ПРОИЗВОДНЫЕ 1,8-БЕНЗО/B/НАФТИРИДИНА В ФОРМЕ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ ИЛИ РАЦЕМИЧЕСКИХ СМЕСЕЙ И ИХ СОЛИ С МЕТАЛЛАМИ, АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ОСНОВАНИЯМИ ИЛИ С КИСЛОТАМИ, А ТАКЖЕ ИХ ГИДРАТЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1998 года по МПК C07D471/04 A61K31/435 

Настоящее изобретение относится к новым производным 1,8-бензо-/б/нафтиридина и их солям, к способу их получения и содержащим их композициям.

В Европейской заявке на патент N431991 описываются производные бензонафтиридина структуры (а):

в которой R₁ обозначает водород, гидроксил или алкил; R₂ обозначает водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, алкилокси- или алкиламиногруппу, R₃ обозначает фенил или фенилалкил, в известных случаях замещенный; и R₄ обозначает водород или атом фтора. Эти продукты ценны своей антимикробной активностью.

Заявитель разработал новые соединения бензонафтиридинового ряда, которые проявляют особенно высокую антибактерийную активность при отсутствии токсичности.

Соединения согласно изобретению отвечают общей формуле I:
,
в которой: R обозначает атом водорода или гидроксил; амино-радикал; алкиламино-радикал, алкильная часть которого в известных случаях замещена амино- или гидроксильным радикалом; или обозначает диалкиламино-радикал, алкильные части которого в известных случаях вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий в известных случаях другой гетероатом, выбираемый среди азота, кислорода или серы; или обозначает 3 - 6-членный циклоалкиламино-радикал; или алканоил-амино-, N-алкил-N-алканоил-амино- или аминоалкилфенил-амино-радикал;
R₁ и R₂, одинаковые или разные, соответственно находятся в положении 2 и 3 и обозначают атомы водорода; алкильный радикал, алкенильный радикал с 2 - 4 C-атомами; фенильный радикал; фенильный радикал, замещенный атомом галогена или алкильным, алкилокси-, гидроксильным, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или галогеналкильным радикалом; или R₁ и R₂ находятся в положении 2 и обозначают алкильные радикалы;
R₃ обозначает атом водорода или алкильный, фторалкильный, карбоксиалкильный, C₃-C₆-циклоалкильный, фторфенильный, дифторфенильный, алкилокси- или алкиламино-радикал; и
R₄ обозначает атом водорода или атом фтора;
причем вышеуказанные алкильные и алканоильные радикалы являются линейными или разветвленными и содержат 1 - 4 C-атома;
также их соли и их стереоизомеры.

Когда R обозначает диалкиламино-радикал, алкильные части которого вместе с атомом азота образуют гетероцикл, то этот последний может представлять собой особенно пирролидинил или пиперидинил.

Продукты общей формулы (I) могут существовать в виде гидратов, имея в виду, что эти гидраты также входят в рамки настоящего изобретения.

Согласно изобретению, продукты общей формулы (I) можно получать путем взаимодействия азетидина общей формулы (II):

в которой R, R₁ и R₂ имеют вышеуказанное значение, с 1,8-бензо/б/нафтиридином общей формулы (III):

в которой R₃ имеет вышеуказанное значение; Hal обозначает атом фтора, хлора или брома, если R₄ обозначает водород; или Hal и R₄ одновременно являются атомами фтора.

Взаимодействие с производными азетидина общей формулы (II) осуществляют обычно в присутствии избытка этого производного как акцептора кислоты в пригодных органических растворителях. Можно работать с растворителем или без него, при температуре 20 - 150^oC. Когда работают в присутствии растворителя, реакцию предпочтительно осуществляют в таких растворителях, как пиридин, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил. Также можно работать в водной среде.

Также предпочтительно работать в присутствии акцептора кислоты, например азотсодержащего органического основания (особенно триэтиламин), карбоната щелочного металла (например, карбонат натрия) или гидроксида щелочного или щелочно-земельного металла.

Имеется в виду, что, если символ R₃ продукта общей формулы (III) обозначает атом водорода, если R обозначает амино-радикал; алкиламино-радикал, в известных случаях замещенный; циклоалкиламино- или аминоалкилфениламино-радикал, предпочтительно предварительно защищать исходный продукт. Защиту и удаление защитного радикала после реакции осуществляют обычными методами.

Защита может быть реализована с помощью любой приемлемой группы, введение и удаление которой не затрагивает остальной части молекулы. Особенно работают согласно способам, описанным T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley - Interscience Publication (1981), или Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

В качестве примера защитные группы могут быть выбраны среди триметилсилильного, бензгидрильного, тетрагидропиранильного, формильного, ацетильного, хлорацетильного, трихлорацетильного, трифторацетильного, этоксикарбонильного, трет.-бутокси-карбонильного, трихлорэтоксикарбонильного радикалов.

Согласно изобретению, производные 1,8-бензо/б/нафтиридина общей формулы (I) также могут быть получены из соответствующих эфиров общей формулы (IV):

в которой R₁, R₂ и R₄ имеют вышеуказанное значение, R имеет вышеуказанное значение или обозначает защищенный амино-радикал; R₃ имеет вышеуказанное значение или обозначает защищенный алкиламино-радикал; и Alk обозначает алкильный радикал с 1 - 4 C-атомами в линейной или разветвленной цепи, любым способом, известным для получения кислоты из сложного эфира без затрагивания остальной части молекулы.

Получение кислоты из сложного эфира обычно осуществляют путем омыления в присутствии гидроксида калия или натрия, в водной или водно-спиртовой среде, при температуре 20 - 100^oC.

В случаях, когда гидролизуют сложный эфир общей формулы (IV), в которой R обозначает алканоиламино- или N-алкил-N-алканоиламино-радикал или в которой R обозначает защищенный амино-радикал, имеется ввиду, что, в зависимости от используемых условий, получают либо кислоту, в которой R обозначает алканоиламино- или N-алкил-N-алканоиламино-радикал или в которой R обозначает защищенный амино-радикал, либо кислоту, в которой одновременно происходит гидролиз амида, т.е. в которой R обозначает амино-радикал. Рабочие условия выбирают в зависимости от ожидаемого целевого продукта. Когда R обозначает защищенный амино-радикал, предпочтительно одновременно удалять защитный радикал.

Когда R₃ обозначает защищенный алкиламино-радикал, то защитный радикал может представлять собой любую защитную для аминогруппы группу, совместимую с молекулой. Особенно предпочтительно выбирать защитный радикал, который может быть удален одновременно с гидролизом сложного эфира.

Производное 1,8-бензо/б/нафтиридина общей формулы (III) может быть получено из соответствующего сложного эфира общей формулы (V):

в которой R₃, R₄, Hal и Alk имеют вышеуказанное значение, при применении способа, описанного в патенте США N4990515, или по аналогии с описанным способом.

Сложный эфир производного 1,8-бензо/б/нафтиридина общей формулы (V) может быть получен путем воздействия 3-амино-1,2,4-триазина (для получения продукта, в котором R₃ обозначает атом водорода) или путем воздействия продукта общей формулы (VI): R₃-NH₂ (VI), в которой R₃ обозначает алкил, фторалкил, карбоксиалкил, циклоалкил, фторфенил, дифторфенил, алкилокси или алкиламино, в известных случаях замещенный, на производное хинолина общей формулы (VII):

в которой R₄, Hal и Alk имеют вышеуказанное значение, с последующей циклизацией за счет воздействия акцептора кислоты.

Обычно реакцию 3-амино-1,2,4-триазина или продукта общей формулы (VI) осуществляют в органическом растворителе, таком, как спирт (например, этанол, метанол) или хлорированный растворитель (например, трихлорметан), при температуре 10 - 25^oC.

Циклизацию осуществляют в спирте с линейной или разветвленной цепью с 1 - 4 C-атомами, при температуре от 20^oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси.

Акцептор кислоты выбирают, в частности, из азотсодержащих оснований (например, как триэтиламин), 1,8-диаза-бицикло[5.4.0]ундец-7-ена или избытка используемого амина.

Производные бензо/б/нафтиридина общих формул (III) и (V), в которых R₃ обозначает карбоксиалкильный, фторфенильный или дифторфенильный радикал, являются новыми продуктами.

Производные хинолина общей формулы (VII) могут быть получены, как описано в патенте США N4990515.

