Способ получения производных 1,8-бензо(в)нафтиридина Советский патент 1992 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к получению новых производных 1,8-бензо(в)нафтиридина общей формулы

Fy y yCOOAlk

H«VvV

« fc

где R - водород, линейный или разветвленный С1-С алкил. фторалкил, циклопропил, алкоксигруппа, алкиламино- или N-форми- лалкиламино. На) - фтор или хлор, если RI - водород, или Hal и Ri - представляют одновременно фтор, Alk - алкил, являющихся промежуточными продуктами в синтезе соединений, обладающих биологической активностью, в частности антибактериальной.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новь.х промежуточных соединений, используемых для синтеза ценных биологически активных веществ.

Пример1.В суспензию при перемешивании из 19,3 г2-(2,7-дихлор-6-фтор-3-хи- нолинкарбонилКЗ-диметиламиноэтилакри- лата в 250 см этанола, поддерживаемую

2

О 00 00

со

00

между 10 и 15°С, барботируют метиламин до абсорбции 16 г газа. Повышают температуру приблизительно до 20°С, добавляют 0.8 г 1,8-диаза- 5,4,0 бицикло-7-ундецена (ДВИ) и нагревают до температуры около 75°С в течение 2 ч. После охлаждения приблизительно до 20°С продукт осушают, промывают 2 раза 150 см этанола и 2 раза 100 см3 простого этилового эфира. Получают 15 г 8-хлор-3-этоксикарбонил-7-фтор-1 -метил- 4-ОКСО-1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтириди- на в форме желтого твердого вещества с т.пл. 360-362°С.

Пример 2. В суспензию при перемешивании из 13,5 г 2-(2,7-дихлор-6-фтор-3-хи- нолинкарбонил)-3-диметиламиноэтилакри- лата в 135 см3 этанола добавляют за 5 мин при температуре между 10 и 15°С 16 г эти- ламинз, повышают температуру приблизительно до 20°С, добавляют 0,5 г ДВИ и нагревают при перемешивании в течение 2 ч до температуры около 75°С. После охлаждения до температуры около 20°С осадок осушают, промывают 2 раза 100 см этанола, 2 раза 100 см3 простого этилового эфира. Получают 10,4 г 8-хлор-3-этоксикарбонил-1- этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо- (в)нафтиридина в форме желтого твердого вещества с т.пл. 300-301°С.

П р и м е р 3. 8-хлор-З-этоксикарбонил- 7-фтор-1-(М-формил-М-метиламино 4-оксо- 1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридин получают при условиях, описанных в примере 1, но из 19,25 г 2-{2,7-дихлор-6-фтор-3-хино- линкарбонил}-3-диметиламиноэтилакрила та, 4,05 г N-формил-М-метил-гидразина и 1,6 г ДВИ в 200 см3 этанола. Получают 16,4 г 8-хл ор-3-этокси ка рбонил-7-фтор-1 -{М-фор - мил-М-метиламино)-4 Оксо-1,4-дигидро-1,8 -бензо(в)нафтиридина в форме бесцветного твердого вещества с т.пл. 296-298°С.

П р и м е р 4. Раствор 20,6 г 2-{2,7-дих- лор-6-фтор-3-хинолинкарбонил)-3-димети- ламиноэтилакрилата и 6 г циклопропилами- на в 100 см3 трихлорметана перемешивают при температуре около 20°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (20 кРа) при 50°С. Остаток поглощают в. 180 см3 этанола и 10 г ДВИ, и полученный раствор нагревают до температуры около 78°С в течение 4 ч. После охлаждения до температуры около 20°С полученный осадок осушают и промывают 2 раза 60 см3 этанола. Получают 13,65 г 8- хлор-1-циклопропил-3-этоксикарбонил- Г- фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафти- ридина в форме бледно-желтого твердого вещества с т.пл. 256°С, которое используют без другой очистки для последующих стадий.

