещество с выходом 15%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,67-7,59 (м, 1Н), 7,55-7,44 (м, 1Н), 7,35-7,31 (м, 2Н), 6,91 (дд, J=2,2, 1,1 Гц, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н).
Пример 100 метил-3-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-37)
Этап 1:
метил-3-(4-(6-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (37-1)
Способ получения метил-3-(4-(6-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (37-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено маслянистое вещество коричневого цвета с выходом 40%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,58 (дд, J=8,7, 5,3 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,08 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 1,69 (с, 9Н).
Этап 2: метил-3-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-37)
Способ получения метил-3-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (I-37) был таким же, что и способ получения соединения 30'-2, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 63%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (к, J=1,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=8,7, 5,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,43-7,31 (м, 1Н), 7,12 (дд, J=9,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,99 (м, J=11,0, 8,9, 2,4 Гц, 1Н), 3,93 (д, J=0,8 Гц, 2Н), 3,78 (д, J=0,9 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 302,1.
Пример 101 метил-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-38)
Этап 1:
метил-3-(4-(7-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (38-1)
Способ получения метил-3-(4-(7-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (38-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено маслянистого вещества бледно-желтого цвета с выходом 25%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 402,2.
Этап 2: метил-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-38)
Способ получения метил-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (I-38) был таким же, что и способ получения соединения 30'-2, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 43%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (дд, J=1,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,55 (t, J=1,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [M+H]+: 302,1.
Пример 102 метил-3-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-39)
Этап 1:
метил-3-(4-(4-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (39-1)
Способ получения метил-3-(4-(4-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (39-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено маслянистое вещество коричневого цвета с выходом 38%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 402,2.
Этап 2: метил-3-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-39)
Способ получения метил-3-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (I-39) был таким же, что и способ получения соединения 30'-2, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 43%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (дд, J=1,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=1,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 6,85 (м, J=11,7, 7,4, 1,2 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 302,1.
Пример 103 метил-3-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (1-40)
Этап 1:
метил-3-(4-(5-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (40-1)
Способ получения метил-3-(4-(5-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (40-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество белого цвета с выходом 83%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 402,2.
Этап 2: метил-3-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-40)
Способ получения метил-3-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (I-40) был таким же, что и способ получения соединения 30'-2, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 27%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 302,1.
Пример 104 метил-3-(4-(бензофуран-4-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-41)
Способ получения метил-3-(4-(бензофуран-4-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (I-41) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество бледно-желтого цвета с выходом 14%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,65-7,58 (м, 3Н), 7,39 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 6,79 (дд, J=2,2, 1,0 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н).
Пример 105 метил-3-(4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-42)
Этап 1:
метил-3-(4-(5-метокси-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (42-1)
Способ получения метил-3-(4-(5-метокси-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил) тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (42-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество белого цвета с выходом 75%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 430,2.
Этап 2: метил-3-(4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-42)
Способ получения метил-3-(4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (I-42) был таким же, что и способ получения соединения 30'-2, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 60%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24 (шс, 1Н), 8,03 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,98 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н).
Пример 106 метил-3-(4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-43)
Этап 1:
метил-3-(4-(5-метокси-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (43-1)
Способ получения метил-3-(4-(5-метокси-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (43-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество белого цвета с выходом 70%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 413,1.
Этап 2: метил-3-(4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноат (I-43)
Способ получения метил-3-(4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-3-оксопропаноата (I-43) был таким же, что и способ получения соединения 30'-2, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 76%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 314,1.
Пример 107 5-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-44)
Этап 1:
метил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопропаноат (44-1)
Способ получения метил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопропаноата (44-1) был таким же, что и способ получения соединения 2-1, и была получена бесцветная прозрачная маслянистая жидкость с выходом 86%.
Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 339,3.
Этап 2:
метил-5-(4-(4-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентаноат (44-2)
Способ получения метил-5-(4-(4-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентаноата (44-2) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 43%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 446,2.