Производные аминоазетидинов общей формулы (II) могут быть получены согласно способам, описанным: T. Okutani и сотр., Chem. Pharm. Bull., 22(7), 1490 (1974); S.Chatterjee и сотр., Chem. Comm., 93 (1968); D.Nisato и сотр., J. Heterocyclic. Chemistry, 22, 961 (1985); Akira Morimoto и сотр., Chem. Pharm. Bull. , 21 (1), 228 (1973); A.G.Anderson и сотр., J. Org. Chem., 37, 3953 (1972); V.R.Gaertner., J. Org. Chem., 2972 (1967); J.N.Wells и сотр., J. Org. Chem., 34, 1477 (1969), J.Antibiotics, 39, (9), 1243 (1986) и J.Pharm. Soc., 60 (1), 156 (1971); европейские патенты: NN406112, 314362, 106489, 324298; патент Японии N74109369 (С.А. 83-9760-(1975)); патент США N4834846; или по аналогии с этими способами.

3-Амино-3-фенил-азетидин может быть получен путем восстановления соответствующего азетидин-2-она, согласно способу, описанному в J.Pharm. Sci., 60, 5 (1971). 3-Амино-3-фенил-азетидин-2-он получают по аналогии со способом, описанным в J. Am. Chem. Soc., 111, 1073 (1989), затем путем удаления защитного для аминогруппы радикала.

Производное 1,8-бензо/б/нафтиридина общей формулы (IV) может быть получено из бензо/б/нафтиридина общей формулы (V) путем замещения производного азетидина общей формулы (II).

Работают предпочтительно в условиях, описанных выше для получения продукта общей формулы (I) из азетидина общей формулы (II) и 1,8-бензо/б/нафтиридина общей формулы (III). Имеется ввиду, что, если работают в водной среде, то можно непосредственно получать продукт общей формулы (I) без промежуточного выделения производного общей формулы (IV).

Согласно изобретению, если хотят получить стереоизомеры производных бензонафтиридина общей формулы (I), осуществляют разделение стереоизомерных форм азетидинов общей формулы (II) любым известным и совместимым с молекулой способом. В качестве примера разделение осуществляют путем ацилирования с помощью хиральной кислоты или реакционноспособного производного хиральной кислоты, разделения изомеров путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), затем дезацилирования согласно способу, описанному P.G.Gasseman и сотр., J. Am. Chem. Soc., 98 (5), 1275 (1976). Также можно осуществлять разделение стереоизомеров путем ВЭЖХ на хиральной фазе.

Новые продукты согласно настоящему изобретению, так же как их промежуточные продукты синтеза, в известных случаях могут быть очищены физическими методами, такими как кристаллизация или хроматография.

Продукты согласно настоящему изобретению так же, как их промежуточные продукты общей формулы (III) и, при случае, их промежуточные продукты общей формулы (V), могут быть превращены в соли металлов или в соли присоединения азотсодержащих оснований известным способом. Эти соли можно получать путем воздействия металлического основания (например, щелочного или щелочно-земельного металла), аммиака или амина на продукт согласно изобретению в соответствующем растворителе, таком как спирт, простой эфир или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образовавшуюся соль осаждают после возможного концентрирования ее раствора, затем ее выделяют путем фильтрации, декантации или лиофилизации.

Новые продукты согласно изобретению также можно превращать в соли присоединения кислот. Продукты общей формулы (I), полученные в виде этих солей, могут быть выделены и превращены в соли других кислот согласно обычным методам.

В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей можно назвать соли с щелочными металлами (такими как натрий, калий, литий) или с щелочно-земельными металлами (такими как магний, кальций), соли аммония, соли азотсодержащих оснований (такие как этаноламин, диэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, метиламин, пропиламин, диизопропиламин, N,N-диметилэтаноламин, бензиламин, дициклогексиламин, N-бензил-фенетиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, дифенилендиамин, бензгидриламин, хинин, холин, аргинин, лизин, лейцин, дибензиламин), так же как соли присоединения неорганических кислот (хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты) или соли присоединения органических кислот (сукцинаты, фумараты, малеаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты, изэтионаты).

Новые производные 1,8-бензо/б/нафтиридина общей формулы (I) согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли обладают особенно интересными антибактериальными свойствами. Они обладают замечательной активностью ин виво и ин витро в отношении грамположительных микробов и вообще в отношении микробов, ответственных за большинство инфекций, передающихся воздушными путями. Кроме того, новые производные 1,8-бензо/б/нафтиридина общей формулы (I) обладают особенно интересной антибактериальной активностью в отношении грамотрицательных микробов.

Ин витро, продукты общей формулы (I) оказываются активными в концентрации 0,06 - 4 мкг/см³ в отношении Staphylococcus aureus IP 8203 и при концентрации 0,25 - 20 мкг/см³ в отношении Escherichia coli, штамма NIHJ JC2.

Ин виво, продукты общей формулы (I) оказываются активными в отношении экспериментальных инфекций мыши с помощью Staphylococcus aureus IP 8203 в дозах 2 - 200 мг/кг орально.

Кроме того, некоторые продукты согласно изобретению оказываются особенно интересными в отношении воздействия на микоплазму. Минимальная ингибирующая концентрация составляет 0,03 - 8 мкг/мл.

Наконец, продукты согласно изобретению не обладают токсичностью при используемых дозах. Они обычно нетоксичны в количестве 500 мг/кг перорально в случае мыши.

Следующие примеры, данные в качестве не ограничивающих объема охраны изобретения, иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1.

8-(3-Амино-1-азетидинил)-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Суспензию 1,16 г 7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо /б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 1,38 г 3-амино-азетидина в 15 см³ диметилсульфоксида нагревают при перемешивании, при температуре около 95^oC в течение 6 ч. После охлаждения до температуры около 20^oC к реакционной смеси добавляют 100 см³ воды. Нерастворимую часть отсасывают, промывают 3 раза по 20 см³ водой, обрабатывают с помощью 100 см³ воды и добавляют 4 см³ 1 н метансульфокислоты. После удаления небольшого количества нерастворимой части путем отфильтровывания через кизельгур и добавления 4 см³ водного 1 н раствора гидроксида натрия полученную суспензию концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) при температуре около 60^oC до объема примерно 80 см³. Нерастворимую часть отсасывают, промывают 100 см³ воды, 100 см³ этанола и перекристаллизуют из 150 см³ диметилформамида. Получают 0,7 г 8-(3-Амино-1-азетидинил)-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 358^oC.

7,8-Дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо /б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают, как описано в патенте США N4990515.

3-Амино-азетидин получают согласно способу, описанному Dino Nisato и сотр., J.Het. Chem., 22, 961 (1985).

Пример 2.

8-(3-Диметиламино-1-азетидинил)-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Суспензию 1,9 г 8-(3-диметиламино-1-азетидинил)-3-этокси-карбонил-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в 20 см³ этанола и 19 см³ водного 0,5 н раствора гидроксида калия нагревают при перемешивании, при температуре около 80^oC в течение 5 ч. После охлаждения до температуры около 5^oC в реакционную смесь добавляют 9,5 см³ водного 1 н раствора метансульфокислоты. Нерастворимую часть отсасывают, промывают 2 раза по 10 см³ водой, 3 раза по 25 см³ этанолом и перекристаллизуют из 125 см³ диметилформамида. Получают 1,4 г 8-(3-диметиламино-1-азетидинил)-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, разлагающегося при 312^oC.

8-(3-Диметиламино-1-азетидинил)-3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают следующим образом.

Суспензию 2 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина, 1,2 г 3-диметиламино-азетидин-дихлоргидрата и 1,5 г карбоната натрия в 30 см³ диметилсульфоксида нагревают при перемешивании, при температуре около 95^oC в течение 5 ч. После охлаждения до температуры около 20^oC в реакционную смесь добавляют 60 см³ воды. Нерастворимый продукт отсасывают и промывают 3 раза по 20 см³ воды. Получают 2 г 8-(3-диметиламино-1-азетидинил)-3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/- нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета с т. пл. 224^oC, который используют без другой очистки в последующих стадиях.

3-Этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридин может быть получен как описано в патенте США N4970213.

Пример 3.

8-/3-Амино-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Работают в условиях, описанных в примере 2, но исходя из 0,72 г 8-/3-амино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина. Получают, без перекристаллизации, 0,6 г 8-/3-амино-1-азетидинил/-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 306^oC.

8-/3-Амино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают в условиях, описанных в примере 2, но исходя из 1,7 г 3-этоксикарбонил-1-этил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина и 1,62 г 3-амино-азетидин-диметансульфоната. Неочищенный продукт обрабатывают с помощью 100 см³ диметилформамида и перемешивают в течение 10 мин при температуре около 150^oC. После охлаждения до температуры примерно 20^oC удаляют нерастворимый продукт путем отфильтровывания. Фильтрат концентрируют досуха, при пониженном давлении (20 кПа) и при температуре около 60^oC. Остаток перекристаллизуют из 50 см³ этанола. Получают 0,72 г 8-/3-амино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо /б/-нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре 255 - 256^oC.