ПримерБ. 8-хлор-З-этоксикарбонил- 7-фтор-4-оксо-1 -третбутил-1,4-дигидро-1,8- бензо(в)нафтиридин получают в условиях примера 4, но из 8,86 г 2-{2,7-дихлор-6-фтор3-хинолинкарбонил)-3-диметил-аминоэтил- акрилата, 4,03 г третбутиламина в 45 см3 трихлорметана, затем в 4,53 г ДВИ и 45 см3 этанола. Получают 5 г 8-хлор-З-этоксикарбо- нил-7-фтор-4-оксо-1 -третбутил-1,4-дигидро0 1,8-бензо(в)нафтиридина в форме желтого твердого вещества с т.пл. 239°С.

Примерб. Смесь из 11,3 г 2-{2,7-дих- лор-6-фтор-3-хинолинкарбонил)-3-диметил аминоэтилакрилата и 5,65 г З-амино-1,2,45 триазина в 60 см трихлорметана перемешивают 16ч при температуре около 20°С. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кРа) при температуре около 30°С. Остаток поглощают 60

0 см этанола и 5,6 г ДВИ и нагревают до температуры около 75°С в течение 20 ч. После охлаждения до 20°С нерастворимую часть осушают и промывают 2 раза 40 см этанола. Получают 6,1 г 8-хлор-З-этоксикар5 бонил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо- (в)нафтиридина в форме коричневого твердого вещества, разлагающегося при 378- 380°С, которое может быть использовано без другой очистки для последующих ста0 дий.

Пример. К суспензии 1,9 г хлоргид- рата 2-фтор-этиламина в 25 см трихлорметана добавляют 2,7 см3 триэтиламина. В полученный раствор добавляют при темпе5 ратуре около 20°С 3,5 г 2-(2,7-дихлор-6- фтор-3-хинолинкарбонил)-3-диметиламино- этилакрилата. После 16 ч перемешивания при этой температуре раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (20

0 кРа) при температуре около 50°С. Остаток поглощают в 20 см этанола и 3 см3 триэтиламина и нагревают при 75°С при перемешивании в течение 2 ч. После охлаждения приблизительно до 20°С нерастворимую

5 часть осушают, промывают 2 раза 10 см этанола, 2 раза 10 см3 простого изопропи- лового эфира. Получают 1,9 г 8-хлор-З-эток- си-карбонил-7-фтор-1-(2-фторэтил)-4-оксо- 1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в

0 форме желтого твердого вещества с т.пл. 268°С, которое можно использовать без другой очистки для последующих стадий.

П р и м е р 8. Суспензию при перемешивании из 5,27 г 2-(2-хлор-б,7-дифтор-3-хино5 линкарбонил)-3-циклопропиламиноэтилак рилата в 2,22 г 1.8-диаза-(5,4,0)бицикло-7- ундецена (ДВИ) и 120 см этанола нагревают при температуре около 75°С в течение 35 мин. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную смесь поглощают

100 см воды, экстрагируют 1 раз 100 см3 и 2 раза 50 см3 трихлорметана. Соединенные органические экстракты промывают 3 раза 50 см воды, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют при понижен- ном давлении (20 кРа) при температуре око- ло 20°С. Полученный сухой экстракт поглощают 30 см3 осушенного простого изопропилового эфира и перекристаллизо- вывают из смеси 75 см3 этанола и 75 см3 диметилформамида. Получают 3,57 г 1 -циклоп ропил-3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-4- оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в форме желтого твердого вещества с т.пл. 229-230°С.

П р и м е р 9. Суспензию 1,7 г метокси- аминхлоргидрата в 40 см3 трихлорметана присоединяют к 2,13 гтриэтиламина. После 15. мин перемешивания при температуре около 20°С к полученному раствору добав- ляют 3,39 г 2-{2-хлор-6,7-дифтор-3-хинолин- карбонил)-3-диметиламиноэтилакрилата и перемешивают в течение 4 ч 30 мин при температуре около 20°С. Реакционную смесь концентрируют досуха при понижен- ном давлении (20 кРа) при температуре около 50°С. Остаток поглощают 70 см3 этанола, 3,6 г триэтиламина и нагревают в течение 30 мин до температуры около 75°С. После охлаждения до температуры около 20°С пол- ученный осадок осушают и промывают 3 .раза 30 см3 этанола. Получают 2,67 г 3-эток- сикарбонил-7,8-дифтор-1-метокси-4-оксо-1, 4-дигидро-1.8-бензо(в)нафтиридина в форме бледно-желтого твердого вещества с т.пл. 266-268°С.