Этап 3: 5-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-44)
Способ получения 5-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановой кислоты (I-44) был таким же, что и способ получения соединения I-1, и было получено твердое вещество коричневого цвета с выходом 68%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,11 (с, 1Н), 11,72 (с, 1Н), 8,28-8,18 (м, 1Н), 7,97-7,89 (м, 1Н), 7,81 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,13 (тд, J=7,9, 5,0 Гц, 1Н), 6,85 (дд, J=12,2, 7,8 Гц, 1Н), 3,05 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,32 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 1,87 (кв, J=7,5 Гц, 2Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [M+H]+: 332,1.
Пример 108 5-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-45)
Этап 1:
метил-5-(4-(5-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентаноат (45-1)
Способ получения метил-5-(4-(5-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентаноата (45-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 61%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16 (с, 1Н), 7,94 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,73 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,15-7,09 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,05 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,94 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 1,69 (с, 9Н).
Этап 2: 5-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-45)
Способ получения 5-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановой кислоты (I-45) был таким же, что и способ получения соединения I-1, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 4%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,17 (с, 1Н), 11,55 (с, 1Н), 8,34 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,72 (дд, J=10,4, 2,5 Гц, 1Н), 7,44 (дд, J=8,9, 4,7 Гц, 1Н), 7,02 (тд, J=9,1, 2,5 Гц, 1Н), 3,09 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,32 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,86 (кв, J=7,4 Гц, 2Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 332,1.
Пример 109 5-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-46)
Этап 1:
метил-5-(4-(6-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентаноат (46-1)
Способ получения метил-5-(4-(6-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентаноата (46-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 61%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 446,2.
Этап 2: 5-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-46)
Способ получения 5-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-5-оксопентановой кислоты (I-46) был таким же, что и способ получения соединения I-1, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 33%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,52 (с, 1Н), 8,35 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=8,8, 5,2 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=10,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,98 (тд, J=9,2, 2,3 Гц, 1Н), 3,07 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,26 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,86-1,83 (м, 1Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 332,1.
Пример 110 5-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-47)
Этап 1: Метил-5-(4,5-дибромфуран-2-ил)-5-оксопентаноат (47-1)
Способ получения метил-5-(4,5-дибромфуран-2-ил)-5-оксопентаноата (47-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-1 с выходом 46%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,34 (с, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 2,94 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,54-2,47 (м, 2Н), 2,10 (кв, J=7,3 Гц, 2Н).
Этап 2: метил 5-(4-бромфуран-2-ил)-5-оксопентаноат (47-2)
Способ получения метил 5-(4-бромфуран-2-ил)-5-оксопентаноата (47-2) был таким же, что и способ получения соединения 1-3 с выходом 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,56 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 2,88 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,42 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 2,03 (кв, J=7,2 Гц, 2Н).
Этап 3:
метил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентаноат (47-3)
Способ получения метил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентаноата (47-3) был таким же, что и способ получения соединения 2-1, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 23%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 323,2.
Этап 4:
метил-5-(4-(7-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентаноат (47-4)
Способ получения метил-5-(4-(7-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентаноата (47-4) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 31%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,88 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,50-7,40 (м, 2Н), 7,29-7,22 (м, 1H), 7,10 (ддд, J=12,5, 8,0, 1,0 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 2,97 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,46 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,16-2,06 (м, 2Н).
Этап 2: 5-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-47)
Способ получения 5-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентановой кислоты (I-47) был таким же, что и способ получения соединения I-1, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 30%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,34 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,26 (тд, J=8,0, 4,7 Гц, 1Н), 6,10 (дд, J=11,4, 7,8 Гц, 1Н), 2,19 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,61 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,21 (кв, J=7,3 Гц, 2Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 316,1.
Пример 111 5-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-48)
Этап 1:
метил-5-(4-(4-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентаноат (48-1)
Способ получения метил-5-(4-(4-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентаноата (48-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 34%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 430,2.
Этап 2: 5-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-48)
Способ получения 5-(4-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентановой кислоты (I-48) был таким же, что и способ получения соединения I-1, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 45%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 316,1.