3-Этоксикарбонил-1-этил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридин получают, как описано в патенте США N4970213.

Пример 4.

8-/3-Диметиламино-1-азетидинил/-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо /б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Работают в условиях, описанных в примере 2, но исходя из 2 г 8-/3-диметиламино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина. Получают 1,68 г 8-/3-диметиламино-1-азетидинил/-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 278^oC.

8-/3-Диметиламино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают в условиях, описанных в примере 2, но исходя из 1,7 г 3-этоксикарбонил-1-этил- 7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина и 1,3 г 3-диметил-амино-азетидин-дихлоргидрата. После реакции реакционную смесь, охлажденную до температуры примерно 20^oC, выливают в 50 см³ воды и экстрагируют 3 раза по 100 см³ дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают 3 раза по 150 см³ водой и сушат над сульфатом магния. После концентрирования досуха, при пониженном давлении (20 кПа) и при температуре около 40^oC остаток обрабатывают с помощью 50 см³ диэтилового эфира, отфильтровывают и промывают 2 раза по 50 см³ того же растворителя. Получают 2 г 8-/3-диметиламино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета с т. пл. 232^oC, которое используют без очистки в последующих стадиях.

Пример 5.

8-/3-Амино-1-азетидинил/-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Работают в условиях, описанных в примере 2, но исходя из 1 г 8-/3-амино-1-азетидинил/-1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина. Получают 0,56 г 8-/3-амино-1-азетидинил/-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 298 - 303^oC.

8-/3-Амино-1-азетидинил/-1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают в условиях примера 2, но исходя из 1,7 г 1-циклопропил-3-этоксикарбонил- 7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина и 1,88 г 3-амино-азетидин-диметансульфоната. После одной перекристаллизации из 50 см³ этанола получают 1,05 г 8-/3-амино-1-азетидинил/-1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при 178 -180^oC.

1-Циклопропил-3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин может быть получен, как описано в патенте США N4970213.

Пример 6.

1-Циклопропил-8-/3-диметиламино-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Работают в условиях, описанных в примере 4, но исходя из 1,27 г 1-циклопропил-8-/3-диметиламино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина. Получают 0,8 г 1-циклопропил-8-/3-диметиламино-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета с т. пл. 264^oC.

1-Циклопропил-8-/3-диметиламино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают в условиях, описанных в примере 4, но исходя из 1,4 г 1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина и 1,04 г 3-диметиламино-азетидин-дихлоргидрата. После концентрирования досуха объединенных органических экстрактов полученное твердое вещество перекристаллизуют из 40 см³ этанола. Получают 1,2 г 1-циклопропил-8-/3-диметиламино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета с т. пл. 225^oC.

Пример 7.

8-/3-Амино-1-азетидинил/-1-циклопропил-7,9-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Работают в условиях, описанных в примере 2, но исходя из 0,8 г 8-/3-амино-1-азетидинил/-1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7,9-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина. Получают без перекристаллизации 0,6 г моногидрата 8-/3-амино-1-азетидинил/-1-циклопропил-7,9-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета разлагающегося при 308 - 312^oC.

8-/3-Амино-1-азетидинил/-1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7,9-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают в условиях примера 2, но исходя из 1,3 г 1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7,8,9-трифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/ нафтиридина и 1,32 г 3-амино-азетидин-диметансульфоната. После перекристаллизации из 50 см³ этанола получают 0,8 г 8-/3-амино-1-азетидинил/-1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7,9- дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета с т. пл. 236 - 238^oC.

1-Циклопропил-3-этоксикарбонил-7,8,9-трифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают, как описано в патенте США N4970213.

Пример 8.

8-/3-Диэтиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислота.

Получают в условиях примера 2, но исходя из 1,75 г 8-/3-диэтиламино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина. Получают 1,4 г 8-/3-диэтиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 297^oC.

8-/3-Диэтиламино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают в условиях примера 2, но исходя из 2 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина и 1,4 г 3-диэтиламино-азетидин- дихлоргидрата. После перекристаллизации неочищенного продукта из 500 см³ метанола получают 2,07 г 8-/3-диэтиламино-1-азетидинил/-3- этоксикарбонил-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета с т. пл. 260^oC.

3-Диэтиламино-азетидин получают в виде дихлоргидрата с т. пл. 175^oC согласно способу, описанному в патенте Японии N7419369.

Пример 9.

8-/3-Этиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Работают в условиях, описанных в примере 2, но исходя из 0,51 г 3-этоксикарбонил-8-/3-этиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина. Получают 0,4 г моногидрата 8-/3-этиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 270^oC.

3-Этоксикарбонил-8-/3-этиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают в условиях примера 2, но исходя из 2 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина и 1,3 г 3-этиламино-азетидин-дихлоргидрата. После добавления 300 см³ воды к реакционной смеси полученную суспензию экстрагируют 3 раза по 100 см³ дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) при температуре около 40^oC. Полученный продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с размером частиц 0,063 - 0,200 мм, в виде суспензии в дихлорметане с 1% метанола. Целевой продукт элюируют с помощью 500 см³ дихлорметана с 5% метанола. Получают 0,51 г 3-этоксикарбонил-8-/3-этиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 215^oC, которое используют без другой очистки в последующих стадиях.

3-Этиламино-азетидин-дихлоргидрат получают по аналогии со способом, описанным Dino Nisato и сотр. J. Het. Chem., 22, 961 /1985/.

4 г 1-Бензгидрил-3-этиламино-азетидин-дихлоргидрата в 50 см³ метанола гидрируют при атмосферном давлении, при температуре около 20^oC, в течение 1 ч в присутствии 800 мг 20%-ного гидроксида палладия-на-угле. После удаления катализатора путем фильтрования, концентрирования досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 40^oC остаток обрабатывают с помощью 30 см³ диэтилового эфира, отсасывают, промывают 3 раза по 20 см³ того же растворителя. Получают 2,05 г 3-этиламино-азетидин-дихлоргидрата в виде твердого бесцветного вещества с т. пл. 200^oC, которое используют без другой очистки, в последующих стадиях.

1-Бензгидрил-3-этиламино-азетидин-дихлоргидрат получают следующим образом.

Смесь 55 г 1-бензгидрил-3-метансульфонилокси-азетидина и 70 г этиламина в 400 см³ метанола в течение 16 ч нагревают при 60^oC. Реакционную смесь затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при температуре около 40^oC и остаток обрабатывают с помощью 200 см³ диэтилового эфира. Промытую с помощью 90 см³ 2 н раствора гидроксида натрия и 3 раза с помощью 30 см³ воды органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) при температуре около 40^oC. К полученному сухому экстракту добавляют 22,6 см³ 12 н соляной кислоты, снова концентрируют досуха, в предыдущих условиях, но при температуре около 70^oC. Остаток обрабатывают с помощью 100 см³ этилацетата и 200 см³ ацетона и отсасывают. Получают 41,4 г 1-бензгидрил-3-этиламино-азетидин-дихлоргидрата в виде твердого бесцветного вещества с т. пл. 180^oC, используемого без другой очистки в следующих стадиях.

1-Бензгидрил-3-метансульфонилокси-азетидин получают согласно способу, описанному A.G.Anderson и сотр., J. Org. Chem., 37, 3953 (1972).

Пример 10.

8-/3-Амино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Суспензию 1,8 г 8-/3-ацетиламино-1-азетидинил/-3-этокси-карбонил-7-фтор-N-формил-1-N-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в 40 см³ 1 н водного раствора гидроксида калия нагревают при перемешивании, при температуре около 100^oC, в течение 24 ч. После охлаждения до температуры около 70^oC удаляют путем фильтрования небольшое количество нерастворимой части. При той же температуре к фильтрату добавляют 40 см³ 1 н метансульфокислоты, образовавшийся осадок отсасывают и промывают 3 раза по 20 см³ водой с температурой около 70^oC. После перекристаллизации из 100 см³ диметилформамида получают 1,05 г 8-/3-амино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 315 - 318^oC.

8-/3-Ацетиламино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-7-фтор-N-формил-1-N-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают следующим образом.

При температуре около 30^oC к смеси 1,13 г 3-ацетиламино-азетидин-хлоргидрата и 0,85 г карбоната натрия в 40 см³ диметилсульфоксида добавляют 1,8 г 7,8-дифтор-3-этокси-карбонил-N-формил-1-N-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридина и нагревают примерно при 80^oC в течение 2 ч. После охлаждения до температуры примерно 20^oC реакционную смесь выливают в 100 см³ воды с температурой примерно 5^oC. Осадок отсасывают и промывают 3 раза по 50 см³ водой. Получают 2,05 г 8-/3-ацетиламино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-7-фтор-N-формил-1-N-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 305^oC.

