Способ получения производных 1,8-бензол [ @ ]нафтиридина или их солей Советский патент 1993 года по МПК C07D471/04 

где Ri - водород, алкильный или гидро- ксильный радикал,

R2 - линейный или разветвленный Ci- С4-алкил, фторалкил, циклопропил, алки- локсильный или алкиламиновый радикал,

Rs - (и-Сд-алкил, a R4 и RS - различные и означают водород или Сч-Сд-алкил,

или Ra, R4 и Rs- каждый в отдельности означает водород,

Re - водород или фтор,

п 1 или 2,

или их солей, обладающих антибактериальным свойством.

Целью изобретения является разработка на основе известных приемов, способа получения новых соединений, обладающих более высокой фармакологической активностью при низкой токсичности.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Суспензию 3,5 г 8-хлор-7- фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 4,6 г 2-метилпиперазина в 40 см3 пиридина нагревают при температуре 115°С, при перемешивании, в течение 13 час. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) при 60 С. Остаток поглощают 2 раза 30 см3 этанола и концентрируют при пониженном давлении при указанных выше условиях. Полученное твердое вещество обрабатывают 60 см воды и 10 см3 300-го водного раствора щелочи калия. Водную фазу промывают 2 раза 100 см3 трихлорметана, добавляют 10,28 г мета- нсульфокислоты, промывают снова 2 раза 100 см3 трихлорметана, добавляют 10 см3 30%-го водного раствора щелочи калия. Образованный осадок обезвоживают, промывают 3 раза 10 см3 воды и 2 раза 10 см этанола. Получают 2,7 г 7-фтор-1-метил-8г{3- метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, которое плавится при 360-363°С.

П р и м е р 2. 7-Фтор-1-метил-4-оксо-8- (1-пиперазинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 1, но берут 10 г 8-хлор-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 28 г пиперазина в 100 см3 пиридина. Получают 5,5 г полугидрата 7-фтор-1-метил- 4-оксо-8-{1-пиперазинил 1,4-дигидро-1.8- бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета с температурой плавления 370-375°С.

Пример 3. 7-Фтор-1-метил-8-(4-ме- тил-1-пиперазинил 4-о ксо-1,4-дигидро-1,8 -бензо Ь нэфтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях, аналогичных примеру 1, но берут 5 г 8-хлор-7-фтор-1-метил- 4-ОКСО-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин -3-карбоновой кислоты и 16 г 1-метил пипе- разина в 50 см пиридина. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток суспендируют в 100 см3 воды и добавляют 25 см3 уксус

ной кислоты. Удаляют нерастворимые вещества на диатомитовой окиси кремния. К фильтрату добавляют 200 см3 ЗН водного раствора окиси калия, снова удаляют нерастворимое вещество путем фильтрования на диатомитовой окиси кремния. К фильтрату добавляют 5 см3 уксусной кислоты, Образованный осадок обезвоживают, промывают 3 раза 50 см3 воды. После 2 перекристаллизации из 17 см3 диметилфор- мамида каждый раз получают 3.2 г 7-фтор-1метил-8-(4-метил.-1-пиперазинил)-4-оксо-1, 4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карб оновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 356°С. П р и м е р 4. 8-(4-Этил-1-пиперазинил)7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- зо Ь нафтири дм н-3-карбо новую кислоту получают при условиях, описанных ниже в примере 3, но берут 1,85 г 8-хлор-7-фтор-1- метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нзфтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,75 г 1-этил- пиперазина в 20 см3 пиридина. Получают 1,3 г 8-(4-этил-1-пиперазинил)-7-фтор-1-метил- 4-ОКСО-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтири- дин-3-карбоновой кислоты в виде желтого

твердого вещества с температурой плавления 285-286°С.

Пример 5. 7-Фтор-8- 4-(2-гидрокси- этил)-1-пиперазинил -1-метил-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3 карбоновую кислоту получают при условиях примера 1, но берут 1,6 г 8-хлор-7-фтор-1- метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь наф- тиридин-3-карбоновой кислоты и 6,8 г 1-(2- гидрокси-этил)пиперазина в 16 см3 пиридина. После концентрирования досуха реакционной смеси при пониженном давлении остаток поглощают 50 см3 воды. Величину рН смеси доводят до 6,9 путем добавления 0,4 см уксусной кислоты, Полученный осадок обезвоживают, промывают 2 раза 10 см воды, перекристаллизовывают 2 раза из 10 см диметилформамида. Получают 1,1 г 7-фтор-8- 4-(2-гидрокси-этил)-1- пиперазинил -1-метил-4-оксо-1,4-дигидро1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 275-276°С.

Пример 6. 8-{3.5-Диметил-1-пипера- зинил)-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо Ь нэфтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 3, но берут 1,7 г 8-хлор-7-фтор-1 -метил-4-оксо- 1,4-дигидро-1.8-бензо Ь нафтиридин-3-кар- боновой кислоты и 2,5 г 2,6-диметилпипера- зина в 20 см3 пиридина. Получают 1,1 г полу- гидрата 8-(3,5-диметил-1 -пиперазинил)-7- фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 294-295°С.