Пример 112 5-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-49)
Этап 1:
метил-5-(4-(5-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентаноат (49-1)
Способ получения метил-5-(4-(5-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентаноата (49-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 45%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 430,2.
Этап 2: 5-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-49)
Способ получения 5-(4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентановой кислоты (I-49) был таким же, что и способ получения соединения I-1, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 95%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 316,1.
Пример 113 5-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-50)
Этап 1:
метил-5-(4-(6-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентаноат (50-1)
Способ получения метил-5-(4-(6-фтор-1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентаноата (50-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 45%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 430,2.
Этап 2: 5-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентановая кислота (I-50)
Способ получения 5-(4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)фуран-2-ил)-5-оксопентановой кислоты (I-50) был таким же, что и способ получения соединения I-1, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 90%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 316,1.
Пример 114 6-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-6-оксогексановая кислота (I-51)
Этап 1: метил 6-(4,5-дибромтиофен-2-ил)-6-оксокапроат (51-1)
Способ получения метил-6-(4,5-дибромтиофен-2-ил)-6-оксокапроата (51-1) был таким же, что и способ получения соединения 1-1 с выходом 37%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (с, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 2,84 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,36 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,82-1,65 (м, 4Н).
Этап 2: метил 6-(4-бромтиофен-2-ил)-6-оксокапроат (51-2)
Способ получения метил-6-(4-бромтиофен-2-ил)-6-оксокапроата (51-2) был таким же, что и способ получения соединения 1-3 с выходом 87%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 2,89 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,36 (т, J=1,1 Гц, 2Н), 1,85-1,64 (м, 4Н).
Этап 3: метил-6-(4-(1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-6-оксокапроат (51-3)
Способ получения метил-6-(4-(1Н-1-трет-бутоксикарбонил-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-6-оксокапроата (51-3) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и было получено твердое вещество светло-коричневого цвета с выходом 52%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,22 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,78 (тт, J=3,4, 1,4 Гц, ЗН), 7,36 (м, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,99 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,39 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,87-1,74 (м, 4Н), 1,70 (с, 9Н).
Этап 4: 6-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-6-оксогексановая кислота (I-51)
Способ получения 6-(4-(1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-6-оксогексановой кислоты (I-51) был таким же, что и способ получения соединения I-1 с выходом 73%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,02 (с, 1Н), 11,40 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,14 (дт, J=20,4, 7,2 Гц, 2Н), 3,06 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,28 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,64 (дкв, J=23,5, 7,4 Гц, 4Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 328,1.
Пример 115 метил-2,2-дифтор-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-52)
Способ получения метил-2,2-дифтор-3-(4-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (I-52) был таким же, что и способ получения соединения 30'-2 с выходом 59%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (с, 1Н), 8,28 (к, J=1,5 Гц, 1Н), 7,95 (т, J=1,3 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,15 (тд, J=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=11,0, 7,8 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 354,1.
Пример 116 метил-3-(2'-(2-амино-2-оксоэтил)-[3,3'-битиофен]-5-ил)-3-оксопропаноат (I-53)
Способ получения метил-3-(2'-(2-амино-2-оксоэтил)-[3,3'-битиофен]-5-ил)-3-оксопропаноата (I-53) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 66%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 324,1.
Пример 117
метил-3-(4-(3-(2-амино-2-оксоэтил)бензо[b]тиофен-2-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноат (I-54)
Способ получения метил-3-(4-(3-(2-амино-2-оксоэтил)бензо[b]тиофен-2-ил)тиофен-2-ил)-3-оксопропаноата (I-54) был таким же, что и способ получения соединения 1-4, и была получена маслянистая жидкость желтого цвета с выходом 63%. Масс-спектрометрия низкого разрешения (ИЭР) m/z [М+Н]+: 374,0.