7,8-Дифтор-3-этоксикарбонил-N-формил-1-N-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают следующим образом.

К раствору 7,4 г этил-2-/2-хлор-6,7-дифтор-3-хинолин-карбонил/-3-диметиламино-акрилата в 30 см³ дихлорметана, при перемешивании, в течение 10 мин и при температуре около 20^oC добавляют раствор 1,63 г N-формил-N-метилгидразина в 30 см³ дихлорметана. После выдерживания в течение 16 ч при температуре около 20^oC реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) при температуре около 40^oC. Сухой экстракт обрабатывают с помощью 100 см³ этанола, 3 см³ 1,8-диаза-бицикло/5.4.0/-ундец-7-ена (ДБУ) и нагревают в течение 30 мин примерно при 75^oC. После охлаждения до температуры около 20^oC продукт отсасывают, промывают 2 раза по 50 см³ этанола и 2 раза по 30 см³ диэтиловым эфиром. Получают 3,9 г 7,8-дифтор-3-этоксикарбонил-N-формил-1-N-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета, с т. пл. 259 -260^oC, который используют без всякой другой очистки в последующих стадиях.

Этил-2-/2-хлор-6,7-дифтор-3-хинолинкарбонил/-3-диметиламино-акрилат получают как описано в патенте США N4970213.

3-Ацетиламино-азетидин-хлоргидрат получают согласно способу, описанному Dino Nisato и сотр. J. Heterocyc. Chem., 22, 961 /1985/.

Пример 11.

8-транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Раствор 18 г транс-3-амино-2-метил-азетидин-диметансульфоната и 12,7 г триэтиламина в 150 см³ диметилсульфоксида нагревают в течение 20 мин при перемешивании при температуре около 70^oC. При этой же температуре добавляют маленькими порциями в течение 10 мин 14,5 г 7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/ нафтиридин-3-карбоновой кислоты и в течение 2 ч нагревают примерно при 90^oC. После охлаждения примерно до 20^oC реакционную смесь выливают в 400 см³ воды при той же температуре. Нерастворимый продукт отсасывают, промывают 2 раза по 100 см³ водой, 2 раза по 100 см³ этанолом и перекристаллизуют из 300 см³ диметилформамида. Получают 13,9 г 8-/транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 265 - 267^oC.

Транс-3-амино-2-метил-азетидин получают в виде диметансульфоната с т. пл. 170 - 175^oC согласно синтезу в Европейском патенте N406112.

Пример 12.

8-/Цис-3-амино-2-метил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Работают в условиях примера 11, но исходя из 1,45 г 7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты 2,1 г цис-3-амино-2-метил-азетидин-диметансульфоната. Получают 1,32 г 8-/цис-3-амино-2-метил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 312 - 315^oC.

Цис-3-амино-2-метил-азетидин получают в виде диметансульфоната с т. пл. 160 - 170^oC согласно синтезу в Европейской патентной заявке N406112.

Пример 13.

8-/Транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил/-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо- 1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Суспензию 1,4 г 8-/транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил/-1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в 15 см³ воды и 6,8 см³ водного 1 н раствора гидроксида калия нагревают при температуре около 95^oC в течение 3 ч. После охлаждения примерно до 60^oC очень незначительную нерастворимую часть удаляют путем отфильтровывания; при той же температуре к фильтрату добавляют 6,8 см³ 1 н метансульфокислоты. Образовавшийся осадок отсасывают примерно при 20^oC, промывают 3 раза по 50 см³ водой и 2 раза при 25 см³ этанолом. После перекристаллизации из 30 см³ диметилформамида получают 1,03 г 8-/транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил/-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 268 - 270^oC.

8-/транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил/-1-циклопропил-3- этоксикарбонил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают следующим образом.

К раствору транс-3-амино-2-метил-азетидин-диметансульфоната в 20 см³ диметилсульфоксида и 1,52 г триэтиламина, примерно при 60^oC, в течение 10 мин и маленькими порциями добавляют 1,7 г 1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо- 1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина. Реакционную смесь нагревают до температуры около 80^oC и при перемешивании выдерживают при этой температуре в течение примерно 4 ч. После охлаждения примерно до 20^oC реакционную смесь выливают в 100 см³ воды, экстрагируют 2 раза по 100 см³ дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают 2 раза по 50 см³ водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 40^oC. Сухой экстракт хроматографируют на 125 г силикагеля /0,04 - 0,063 мм/, суспендируя в смеси дихлорметана с 20% этанола. Целевой продукт элюируют с помощью 300 см³ той же смеси. Получают 1,6 г 8-/транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил/-1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7-фтор-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета с т. пл. 170^oC.

Пример 14.

8-/3-Амино-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Суспензию 2,2 г 8-/3-трифторацетамидо-1-азетидинил/-3- этоксикарбонил-7-фтор-4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо /б/нафтиридина в 17 см³ 1 н водного раствора гидроксида калия нагревают при температуре около 95^oC в течение 7 ч. При этой же температуре добавляют 17 см³ 1 н метансульфокислоты, отсасывают при температуре около 90^oC, промывают 2 раза с помощью 30 см³ воды, 2 раза с помощью 30 см³ этанола и перекристаллизуют из 50 см³ диметилформамида. Получают 1,4 г 8-/3-амино-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/ нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 333 - 335^oC.

3-Этоксикарбонил-7-фтор-8-/3-трифторацетамидо-1-азетидинил/-4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают в условиях примера 2, но исходя из 1,8 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-4-оксо-1-трет.- бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина, 1,5 г 3-трифторацетамидо-азетидин-хлоргидрата и 0,79 г карбоната натрия. Получают 2,25 г 3-этоксикарбонил-7-фтор-8-/3-трифторацетамидо-1-азетидинил/-4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета с т. пл. 328 - 330^oC.

3-Этоксикарбонил-7,8-дифтор-4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают в условиях, описанных в примере 10, но исходя из 4 г этил-2-/2-хлор-6,7-дифтор-3-хинолинкарбонил/-3-диметиламино-акрилата и 0,87 г трет. -бутиламина. Получают 2,7 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/-нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета с т. пл. 206^oC, которое используют без всякой другой очистки в последующих стадиях.

3-Трифторацетамидо-азетидин-хлоргидрат получают, как описано в Европейской патентной заявке N406112.

Пример 15.

8-/3-Амино-3-пропил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

К раствору 1,22 г этилата натрия в 18 см³ этанола добавляют 2,3 г 3-амино-3-пропил-азетидин-диметансульфоната. После добавления 30 см³ диметилсульфоксида раствор перемешивают в течение 10 мин при температуре около 20^oC. При этой же температуре добавляют 1,45 г 7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и при перемешивании нагревают примерно при 90^oC в течение 5 ч. После охлаждения до температуры около 20^oC продукт отсасывают, промывают 4 раза по 20 см³ водой и 2 раза по 10 см³ этанолом. После перекристаллизации из 30 см³ диметилформамида получают 1,52 г 8-/3-амино-3-пропил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 304 - 305^oC.

3-Амино-3-пропил-азетидин в форме диметансульфоната получают в условиях, близких к таковым, описанным D. Nisato и сотр., J. Heterocyclic Chem., 22, 961 /1985/.

Путем гидрирования 7,3 г 3-амино-1-бензгидрил-3-пропил-азетидина под давлением 1 атм., в присутствии 5 г метансульфокислоты в 75 см³ метанола и 1,5 г 20%-ного гидроксида палладия-на-угле получают 6,5 г 3-амино-3-пропил-азетидин-диметансульфоната. Продукт обрабатывают этанолом и выделяют в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 200^oC.

3-Амино-1-бензгидрил-3-пропил-азетидин получают следующим образом. К охлажденным примерно до 5^oC 100 см³ раствора аммиака в этаноле /получен из 15 г аммиака в 100 см³ этанола при 5^oC/ добавляют 7,5 г 1-бензгидрил-3-метансульфонилокси-3-пропил-азетидина, оставляют температуру повышаться примерно до 20^oC и перемешивают в течение 16 ч при этой же температуре. После концентрирования досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 40^oC остаток обрабатывают с помощью 15 см³ воды и 2,22 г метансульфокислоты. Водную фазу промывают 2 раза по 25 см³ диэтиловым эфиром, к которому добавлено 10 см³ 40%-ного водного раствора гидроксида натрия, экстрагируют 3 раза по 50 см³ дихлорметаном; объединенные органические экстракты промывают 10 см³ насыщенной хлоридом натрия воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха на предыдущих условиях. Получают 5,2 г 3-амино-1-бензгидрил-3-пропил-1-азетидина в виде маслянистого продукта, используемого без всякой другой очистки в последующих стадиях.