П р и м е р 10. В суспензию при перемешивании из 22,3 г 2-(2-хлор-6.7-дифтор-3-хи- нолинкарбонилУЗ-диметиламиноэтилакри- лата в 480 см этанола, поддерживаемую при температуре около 0°С, добавляют за 10 мин при температуре между 0 и 5°С раствор 11,3 г при температуре около 0°С метиламина в 50 см3 этанола, перемешивают 1 ч между 0 и 5°С. повышают температуру при- близительно до 25°С и перемешивают еще 16ч при такой же температуре. Нерастворимую часть осушают, промывают 3 раза 100 см этанола и 2 раза 100 см3 простого этилового эфира. После 1 перекристаллизации из 250 см3 диметилформамида получают 16 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил-4- оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в форме желтого твердого вещества с т.пл. 323-324°С.

П ример 11. В суспензию из 20 г 2-(2-хлор-6,7-дифтор-3-хинолинкарбонил)- 3-диметиламиноэтилакрилата в 200 см3 этанола приблизительно при 2°С добавляют за 10 мин при температуре между 2 и 5°С при

перемешивании раствор приблизительно при 2°С из 14,6 г этиламина в 200 см3 этанола, перемешивают еще 40 мин между 2 и 5°С, затем повышают температуру приблизительно до 20°С за 2 ч. После 24 ч при температуре около 20°С нерастворимую часть осушают, промывают 2 раза 30 см этанола и 2 раза 50 см3 простого изопропилового эфира. Получают 16,35 г 3-этоксикар- бон ил-1 -этил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигид - ро-1,8-бензо(в)нафтиридина в форме бежевого твердого вещества с т.пл. 290°С.

П р и м е р 12. В суспензию при перемешивании из 19,3 г 2-{2-хлор-6,7,8-трифтор-3- хинолинкарбонил)-3-диметиламиноэтилак- рилата в 150 см3 этанола, поддерживаемую при температуре около 5°С, добавляют за 10 мин между 5 и 10°С раствор при-температуре приблизительно 5°С из 10 г метиламина в 50 см3 этанола, перемешивают 1 ч между 5 и 10°С и повышают температуру приблизительно до 20°С. Полученный раствор при- соединяют к 7,7 г ДВИ и нагревают приблизительно до 30°С в течение 1 ч. После охлаждения до температуры около 20°С продукт осушают, промыва ют 2 раза 100см этанола и 2 раза 100 см3 простого изопропилового эфира. Получают 13.4 г 3-этокси- карбонил-7.8,9-трифтор-1-метил-4-оксо-1.4 -дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в форме желтого твердого вещества с т.пл. 320°С. крторое используют без другой очистки для последующих стадий.

Пример13. В суспензию при перемешивании из 7,1 г 2-(2-хлор-6,7,8-трифтор-3- хинолинкарбонил)-3-диметиламиноэтилак рилата в 100 см3 этанола, поддерживаемую при температуре около 5°С, добавляют за 10 мин между 5 и 10°С 4,5 г этиламина, перемешивают 1 ч между 5 и 10°С и повышают, температуру приблизительно до 20°С. К полученному раствору добавляют 4 г 1,8-ди- аза-ОЗДОЭ-бицикло -ундецена (ДВИ) и нагревают до температуры около 75°С в течение 1 ч 30 мин. После охлаждения до температуры около 20°С продукт осушают, промывают 2 раза 30 см3 этанола и 2 раза 50 см3 простого изопропилового эфира. Получают 4 г 3-этоксикарбонил-1-этил-7.8,9- трифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в)н- афтиридина в форме кремового твердого вещества с т.пл, 284°С, которое используют без другой очистки для последующих стадий.

Пример14.В раствор при перемешивании из 11,7 г 2-(2-хлор-6,7,8-трифтор-3-хи- нолинкарбонил)-3-диметиламиноэтилакри- лата в 150 см3 трихлорметана при температуре около 20°С добавляют при той же температуре за 5 мин 9,5 г третбутиламина.