Пример 118 Влияние соединений на активацию пути интерферона I типа (ISG) в линии клеток человека THP1-Blue-ISG
1. Методика проведения эксперимента:
20 мкл соединения, разбавленного физиологическим раствором, добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета для культивирования клеток, положительным контролем было соединение ADU-S100, а в контрольную группу с растворителем добавляли 20 мкл физиологического раствора, содержащего ДМСО. Проводили подсчет клеток линии THP1-Blue-ISG, концентрацию клеток доводили до 5×105/мл и в каждую лунку добавляли по 180 мкл клеток для инкубации. Таким образом, конечный объем в каждой тестовой лунке составлял 200 мкл, содержание ДМСО составляло 0,1%/0,5%, испытуемая концентрация соединения составляла 10/50 мкМ, а соединением положительного контроля было ADU-S100, концентрация которого составляла 10 мкМ. Инкубацию проводили в течение 24 ч.
Через 24 ч из каждой лунки переносили по 20 мкл культурального раствора в другой 96-луночный планшет, добавляли 180 мкл хромогенного раствора Quanti-Blue, помещали в инкубатор при 37°С и через 0,5-2 ч измеряли оптическую плотность при длине волны 650 нм (ОП650). Эксперимент проводили в двух повторностях.
Экспериментальные результаты использовали для оценки способности соединений индуцировать секрецию пути интерферона I типа (ISG) по кратности изменений, которую рассчитывали следующим образом:
кратность изменений = ОП650 соединения/ОП650 контрольной группы, где значения отношения не менее 2 считались достоверными.
2. Экспериментальные результаты
Экспериментальные результаты на клеточном уровне представлены в таблице 2. Пятичленные гетероциклические соединения оксокарбоновой кислоты по настоящему изобретению обладают способностью индукции секреции пути интерферона I типа в клетках человека THP1-Blue-ISG, при этом активность некоторых соединений в концентрации 10 мкМ сравнима с активностью положительного соединения ADU-S100.
Пример 119 Влияние соединений на активацию пути интерферона I типа в клетках Raw-Lucia мыши
1. Методика проведения эксперимента:
Проводили подсчет клеток линии Raw-Lucia, концентрацию клеток доводили до 5×105/мл и в каждую лунку добавляли по 180 мкл клеток для инкубации. 20 мкл соединения, разбавленного физиологическим раствором, добавляли в каждую лунку 96-луночного культурального планшета после адгезии клеток, концентрация соединения составляла 50 мкМ/100 мкМ. Соединением положительного контроля было DMXAA в концентрации 50 мкМ, а контрольная группа представляла собой физиологический раствор, не содержащий ДМСО. Для каждой группы устанавливали по 3 дублирующие лунки и инкубировали в течение 24 ч.
Через 24 ч из каждой лунки переносили по 20 мкл культуральной среды в новый 96-луночный планшет с прозрачным дном, добавляли 50 мкл реактива для обнаружения люциферазы QUANTI-Luc™ и сразу же измеряли значение флуоресценции (в темноте). Эксперимент проводили в двух повторностях.
Экспериментальные результаты использовали для оценки способности соединений индуцировать секрецию пути интерферона I типа по кратности изменений, которую рассчитывали следующим образом:
Кратность изменений = люминесценция соединения/люминесценция контрольной группы, где значения отношения не менее 2 считались достоверными.
2. Экспериментальные результаты
Экспериментальные результаты на клеточном уровне представлены в таблице 3. Соединения 4-оксомасляной кислоты по настоящему изобретению обладают способностью индукции секреции пути интерферона I типа в мышиных клетках Raw-Lucia. Активность некоторых соединений в концентрации 50 мкМ была сравнима с активностью соединения положительного контроля DMXAA.
Пример 120 Получение фармацевтического состава
Сольват
Брали соединение I-5 (100 мг), добавляли ПЭГ400 (0,8 мл), добавляли 1% водный раствор натрия бикарбоната (4,2 мл) после 15 мин обработки ультразвуком и перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре для получения фармацевтического состава 20 мг/мл.
Таблетка
Соединение I-5 150 г
Кремния диоксид коллоидный 0,5 г
Магния стеарат 4,6 г
Модифицированный крахмал 14 г
Целлюлоза микрокристаллическая 212 г
Лактоза 125 г
Вышеуказанные вещества смешивали до однородности и готовили 1000 таблеток по стандартной технологии. Могут использоваться соответствующие составы оболочки на водной или неводной основе для улучшения вкусовых качеств, улучшения внешнего вида и стабильности или для замедления всасывания.