1-Бензгидрил-3-метансульфонилокси-3-пропил-азетидин получают в условиях, описанных для получения 1-бензгидрил-3-метансульфонил-окси-3-метил-азетидина в Европейской патентной заявке N406112, но исходя из 2,8 г 1-бензгидрил-3-гидрокси-3-пропил-азетидина. Получают 2,4 г 1-бензгидрил-3-метансульфонилокси-3-пропил-азетидина в виде твердого вещества с т. пл. 70^oC.

1-Бензгидрил-3-гидрокси-3-пропил-азетидин получают в следующих условиях.

К раствору пропилмагнийиодида в диэтиловом эфире, полученному при обычных условиях из 10,75 г иодпропана и 1,55 г магния в 75 см³ диэтилового эфира, в течение 20 мин при температуре 0 - 5^oC добавляют раствор 7,5 г 1-бензгидрил-3-оксо-азетидина в 50 см³ диэтилового эфира. Оставляют температуру повышаться примерно до 20^oC и при этой температуре перемешивают в течение 2 ч. После охлаждения примерно до 0^oC, поддерживая эту температуру, добавляют последовательно 50 см³ воды и 50 см³ 10%-ного водного раствора хлорида аммония. Водную фазу экстрагируют 3 раза по 50 см³ диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) примерно при 30^oC. Сухой экстракт хроматографируют на 100 г силикагеля (0,04 - 0,063 мм), суспендируя в смеси циклогексана с 20% этилацетата. Целевой продукт элюируют с помощью 130 см³ той же самой смеси растворителей. Получают 8 г 1-бензгидрил-3-гидрокси-3-пропил- азетидина в виде бледно-желтого масла, которое используют без всякой другой очистки в последующих стадиях.

1-Бензгидрил-3-оксо-азетидин получают в условиях, описанных A.Morimoto и сотр., Chem. Pharm. Bull., 21 (1), 228 - 231 (1973).

Пример 16.

8-/3-Амино-3-метил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

К раствору 1,02 г этилата натрия в 30 см³ этанола, при температуре примерно 5^oC, добавляют 2,9 г 3-амино-3-метил- азетидин-диметансульфоната. Оставляют температуру повышаться примерно до 20^oC и перемешивают в течение 15 мин при этой же температуре. После удаления путем отфильтровывания неорганических солей фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) и при температуре около 30^oC. Остаток растворяют в 20 см³ диметилсульфоксида, при температуре около 20^oC добавляют 1,45 г 7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Полученную суспензию перемешивают в течение 16 ч при той же самой температуре, затем нагревают в течение 1 ч примерно при 60^oC. После охлаждения до температуры около 20^oC нерастворимую часть отсасывают и промывают с помощью 30 см³ этанола. Выделенный продукт кристаллизуют из 90 см³ диметилформамида, отсасывают и промывают с помощью 20 см³ этанола примерно при 75^oC. Получают 1,2 г 8-/3-амино-3-метил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 345^oC.

3-Амино-3-метил-азетидин в виде диметансульфоната с т. пл. 204 - 206^oC получают в условиях, описанных в Европейской патентной заявке N406112.

Пример 17.

8-/3-Амино-3-метил-1-азетидинил/-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Получают в условиях, описанных в примере 15, но исходя из 1,52 г 7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,22 г 3-амино-3-метил-азетидин-диметансульфоната, в течение 72 ч примерно при 20^oC, затем в течение 1,5 ч при температуре около 90^oC. Нерастворимую часть реакционной смеси отсасывают примерно при 20^oC, промывают 2 раза по 20 см³ воды, перекристаллизуют из 70 см³ диметилформамида, промывают с помощью 40 см³ этанола примерно при 75^oC. Получают 1,45 г 8-/3-амино-3-метил-1-азетидинил/-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 334^oC.

Пример 18.

8-/3-Амино-3-метил-1-азетидинил/-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Получают в условиях примера 16, но исходя из 1,58 г 1-циклопропил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,22 г 3-амино-3-метил-азетидин-диметансульфоната. Получают 1,7 г 8-/3-амино-3-метил-1-азетидинил/-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо- 1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 298^oC.

1-Циклопропил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в следующих условиях.

Суспензию 8,05 г 1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в смеси 80 см³ 17,5%-ного водного раствора соляной кислоты и 80 см³ уксусной кислоты нагревают при перемешивании при температуре около 100^oC в течение 2 ч. После охлаждения примерно до 20^oC продукт отсасывают и промывают 3 раза по 100 см³ водой. Получают 6,25 г 1-циклопропил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, разлагающегося при 283^oC, которое используют без всякой другой очистки для последующих стадий.

Пример 19.

[R, S] -8-/3-Амино-2,2-диметил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях, описанных в примере 15, но исходя из 1,45 г 7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,33 г 3-амино-2,2-диметил-азетидин-диметансульфоната. Реакционную смесь нагревают при перемешивании в течение 5 ч примерно при 100^oC. Получают 0,6 г [R,S]-8-/3-амино-2,2-диметил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 285^oC.

3-Амино-2,2-диметил-1-азетидинил-диметансульфонат получают в виде твердого вещества белого цвета с т. пл. 125 - 130^oC из 3-амино-2,2-диметил-азетидина при применении способа, описанного Akira Morimoto, Chem. Pharm. Bull., 21, (1), 228 (1973).

Пример 20.

7-Фтор-1-метил-8-/3-метил-3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях, описанных в примере 15, но исходя из 1,45 г 7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,34 г 3-метил-3-метиламино-азетидин-диметансульфоната. Реакционную смесь нагревают в течение 1,5 ч примерно при 90^oC. Получают 1,12 г 7-фтор-1-метил-8-/3-метил-3-метиламино-1-азетидинил/-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося примерно при 336^oC.

3-Метил-3-метиламино-азетидин в виде диметансульфоната /т. пл. 135^oC/ получают в условиях, описанных в Европейской патентной заявке N406112.

Пример 21.

1-Циклопропил-7-фтор-8-/3-метил-3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера 15, но исходя из 1,58 г 7,8-дифтор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,34 г 3-метил-3-метиламино-азетидин-диметансульфоната. Получают 1,57 г 1-циклопропил-7-фтор-8-/3-метил-3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 330^oC.

Пример 22.

1-Этил-7-фтор-8-/3-метил-3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера 15, но исходя из 1,52 г 7,8-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,34 г 3-метил-3-метиламино-азетидин-диметансульфоната. Получают 1,18 г 1-этил-7-фтор-8-/3-метил-3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 338^oC.

Пример 23.

8-/3-Амино-3-метил-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера 15, но исходя из 1,53 г 7,8-дифтор-1-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,22 г 3-амино-3-метил-азетидин-диметансульфоната. Получают 1,27 г 8-/3-амино-3-метил-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 346^oC.

7,8-Дифтор-1-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях, описанных в патенте США N4970213.

Пример 24.

1-Циклопропил-7-фтор-8-/3-метил-3-диметиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера 15, но исходя из 1,58 г 1-циклопропил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,45 г 3-метил-3-диметиламино-азетидин-диметансульфоната. Получают 1,55 г 1-циклопропил-7-фтор-8-/3-метил-3-диметиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 268^oC.

3-Метил-3-диметиламино-азетидин в виде диметансульфоната с т. пл. 148^oC получают в условиях, описанных в Европейской патентной заявке N406112.

Пример 25.

7-Фтор-1-метил-8-/3-метил-3-диметиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера 15, но исходя из 1,45 г 7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,45 г 3-метил-3-диметиламино-азетидин-диметансульфоната. Получают 1,56 г 7-фтор-1-метил-8-/3-метил-3-диметиламино- 1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 274^oC.

Пример 26.

8-/3-Амино-3-метил-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в следующих условиях.

К раствору 0,68 г этилата натрия в 7 см³ этанола добавляют 1,33 г 3-амино-3-метил-азетидин-диметансульфоната. После добавления 20 см³ диметилсульфоксида раствор перемешивают в течение 10 мин примерно при 20^oC. При той же самой температуре добавляют 0,75 г 7,8,9-трифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и перемешивают в течение 72 ч при температуре около 20^oC.

Нерастворимый продукт отсасывают, промывают 2 раза по 20 см³ водой и 2 раза по 20 см³ этанолом. После перекристаллизации из 70 см³ диметилформамида получают 0,45 г 8-/3-амино-3-метил-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 359^oC.

7,8,9-Трифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают следующим образом.