После 4 ч перемешивания приблизительно при 20°С раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кРа) при температуре около 50°С. Полученный остаток поглощают 100 см3 этанола. В полученный раствор добавляют 5 г ДВИ и нагревают до температуры около 75°С в течение 3 ч. После охлаждения приблизительно до 20°С полученный осадок осушают, промывают 2 раза 50 см3 этанола и 2 раза 50 см3 простого изопропилового эфира. Получают 9,5 г 3- этоксикарбонил-7,8,9-трифтор-4-оксо-1-тре- тбутил-1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтириди- на в форме бесцветного твердого вещества с т.пл. 229°С, которое можно использовать без другой очистки для последующих стадий.

Пример15. В раствор 7 г 2-(2-хлор- 6,7,8-трифтор-3-хинолинкарбонил)-3-диме- тиламиноэтилакрилата в 100см3трихлорме- тана, поддерживаемый при температуре около 20°С, добавляют за 5 мин 4,12 г цик- лопропиламина и перемешивают еще 4 ч при такой же температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (20 кРа) приблизительно при 50°С. Полученный маслянистый остаток поглощают 100 см3 этанола и 3 г ДВИ. Смесь нагревают до 80°С и поддерживают при перемешивании при этой температуре в течение 1 ч 30 мин. После охлаждения приблизительно до 20°С нерастворимую часть осушают, промывают 2 раза 30 см3 этанола и 2 раза 30 см3 простого изопропилового эфира. Получают 4,5 г 1-циклопропил-З- этоксикарбонил-7,8,9-трифтор-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в форме бесцветного твердого вещества с т.пл. 260°С.

Пример 6. К суспензии 5.1 г метил- гидроксиламинхлоргидрата в 120 см3 трих- лорметана добавляют 8,7см триэтиламина. В полученный раствор добавляют приблизительно при 20°С 7,8 г 2-{2-хлор-6,7,8-триф- тор-3-хинолинкарбонил)-3-диметиламиноз- тилакрилата. После 2 ч перемешивания при этой температуре раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кРа) приблизительно при 50°С. Полученный остаток поглощают 150 см3 этанола и 10 см3

триэтиламина и нагревают при перемешивании в течение 30 мин. После охлаждения приблизительно до 20°С нерастворимую часть осушают, промывают 3 раза 50 см

этанола и 2 раза 50 см3 простого изопропилового эфира. После 1 перекристаллизации из 120 см3 диметилформэмида получают 9 г 3-этоксикарбонил-6,7,8-трифтор-1-метокси- 4-ОКСО-1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в форме желтого твердого вещества с т.пл. 298-300°С.

Формула изобретения Способ получения производных 1,8- бекзо(в)нафтиридина общей формулы

О

СООА1К

(I)

20

R,

где R - водород, линейный или разветвленный Ci-Gi-алкил, фторалкил, циклопропил, алкоксигруппа, алкиламино- или М-форми- лалкиламино, Hal - фтор или хлор, если RI - водород, или Hal и RI представляют одновременно фтор, Alk - С1-С4-алкил, отличающийся тем, что 3-амино-1.2,4-триазин, в случае, когда в соединении IR представляет водород, или амин общей формулы

R-NHa,

где R имеет указанные значения, кроме водорода, подвергают взаимодействию с производным хинолина общей формулы

г о

YYYr СООА1 Hat TN-а «ксил

где Ri, Alk и Hal имеют указанные значения, с последующей циклизацией полученного продукта.

Приоритет по признакам: 16.01.89 при R - водород, алкил, циклопропил, алкиламино или М-формилалкила- мино, Ri - водород. На - хлор.

28.07.89 при R - водород, алкил, циклопропил, алкилокси, алкиламино или М-фор- милалкиламино, RI - водород, На - фтор.

Изобретение касается производных 1,8- бензо(в)нафтиридина, в частности получения соединений общей формулы Hat R, N V R где R-H, н- или изо-С1-С4-алкил, фтора л кил, циклопропил, алкокси, алкиламино или N- формилалкил ;.пи; Nai-F. С если Rt-H, или Hal-Ri-атомы фтора; Afk-Ci-Сн-алкил, для синтеза веществ, обладающих активностью, например антибактериальной, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых полупродуктов указанного назначения. Синтез ведут реакцией соответствующего амина ф-лы R-NH2 или 3-ами- но-1,2,4-триазина и производного хинолина ф-ЛЫ Q «VwW i где R Н. с последующей циклизацией полученного продукта.