Капсула
Соединение I-5 150 г
Крахмал 145 г
Целлюлоза микрокристаллическая 75 г
Вышеуказанные вещества смешивали до однородности и заполняли в обычные желатиновые капсулы для получения 1000 капсул согласно стандартному методу.
Пример 121 Получение фармацевтического состава
Сольват
Брали соединение I'-31 (100 мг), добавляли ПЭГ400 (0,8 мл), добавляли 1% водный раствор натрия бикарбоната (4,2 мл) после 15 мин обработки ультразвуком и перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре для получения фармацевтического состава 20 мг/мл.
Таблетка
Соединение I'-31 150 г
Кремния диоксид коллоидный 0,6 г
Магния стеарат 4,5 г
Модифицированный крахмал 15 г
Целлюлоза микрокристаллическая 210 г
Лактоза 120 г
Вышеуказанные вещества смешивали до однородности и готовили 1000 таблеток по стандартной технологии. Могут использоваться соответствующие составы оболочки на водной или неводной основе для улучшения вкусовых качеств, улучшения внешнего вида и стабильности или для замедления всасывания.
Капсула
Соединение I'-31 150 г
Крахмал 140 г
Целлюлоза микрокристаллическая 80 г
Вышеуказанные вещества смешивали до однородности и заполняли в обычные желатиновые капсулы для получения 1000 капсул согласно стандартному методу.
Пример 122 Получение фармацевтически приемлемой соли
Брали соединение I-6 (100 мг) и растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли по каплям 1% водный раствор натрия бикарбоната (2,65 мл) в ледяной бане и после добавления перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор лиофилизировали с получением 107 мг пенистого твердого порошкообразного вещества с выходом 99,7%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6+D2O) δ 8,37 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,96 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,96-7,14 (м, 2Н), 3,09 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 1,14 (д, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 123 Получение фармацевтически приемлемой соли
Брали соединение I'-31 (100 мг) и растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли по каплям 1% водный раствор натрия бикарбоната (2,8 мл) в ледяной бане и после добавления перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор лиофилизировали с получением 107 мг пенистого твердого порошкообразного вещества с выходом 99,7%. 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6+D2O) δ 8,32 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,96 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,50 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,17-7,24 (м, 2Н), 3,25 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,46 (т, J=6,0 Гц, 2Н).
Пример 124 Терапевтический эффект соединения I'-31 на ортотопической модели рака молочной железы 4Т1 in vivo
1. Методика проведения эксперимента:
Мышам линии Balb/C в возрасте 6-8 недель прививали 2,5×105 мышиных клеток рака молочной железы 4Т1 в жировую ткань молочной железы каждой мыши. Когда опухоль вырастала в объеме примерно до 100 мм3, мышей в случайном порядке разделяли на 5 групп, по 6 мышей в каждой группе. Препарат вводили путем внутриопухолевого введения (IT), в качестве положительного контроля использовали DMXAA, и введение проводили в дни 1/2/3/4/7 соответственно.
Экспериментальные результаты оценивали по кривым роста объема опухоли.
2. Экспериментальные результаты
Результаты экспериментов на животных in vivo показаны на рисунке 1. Соединение I'-31 по настоящему изобретению обладает значительным противоопухолевым действием на модели опухоли 4Т1 на мышах линии Balb/C, и эффект регресса опухоли достигается на некоторых моделях опухолей на мышах.
Пример 125 Терапевтический эффект соединения I'-31 на модели подкожного ксенотрансплантата рака толстой кишки СТ26 in vivo
1. Методика проведения эксперимента:
Мышам линии Balb/C в возрасте 6-8 недель прививали 2,5×105 мышиных клеток рака толстой кишки СТ26 в жировую ткань молочной железы каждой мыши. Когда опухоль вырастала в объеме примерно до 100 мм3, мышей в случайном порядке разделяли на 5 групп, по 6 мышей в каждой группе. Препарат вводили путем внутриопухолевого введения (IT), в качестве положительного контроля использовали DMXAA, и введение проводили в дни 1/2/3/4/7 соответственно.