Суспензию 0,88 г 3-этоксикарбонил-7,8,9-трифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в смеси 10 см³ 17,5%-ного раствора соляной кислоты и 10 см³ уксусной кислоты нагревают при перемешивании, при температуре около 100^oC в течение 3 ч. После охлаждения примерно до 20^oC продукт отсасывают и промывают 3 раза по 10 см³ водой. Получают 0,75 г 7,8,9-трифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, разлагающегося при 152^oC, которое используют без всякой другой очистки в последующих стадиях.

3-Этоксикарбонил-7,8,9-трифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают в условиях, описанных в патенте США N4970213.

Пример 27.

8-/3-Циклопропиламино-3-метил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера 15, но исходя из 1,45 г 7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,5 г 3-циклопропиламино-3-метил-азетидин-диметансульфоната. Получают 1,73 г 8-/3-циклопропиламино-3-метил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты, сольватированной с 0,7% воды, в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 300^oC.

3-Циклопропиламино-3-метил-азетидин-диметансульфонат получают следующим образом.

14,5 г 1-Бензгидрил-3-циклопропиламино-3-метил-азетидина в 150 см³ метанола гидрируют при атмосферном давлении, при температуре около 20^oC, в течение 1 ч, в присутствии 5,6 г 20%-ного гидроксида палладия-на-угле. К реакционной смеси добавляют 10 г метансульфокислоты. После удаления катализатора путем отфильтровывания, концентрирования досуха, при пониженном давлении (20 кПа) и около 40^oC остаток промывают 3 раза по 150 см³ диэтилового эфира. Конечный остаток обрабатывают с помощью 100 см³ пропан-2-ола, отсасывают, промывают 7 раз по 50 см³ ацетоном. Получают 9,1 г 3-циклопропил-амино-3-метил-азетидин- диметансульфоната в виде твердого бесцветного вещества с т. пл. 136^oC.

1-Бензгидрил-3-циклопропиламино-3-метил-азетидин получают следующим образом.

Суспензию 16,6 г 1-бензгидрил-3-метансульфонилокси-3-метил-азетидина и 28,84 г циклопропиламина в 250 см³ этанола перемешивают в течение 96 ч примерно при 20^oC. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) при температуре около 30^oC. Сухой экстракт обрабатывают с помощью 50 см³ воды и 8,8 г метансульфокислоты; водную фазу промывают 3 раза по 25 см³ дихлорметаном, к которому добавлено 12 см³ водного 5%-ного раствора гидроксида натрия, и экстрагируют 3 раза по 50 см³ этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают 2 раза по 50 см³ водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) при температуре около 25^oC. Получают 14,6 г 1-бензгидрил-3-циклопропиламино-3-метил-азетидина в виде желтого масла, которое используют без всякой другой очистки для последующих стадий.

1-Бензгидрил-3-метансульфонилокси-3-метил-азетидин получают согласно условиям, описанным в Европейской патентной заявке N406112.

Пример 28.

8-/3-Этиламино-3-метил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера 15, но исходя из 1,45 г 7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,24 г 3-этиламино-3-метил-азетидин-диметансульфоната. Получают 1,66 г 8-/3-этиламино-3-метил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 312^oC.

3-Этиламино-3-метил-азетидин-диметансульфонат получают в условиях, описанных в примере 27, но исходя из 14 г 1-бензгидрил-3-этиламино-3-метил-азетидина. Получают 9,7 г 3-этиламино-3-метил-азетидин-диметансульфоната в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 140^oC.

1-Бензгидрил-3-этиламино-3-метил-азетидин получают в условиях, описанных в примере 27, но исходя из 16,6 г 1-бензгидрил-3-метансульфонилокси-3-метил-азетидина и 45 г этиламина. Получают 14 г 1-бензгидрил-3-этиламино-3-метил-азетидина в виде масла желтого цвета, которое используют без всякой другой очистки в последующих стадиях.

Пример 29.

7-Фтор-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-1-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера 2, но исходя из 2,6 г 3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метокси-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8- бензо/б/нафтиридина. Получают 1,7 г 7-фтор-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-1-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 255 - 260^oC.

3-Этоксикарбонил-7-фтор-1-метокси-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают в следующих условиях.

К раствору 2,36 г этилата натрия в 20 см³ этанола добавляют 2,8 г 3-метиламино-азетидин-дихлоргидрата. После перемешивания в течение 15 мин при температуре около 20^oC и удаления неорганических солей путем отфильтровывания фильтрат концентрируют досуха, при пониженном давлении (20 кПа) при температуре около 30^oC. Остаток растворяют в 40 см³ диметилсульфоксида и к раствору добавляют 2,7 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина. Реакционную смесь нагревают в течение 1,5 ч примерно при 60^oC. Получают 2,7 г 3-этоксикарбонил-7-фтор-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-1-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в виде желтого твердого вещества с т. пл. 234^oC.

3-Метиламино-азетидин-дихлоргидрат получают в условиях, описанных в примере 9, но исходя из 32,2 г 1-бензгидрил-3-метиламино-азетидина. Получают 19,1 г 3-метиламино-азетидин-дихлоргидрата в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 138 - 140^oC.

Бензгидрил-3-метиламино-азетидин получают в условиях примера 9, но исходя из 50 г 1-бензгидрил-3-метансульфонилокси-азетидина и 48,9 г метиламина в 250 см³ метанола. Получают 27 г 1-бенгзгидрил-3-метиламино-азетидина в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 75^oC.

Пример 30.

1-Циклопропил-7-фтор-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера 11, но исходя из 1,5 г 1-циклопропил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 1,13 г 3-метиламино-азетидин-дихлоргидрата. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 40^oC. Получают 1 г 1-циклопропил-7-фтор-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 262^oC.

Пример 31.

7,9-Дифтор-1-метил-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера 30, но исходя из 1,5 г 7,8,9-трифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 1,2 г 3-метиламино-азетидин-дихлоргидрата. Получают 1,54 г 7,9-дифтор-1-метил-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого желтого вещества, разлагающегося при 302^oC.

Пример 32.

8-/3-Амино-3-этил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера 15, но исходя из 1,66 г 7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 3,1 г 3-амино-3-этилазетидин-диметансульфоната. Получают 1,46 г 8-/3-амино-3-этил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 294^oC.

3-Амино-3-этил-азетидин-диметансульфонат получают согласно условиям, описанным в примере 15 для получения 3-амино-3-пропил-азетидин-диметансульфоната: 5,7 г 3-амино-3-этил-азетидин-диметансульфоната получают в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 184^oC путем гидрирования 6 г 3-амино-1-бензгидрил-3-этил-азетидина.

13,6 г 3-Амино-1-бензгидрил-3-этил-азетидина получают в виде желтого масла, исходя из 24,6 г 1-бензгидрил-3-этил-3-метансульфонилокси-азетидина в виде раствора в 174 см³ 15%-ного раствора аммиака в этаноле. Выделенный продукт используют без всякой другой очистки в последующих стадиях.

24,6 г 1-Бензгидрил-3-этил-метансульфонилокси-азетидина получают в виде твердого вещества желтого цвета с т. пл. 68^oC, исходя из 35,5 г 1-бензгидрил-3-гидрокси-3-этил-азетидина.

35,5 г 1-Бензгидрил-3-гидрокси-3-этил-азетидина получают в виде желтого масла, исходя из 44 г 1-бензгидрил-3-оксо-азетидина и 80 см³ этилмагнийбромида с концентрацией 399 г на литр в эфире.

Пример 33.

Метансульфонат 8-/3-амино-3-этил-1-азетидинил/-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо- 1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты получают в условиях примера 15, но исходя из 1,8 г 7,8-дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,94 г 3-амино-3-этил-азетидин- диметансульфоната. После перекристаллизации из диметилформамида к полученному продукту, суспендированному в 20 см³ этанола, добавляют 3,4 см³ 9,6%-ного раствора метансульфокислоты в этаноле. Суспензию перемешивают в течение 5 мин примерно при 80^oC, охлаждают до температуры около 20^oC, отсасывают и промывают осадок 3 раза по 10 см³ этанолом. Получают 0,55 г метансульфоната 8-/3-амино-3-этил-1-азетидинил/-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо- 1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 248^oC.

Пример 34.

7-Фтор-1-метил-8-[3-/1-пирролидинил/-1-азетидинил] -4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера 2, но исходя из 1,2 г 3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метил-8-[3-/1-пирролидинил/-1-азетидинил] -4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина. Получают 0,7 г 7-фтор-1-метил-8-[3-/1-пирролидинил/-1-азетидинил] -4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с т. пл. 302^oC.

3-Этоксикарбонил-7-фтор-1-метил-8-[3-/1-пирролидинил/-1-азетидинил] -4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают в условиях примера 2, но исходя из 1,6 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина и 1,5 г 3-/1-пирролидинил/-азетидин-дихлоргидрата. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при температуре около 95^oC. Получают 1,3 г 3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метил-8-[3-/1-пирролидинил/-1-азетидинил] -4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в виде твердого желтого вещества с т. пл. 246^oC.

3-/1-Пирролидинил/-азетидин получают в виде дихлоргидрата с т. пл. 195^oC в условиях, описанных в заявке на патент Японии N74109369.

Пример 35.

8-/3-Циклопропиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера 2, но исходя из 1,3 г 8-/3-циклопропиламино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина. Получают 0,8 г 8-/3-циклопропиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/ нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, разлагающегося при 272^oC.

8-/3-Циклопропиламино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин получают в условиях примера 15, но исходя из 1,45 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина и 1,7 г 3-циклопропиламино-азетидин-дихлоргидрата. Получают 1,35 г 8-/3-циклопропиламино-1-азетидинил/-3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридина в виде желтого твердого вещества с т. пл. 221^oC, затем 245^oC.

3-Циклопропиламино-азетидин-дихлоргидрат получают в условиях, описанных в примере 9, для получения 3-этиламино-азетидин-дихлоргидрата, но исходя из 5,4 г 1-бензгидрил-3-циклопропиламино-азетидин-дихлоргидрата. Получают 2,25 г 3-циклопропиламино-азетидин-дихлоргидрата в виде бесцветного твердого вещества, с т. пл. 140^oC.

1-Бензгидрил-3-циклопропиламино-азетидин-дихлоргидрат получают в условиях, описанных в примере 9, для получения 1-бензгидрил-3-этиламино-азетидин-дихлоргидрата, но исходя из 15 г 1-бензгидрил-3-метансульфонилокси-азетидина и 8,2 г циклопропиламина. Получают 5,4 г 1-бензгидрил-3-циклопропиламино-азетидин-дихлоргидрата в виде бесцветного твердого вещества, с т. пл. 182^oC.

Пример 36.

Работая, как описано в предыдущих примерах, получают следующие продукты:
- 7-фтор-1-метил-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-/2-амино-этил/амино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7-фтор-8-/3-/2-гидрокси-этил/амино-1-азетидинил/-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7-фтор-1-метил-4-оксо-8-/3-/1-пиперазинил/-1-азетидинил/-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-/4-/2-амино-этил/-фенил/-амино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-фенил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-2-диметиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 1-этил-7-фтор-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-этиламино-1-азетидинил/-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-/2-амино-этил/-амино-1-азетидинил/-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 1-этил-7-фтор-8-/3-/2-гидрокси-этил/-амино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-циклопропиламино-1-азетидинил/-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 1-этил-7-фтор-4-оксо-8-/3-/1-пиперазинил/-1-азетидинил/-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-{ 4-/2-амино-этил/-фенил} -амино-1-азетидинил]-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-фенил-1-азетидинил/-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-2-диметиламино-1-азетидинил/-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 1-циклопропил-8-/3-этиламино-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-/2-амино-этил/-амино-1-азетидинил]-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 1-циклопропил-7-фтор-8-[3-/2-гидрокси-этил/-амино-1-азетидинил]-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 1-циклопропил-8-/3-циклопропиламино-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-8-/3-/1-пиперазинил/-1-азетидинил/-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-{ 4-/2-амино-этил/фенил} -амино-1-азетидинил] -1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-фенил-1-азетидинил/-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-2-диметиламино-1-азетидинил/-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7-фтор-1-метиламино-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-этиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-/2-амино-этил/амино-1-азетидинил] -7-фтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7-фтор-8-[3-/2-гидрокси-этил/-амино-1-азетидинил] -1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-циклопропиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7-фтор-1-метиламино-4-оксо-8-[3-/1-пиперазинил/-1-азетидинил]-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-{4-/2-амино-этил/-фенил}-амино-1-азетидинил]-7-фтор-1-метил-амино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-фенил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-метил-1-азетидинил/-7-фтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-2-диметиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7-фтор-1-/2-фторэтил/-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-этиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-/2-амино-этил/-амино-1-азетидинил] -7-фтор-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7-фтор-1-/2-фтор-этил/-8-[3-/2-гидрокси-этил/-амино-1-азетидинил]-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-циклопропиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7-фтор-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-8-[3-/1-пиперазинил/-1-азетидинил] -1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-{4-/2-амино-этил/-фенил}-амино-1-азетидинил]-7-фтор-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-фенил-1-азетидинил/-7-фтор-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-метил-1-азетидинил/-7-фтор-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-2-диметиламино-1-азетидинил/-7-фтор-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7-фтор-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-этиламино-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1-трет.бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-/2-амино-этил/-амино-1-азетидинил] -7-фтор-4-оксо-1-трет.бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7-фтор-8-[3-/2-гидрокси-этил/-амино-1-азетидинил] -4-оксо-1-трет. бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-циклопропиламино-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1-трет.-бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7-фтор-4-оксо-8-[3-/1-пиперазинил/-1-азетидинил]-1-трет.-бутил- 1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-{ 4-/2-амино-этил/-фенил} -амино-1-азетидинил]-7-фтор-4-оксо-1-трет.-бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-фенил-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-метил-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-2-диметиламино-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1-трет.-бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-8-/3-этиламино-1-азетидинил/-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-/2-амино-этил/-амино-1-азетидинил] -7,9-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-8-[3-/2-гидрокси-этил/-амино-1-азетидинил] -1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-циклопропиламино-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-1-метил-4-оксо-8-[3-/1-пиперазинил/-1-азетидинил]-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-{ 4-/2-амино-этил/-фенил} -амино-1-азетидинил] -7,9-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-фенил-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-2-диметиламино-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-1-этил-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-этиламино-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-/2-амино-этил/-амино-1-азетидинил] -7,9-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-1-этил-8-[3-/2-гидрокси-этил/-амино-1-азетидинил]-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-циклопропиламино-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-1-этил--4-оксо-8-[3-/1-пиперазинил/-1-азетидинил]-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-{4-/2-амино-этил/-фенил}-амино-1-азетидинил]-7,9-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-фенил-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-метил-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-2-диметиламино-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 1-циклопропил-7,9-дифтор-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 1-циклопропил-8-/3-этиламино-1-азетидинил/-7,9-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-/2-амино-этил/-амино-1-азетидинил] -1-циклопропил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 1-циклопропил-7,9-дифтор-8-[3-/2-гидрокси-этил/-амино-1-азетидинил]-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 1-циклопропил-8-/3-циклопропиламино-1-азетидинил/-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 1-циклопропил-7,9-дифтор-4-оксо-8-[3-/1-пиперазинил/-1-азетидинил] -1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-{4-/2-амино-этил/-фенил}-амино-1-азетидинил]-1-циклопропил-7,9-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-фенил-1-азетидинил/-1-циклопропил-7,9-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/амино-3-метил-1-азетидинил/-1-циклопропил-7,9-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-2-диметиламино-1-азетидинил/-1-циклопропил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-1-метиламино-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-этиламино-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-/2-амино-этил/-амино-1-азетидинил] -7,9-дифтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-8-[3-/2-гидрокси-этил/-амино-1-азетидинил] -1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-циклопропиламино-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-1-метиламино-4-оксо-8-[3-/1-пиперазинил/-1-азетидинил] -1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-{ 4-/2-амино-этил/-фенил} -амино-1-азетидинил] -7,9-дифтор-1-метил-амино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-фенил-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-метил-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-2-диметиламино-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-1-/2-фтор-этил/-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-8-/3-этиламино-1-азетидинил/-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-/2-амино-этил/-амино-1-азетидинил] -7,9-дифтор-1-/2-фтор-этил/- 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-1-/2-фтор-этил/-8-[3-/2-гидрокси-этил/-амино-1-азетидинил] -4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-циклопропиламино-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-8-[3-/1-пиперазинил/-1-азетидинил] -1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-{ 4-/2-амино-этил/-фенил} -амино-1-азетидинил]-7,9-дифтор-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/1-амино-3-фенил-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-метил-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3- карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-2-диметиламино-1-азетидинил/-7,9-дифтор-1-/2-фтор-этил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7-фтор-8-/3-метиламино-1-азетидинил/-4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3- карбоновая кислота;
- 8-/3-этиламино-1-азетидинил/-7-фтор-4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-/2-амино-этил/-амино-1-азетидинил]-7,9-дифтор-4-оксо-1-трет.-бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-8-[3-/2-гидрокси-этил/-амино-1-азетидинил] -4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-циклопропиламино-1-азетидинил]-7,9-дифтор-4-оксо-1-трет.-бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 7,9-дифтор-4-оксо-8-[3-/1-пиперазинил/-1-азетидинил]- 1-трет.-бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-[3-{ 4/2-амино-этил/-фенил}-амино-1-азетидинил]-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-фенил-1-азетидинил/-7,9-дифтор-4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-3-метил-1-азетидинил/-7,9-дифтор-4-оксо-1-трет. -бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота;
- 8-/3-амино-2-диметиламино-1-азетидинил/-7,9-дифтор-4-оксо-1-трет.-бутил-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, используемым в медицине человека или ветеринарии, которые содержат в качестве активного продукта по крайней мере один продукт общей формулы (I) в чистом состоянии (в свободной форме или в виде соли) или в виде ассоциации с одним или несколькими совместимыми и фармацевтически приемлемыми разбавителями или вспомогательными средствами. Эти композиции можно вводить перорально, парентерально или ректально.