Экспериментальные результаты оценивали по кривым роста объема опухоли.
2. Экспериментальные результаты
Результаты экспериментов на животных in vivo показаны на рисунке 2. Соединение I'-31 по настоящему изобретению обладает значительным противоопухолевым действием на модели опухоли СТ26 на мышах линии Balb/C, и эффект регресса опухоли достигается на некоторых моделях опухолей на мышах.
Все литературные источники, упомянутые в настоящей заявке, включены в нее в виде ссылок, как если бы они были включены в виде отдельных ссылок. Кроме того, следует понимать, что после изучения вышеприведенного описания специалистами в данной области могут быть внесены многочисленные изменения и модификации, и такие эквиваленты также попадают в объем, определяемый прилагаемой формулой изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ФТОРИРОВАННОЕ СОЕДИНЕНИЕ ЦИКЛОПРОПИЛАМИНА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЕЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ | 2017 |
|
RU2746323C2 |
| СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2016 |
|
RU2795512C2 |
| СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2016 |
|
RU2739356C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2010 |
|
RU2581367C2 |
| ИНДОЛИН-СУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2007 |
|
RU2402530C2 |
| Способ получения замещенных 3-арилпирролов | 2024 |
|
RU2831117C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ КЕТОАМИДА | 2021 |
|
RU2819346C1 |
| СОЕДИНЕНИЯ ГИДРОХИНОНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ИЛИ ИММУНОМОДУЛЯТОРНОЙ ТЕРАПИИ | 2017 |
|
RU2708464C2 |
| Соединения С,O-спиро-арил-гликозидов, их приготовление и их использование | 2016 |
|
RU2746858C2 |
| ФЕНИЛ [A]ИНДОЛ [2,3-G] ХИНОЛИЗИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ И ВАРИАНТЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2017 |
|
RU2756197C2 |
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение в качестве регулятора секреции интерферона I типа для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с интерфероном I типа. В формуле (I) W выбирают из группы, состоящей из 
и 
где V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7 и V8 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, C1-C6 алкильной группы; или V1 и V2, или V3 и V4, или V5 и V6, или V7 и V8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C8-циклоалкильную группу; U независимо выбирают из группы, состоящей из COOR1, COOH, CN, CONH2 и 
, где R1 выбирают из группы, состоящей из замещенной или незамещенной C1-C6 алкильной группы, замещенной или незамещенной C3-C8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О; кольцо A представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, в котором X, Y и Z каждый независимо выбирают из группы, состоящей из C, CH, C-R2, NH, N, O и S, где R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкильной группы; кольцо B выбрано из перечисленных ниже структур, где R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 и R24 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, замещенной или незамещенной C1-C6 алкильной группы, замещенной или незамещенной C1-C6 алкоксигруппы, аминогруппы, 
, цианогруппы; при этом, если не указано иное, «замещенный» относится к замещению одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, C1-C6 алкиламиногруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы и замещенной или незамещенной 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N; при этом замещенный в «замещенной группе» относится к замещению одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C3 алкильной группы. Изобретение относится также к конкретным соединениям, фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, способам их получения и их применению для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с интерфероном I типа. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 125 пр.
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
где W выбирают из группы, состоящей из 
и 
где V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7 и V8 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, C1-C6 алкильной группы;
или V1 и V2 вместе с атомом углерода (C), к которому они присоединены, образуют C3-C8-циклоалкильную группу;
или V3 и V4 вместе с атомом углерода (C), к которому они присоединены, образуют C3-C8-циклоалкильную группу;
или V5 и V6 вместе с атомом углерода (C), к которому они присоединены, образуют C3-C8-циклоалкильную группу;
или V7 и V8 вместе с атомом углерода (C), к которому они присоединены, образуют C3-C8-циклоалкильную группу;
U независимо выбирают из группы, состоящей из COOR1, COOH, CN, CONH2 и 
, где R1 выбирают из группы, состоящей из замещенной или незамещенной C1-C6 алкильной группы, замещенной или незамещенной C3-C8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О;
кольцо A представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, в котором X, Y и Z каждый независимо выбирают из группы, состоящей из C, CH, C-R2, NH, N, O и S, где R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкильной группы;
кольцо B выбрано из следующих структур:
,
где R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 и R24 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, замещенной или незамещенной C1-C6 алкильной группы, замещенной или незамещенной C1-C6 алкоксигруппы, аминогруппы, 
, цианогруппы;
при этом, если не указано иное, «замещенный» относится к замещению одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, C1-C6 алкиламиногруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы и замещенной или незамещенной 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N;
при этом замещенный в «замещенной группе» относится к замещению одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C3 алкильной группы.
2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее структуру, показанную в формуле (I')
,
где V1, V2, V3 и V4 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, C1-C6 алкильной группы;
U независимо выбирают из группы, состоящей из COORm, COOH, CN, CONH2 и , где Rm выбирают из замещенной или незамещенной C1-C6 алкильной группы, замещенной или незамещенной C3-C8 циклоалкильной группы или замещенной или незамещенной 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из O;
кольцо A представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, в котором X, Y и Z каждый независимо выбирают из CH, C-Rn, NH, N, O или S, где Rn выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкильной группы;
при этом термин «замещенный» относится к замещению одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, C1-C6 алкиламиногруппы, C1-C3 алкильной группы, C1-C3 алкоксигруппы и замещенной или незамещенной 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из O и N;
при этом замещенный в «замещенной группе» относится к замещению одной или более группами при их выборе из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C3 алкильной группы.
3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1
где W выбирают из группы, состоящей из 
и 
где V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7 и V8 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, C1-C6 алкильной группы;
U независимо выбирают из группы, состоящей из COOR1, COOH, CN, CONH2 и , где R1 выбирают из группы, состоящей из замещенной или незамещенной C1-C6 алкильной группы, замещенной или незамещенной C3-C8 циклоалкильной группы и замещенной или незамещенной 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из O;
кольцо A представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, в котором X, Y и Z каждый независимо выбирают из группы, состоящей из C, CH, C-R2, NH, N, O или S, где R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкильной группы;
кольцо B и 
расположены в орто- или мета-положении кольца A;
при этом термин «замещенный» означает замещение одной или более группами при их выборе из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, C1-C6 алкиламиногруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы и замещенной или незамещенной 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из O и N;
при этом замещенный в «замещенной группе» относится к замещению одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C3 алкильной группы.
4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее структуру, показанную в формуле (I')
,
где V1, V2, V3 и V4 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, C1-C3 алкильной группы;
U независимо выбирают из группы, состоящей из COORm, COOH, CN, CONH2 и 
, где Rm выбирают из замещенной или незамещенной C1-C6 алкильной группы или замещенной или незамещенной C3-C6 циклоалкильной группы;
кольцо A представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, в котором X, Y и Z каждый независимо выбирают из CH, C-Rn, NH, N, O или S, где Rn выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкильной группы;
кольцо B и 
расположены в орто- или мета-положении кольца A;
при этом термин «замещенный» относится к замещению одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, C1-C6 алкиламиногруппы, C1-C3 алкильной группы, C1-C3 алкоксигруппы и замещенной или незамещенной насыщенной или ненасыщенной 3-8-членной гетероциклильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из O и N;
при этом замещенный в «замещенной группе» относится к замещению одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C3 алкильной группы.
5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее структуру, показанную в формулах (II), (III), (IV), (V) или (VI)
где W выбирают из группы, состоящей из 
и 
где V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7 и V8 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, C1-C6 алкильной группы;
U выбирают из группы, состоящей из COOR1, COOH, CN, CONH2 и 
, где R1 выбирают из группы, состоящей из замещенной и незамещенной C1-C6 алкильной группы и замещенной или незамещенной C3-C6 циклоалкильной группы;
X выбирают из O, S или NH;
Z выбирают из CH, N или C-R2;
при этом R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкильной группы;
R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, C1-C3 алкильной группы;
при этом, если не указано иное, термин «замещенный» относится к замещению одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, C1-C6 алкиламиногруппы, C1-C3 алкильной группы, C1-C3 алкоксигруппы и замещенной или незамещенной 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из O и N;
при этом замещенный в «замещенной группе» относится к замещению одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C3 алкильной группы.