В качестве твердых композиций для введения перорально можно использовать таблетки, желатиновые капсулы (с лекарством), пилюли, порошки или гранулы. В этих композициях активный продукт согласно изобретению может быть смешан с одним или несколькими инертными разбавителями или вспомогательными средствами, такими как сахароза, лактоза или крахмал. Эти композиции также могут включать другие, чем разбавители, вещества, например смазку, такую, как стеарат магния.

В качестве жидких композиций для введения перорально можно использовать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие, как вода или парафиновое масло. Эти композиции также могут включать другие, чем разбавители, вещества, например смачиватели, подслащивающие или ароматизирующие вещества.

Композиции для парентерального введения могут представлять собой стерильные, водные или неводные, растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или эксципиента можно использовать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в особенности оливковое масло, и сложные органические эфиры для инъекций, например этилолеат. Эти композиции также могут содержать вспомогательные средства, в особенности смачиватели, эмульгаторы, диспергаторы или изотонизирующие средства. Стерилизацию можно осуществлять несколькими путями, например с помощью бактериологического фильтра, путем включения в композицию стерилизующих агентов, путем облучения или нагревания. Композиции также могут быть приготовлены в виде твердых стерильных композиций, которые растворяют в момент использования в стерильной воде или любой другой стерильной среде для инъекции.

Композициями для ректального (кишечного) введения являются свечи или ректальные капсулы, которые могут содержать, кроме активного продукта, эксципиенты, такие, как масло какао или suppo-воск.

В терапии человека или ветеринарии композиции согласно изобретению особенно пригодны для лечения инфекций бактериального происхождения.

Вообще, врач определяет дозировку, которую он определяет наиболее соответствующим образом в зависимости от возраста, веса, степени поражения инфекцией и других факторов, присущих объекту, которого нужно лечить. Обычно дозы включают 0,2 - 1 г действующего начала для приема два раза в день, перорально или парентерально, для взрослого.

Следующий пример, данный в качестве не ограничивающего объема охраны изобретения, иллюстрирует композицию согласно изобретению.

Пример.

Согласно обычным методам работы, готовят таблетки с 250 мг действующего начала, которые имеют следующий состав:
- 8-/3-амино-1-азетидинил/-1-циклопропил-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо/б/нафтиридин-3-карбоновая кислота - 250 мг
- крахмал - 50 мг
- лактоза - 35 мг
- тальк - 15 мг
Продукты общей формулы (I) также представляют интерес в области агрохимии для антибактериальных обработок растений. Имеется ввиду, что композиции для агрохимического использования, включающие продукт общей формулы (I), также входят в рамки настоящего изобретения.

Кроме того, продукты общей формулы (I) также могут быть использованы в качестве консервирующих или дезинфицирующих органические и неорганические материалы агентов, особенно в промышленности по производству красителей, жиров; в бумажной, деревообрабатывающей промышленности, в промышленности по получению полимеров или еще в текстильной индустрии; в пищевой промышленности или при обработке вод. Также должно быть понятно, что композиции, включающие продукт общей формулы (I) в чистом состоянии или в виде ассоциации с приемлемыми разбавителями или вспомогательными средствами, также входят в рамки настоящего изобретения.

Бактериостатическая активность in vitro
Бактериостатическую активность соединений определяют согласно стандарту США (Исследование противомикробной восприимчивости: способы проверки противомикробной восприимчивости с разбавлением для аэробных бактерий. 1992. Государственный комитет по клиническим лабораторным стандартам (1992 National commitee for clinical Laboratory Standards, M7-A2, Villanova, PA).

После двукратных разбавлений проверяемого антибактериального раствора с концентрацией 1280 мг/л добавляют к расплавленному агару Мюллера-Хинтона (Mueller-Hinton), дополнительно содержащему 25 мг/л Mg⁺⁺ и 50 мг/л Ca⁺⁺ (1 часть противобактериального раствора на 9 частей жидкого агара), затем выливают смесь в чашки. Для нанесения на агар пятен примерно 10⁴ колониеобразующих единиц (КОЕ) каждого проверяемого штамма используют многоточечный инокулятор. После инокуляции чашки инкубируют в течение 18 ч при температуре 37^oC.

Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) определяют как наименьшую концентрацию (мг/л), которая полностью ингибирует рост бактерий.

Противобактериальная активность in vivo на модели staphylococcus aureus сепсиса у мышей
Мышам прививают внутрибрюшинно 0,5 мл бактериального штамма, культивированного при встряхивании в инжекторе для головного мозга и сердца (Brain Heart Infusion) при 37^oC и разбавленного 7,5% свиным муцином таким образом, чтобы получить примерно 10⁶ КОЕ/мл. При этих условиях инфицированные контрольные животные погибают в течение 24 - 48 ч.

Проверяемые соединения вводят орально два раза в день заражения, первую дозу дают через час после инфицирования и вторую дозу - через 2 ч после инфицирования. Наполнителем является водный раствор или суспензия в стерильной дистиллированной воде, в которую добавлен 0,1% полисорбат 80. Вводимый объем составляет 1 мл на одну мышь на каждое введение. Применяют от 4 до 6 доз до 150 мг/кг.

50% эффективную дозу (ЭД₅₀), рассчитанную через 7 дней после инфицирования, определяют как дозу, которая защищает 50% инфицированных и обработанных препаратом мышей, когда все инфицированные или обработанные контрольные животные умирают. Изобретение поясняется таблицей.

Изобретение относится к новым производным 1,8-бензонафтиридина, к способу их получения, к композициям на их основе и к промежуточным соединениям синтеза новых производных. Новые соединения проявляют высокую антибактерийную активность и могут найти применение в фармакологии и сельском хозяйстве для антибактериальных обработок растений. 3 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Производные 1,8-бензо/b/нафтиридина общей формулы I

в которой R амино-радикал, алкиламинорадикал, диалкиламинорадикал, 1-пирролидинил, С₃ С₆- циклоалкиламинорадикал;
R¹ и R², одинаковые или разные, находятся соответственно в положении 2 и 3 и означают атом водорода или алкильный радикал;
R³ алкильный радикал, С₃ С₆-циклоалкильный радикал, алкокси- или алкиламинорадикал;
R⁴ атом водорода или атом фтора,
причем указанные алкильные радикалы являются линейными или разветвленными и содержат 1 4 атома углерода, в форме стереоизомеров или рацемических смесей и их соли с металлами, азотсодержащими основаниями или с кислотами, а также их гидраты. 2. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что производное азетидина общей формулы II

в которой R, R¹ и R² имеют указанные в п.1 значения, вводят во взаимодействие с производным 1,8-бензо/б/нафтиридином общей формулы III

в которой R³ и R⁴ имеют указанные в п.1 значения и Hal - атом фтора, хлора или брома при условии, что R⁴ атом водорода или Hal и R⁴ одновременно означают атом фтора, и при желании полученный целевой продукт превращают в его соли с металлами, азотсодержащими основаниями или с кислотами. 3. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что сложный эфир общей формулы IV

в которой R¹, R² и R⁴ имеют указанное в п.1 значения;
R имеет указанное в п.1 значение или означает защищенный аминорадикал;
R³ имеет указанное в п.1 значение или означает защищенный алкиламинорадикал;
Alk линейный или разветвленный С₁ С₄-алкильный радикал,
превращают в соответствующую кислоту, не затрагивая остальной части молекулы, и, в случае необходимости, удаляют защитную группу алкиламинорадикала и/или полученный целевой продукт переводят в его соли с металлами, азотсодержащими основаниями или с кислотами. 4. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью и содержащая активное начало на основе производного азетидина и целевые инертные добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала композиция содержит по меньшей мере одно соединение общей формулы I, охарактеризованной в п.1, в форме стереоизомеров или рацемической смеси или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат в эффективной дозе.