6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее структуру, показанную в формулах (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) или (VI-1)
где X выбирают из O, S или NH;
Z выбирают из N или C-R3;
V1, V2, V3 и V4 каждый независимо выбирают из атома водорода, галогена, C1-C3 алкильной группы;
U выбирают из COORm, COOH, CN, CONH2 или 
, где Rm выбирают из замещенной или незамещенной C1-C6 алкильной группы или замещенной или незамещенной C3-C6 циклоалкильной группы;
R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, C1-C3 алкильной группы;
при этом термин «замещенный» относится к замещению одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, C1-C6 алкиламиногруппы, C1-C3 алкильной группы, C1-C3 алкоксигруппы и замещенной или незамещенной 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из O и N;
при этом замещенный в «замещенной группе» относится к замещению одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C3 алкильной группы.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из группы, состоящей из:
.
8. Фармацевтическая композиция в качестве регулятора секреции интерферона I типа, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по пп. 1-5, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
9. Способ получения соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли
,
где в присутствии катализатора проводят реакцию промежуточного соединения бороновой кислоты (1a) с промежуточным соединением (1c) с получением соединения формулы (III);
где R4, W, X, Z, U и кольцо B определены как указано в п. 5.
10. Способ получения соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли
,
где в присутствии катализатора проводят реакцию бромсодержащего промежуточного соединения (2a) с промежуточным соединением бороновой кислоты (2c) с получением соединения формулы (III);
где R4, W, X, Z, U и кольцо B определены как указано в п. 5.
11. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для получения лекарственного средства, при этом лекарственное средство применяют для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с интерфероном I типа.
12. Применение по п. 11, где заболевание, связанное с интерфероном I типа, представляет собой опухоль или онкологическое заболевание; где опухоль или онкологическое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака молочной железы, рака легких, меланомы, рака печени, рака желудка, рака шейки матки, рака яичников, фибросаркомы и плоскоклеточного рака, рака головного мозга, рака позвоночника, рака головы и шеи, лейкемии и рака крови, рака кожи, рака половых органов, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени и желчных протоков, рака почек и рака мочевого пузыря, рака костей, рака легких, злокачественной мезотелиомы, саркомы, лимфомы, аденокарциномы, рака щитовидной железы, опухоли сердца, герминогенной опухоли, злокачественной нейроэндокринной опухоли, радиоиндуцированного медуллярного рака и первичного рака неизвестного происхождения.
13. Применение по п. 11, где заболевание, связанное с интерфероном I типа, представляет собой бактериальную или вирусную инфекцию, при этом бактериальная или вирусная инфекция представляет собой вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HCV), вирус папилломы человека (HPV), вирус Эпштейна-Барра (EBV), связанный с раком носоглотки, или заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
14. Применение по п. 11, где заболевание, связанное с интерфероном I типа, включает воспалительное заболевание, при этом воспалительное заболевание выбирают из обыкновенных угрей, астмы, целиакии, хронического простатита, гломерулонефрита, воспалительного заболевания кишечника, воспалительного заболевания органов малого таза, реперфузионного повреждения, ревматоидного артрита, саркоидоза, васкулита, воспаления дыхательных путей, вызванного клещами домашней пыли, и интерстициального цистита.
| CN 110036001 A, 19.07.2019 | |||
| CN 109563081 A, 02.04.2019 | |||
| US 5705525 A, 06.01.1998 | |||
| Станок для придания концам круглых радиаторных трубок шестигранного сечения | 1924 |
|
SU2019A1 |
| АРОМАТИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИЧ-ИНТЕГРАЗЫ | 1999 |
|
RU2225860C2 |