Пример 7. 1-Этил-7-фтор-8-(1-пипе- разинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 5, но берут 1,6 г 8-хлор-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1, 8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 4,3 г пиперазина в 20 см3 пиридина. После 3 перекристаллизации в общем количестве из 300 см диметилформамида получают 0,94 г тригидрата 1-этил-7-фтор-8- (1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-диги дро-1,8-бен- зо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 320-322°С.

8-хлор-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигид- ро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 1, но берут 10,5 г 8-хлор-7-фтор-3-этоксикар- брнил-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридина. Получают 9,3 г 8-хлор-1- этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета с тем- пературой плавления 380°С, которое используется на дальнейших этапах без до- полнительной очистки.

Пример 8. 1-Этил-7-фтор-8-(4-метил- 1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- зо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 5, но берут 1,6 г 8-хлор-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигид- ро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 4,5 г 4-метилпиперазина в 16 см3 пиридина. После 4 перекристаллизации в общем количестве из 120 см диметилфор- мамида получают 1,2 г 1-этил-7-фтор-8-(4- метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 285-286°С, кото- рое сольватируется 1% воды.

Пример 9. 1-Этил-7-фтор-8-(3-метйл- 1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- зо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 1, но берут 2,1 г 8-хлор-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигид- ро-1,8-бензо Ь1нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 20 см пиридина и 2,4 г 2-метилпи- перазина. После поглощения этанолом и концентрирования досуха при пониженном

давлении (20 кПа при 50°С), твердый остаток поглощают 20 см воды и 10см 2N раствора щелочи калия. Полученный водный раствор промывают 2 раза 20 см3 трихлорметана, добавляют 10 см3 уксусной кислоты, промывают 2 раза 40 см3 трихлорметана, Добавляют 23 см 4.5N раствора щелочи калия, нагревают полученную суспензию до температуры 90°С. После охлаждения до температуры около 20°С осадок обезвоживают, промывают3 раза Юсм воды, 2 раза 10см этанола. После 2 перекристаллизации из 120 см3 диметилформамида каждый раз получают 1,7 г 1-этил-7-фтор-8-{3-метил-1- пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавленияф 310-312°С.

Пример 10. 1-Этил-8-(4-этил-1-пипе- разинил)-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- зо Ь нафтиридин-3-карбо новую кислоту получают при условиях примера 5, но берут 1,6 г 8-хлор-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигид- ро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,3 г 1-этилпиперазина в 16 см3 пиридина. Получают 1,4 г 1-этил-8-{4-этил-1- пиперазинил)-7-фтор-4-оксо-1,4гдигидро-1, 8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 287-288°С, которое сольватируется 1,6% воды.

Пример 11.1 -Этил-7-фтор-8- 4-(2-гид- роксиэтил)-1-пиперазинил -4-оксо-1,4-ди- гидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбонов ую кислоту получают при условиях примера 8, но берут 1,6 г 8-хлор-1-этил-7-фтор-4-ок- со-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3- карбоновой кислоты и 2,6 г 1-(2-гидроксиэ- тил)-пиперазина в 16 см3 пиридина. Получают 1,3 г 1-этил-7-фтор-8- 4-(2-гидроксиэтил)- 1-пиперазинил -4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- зо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 264-265°С.

Пример 12. 7-Фтор-1-метиламин-4- Оксо-8-(1-пиперазинил}-1,4-дигидро-1,8-бен- зо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 5, но берут 2,25 г 8-хлОр-7-фтор-1-метиламин-4-оксо- 1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-кар- боновой кислоты.и 2,4 г пиперазина в 20 см пиридина. После 3 перекристаллизации в общем количестве из 400 см диметилформамида получают 0,82 г 7-фтор-1-метила- мин-4-оксо-8-{1-пиперазинил)-1,4-дигидро- -1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде темно-желтого твердого вещества с температурой плавления 322-324°С, которое сольватируется 13,6% диметилфор- мамидэ.

Пример 13. 7-Фтор-1-метиламино-8- (4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигид- ро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях аналогичных примеру 1, но берут 1,93 г 8-хлор-7- фтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-1,8 -бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 2,4 г 1-метилпиперазина в 20 см3 пиридина. После 2 перекристаллизации из 15 см3 диметилформамида каждый раз, получают 0,9 г 7-фтор-1 -метиламин-8-(4-метил- 1 -пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- зо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 263-264°С.

Пример 14. 7-Фтор-1-метиламино-8- (3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигид- ро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 5, но берут 3,2 г 8-хлор-7-фтор-1-метиламино- 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтириди н-3-карбоновой кислоты и 4 г 2-метилпипе- разина в 40 см3 пиридина. Полученный продукт поглощают 30 см3 воды и 7 см3 2N водного раствора щелочи калия. Удаляют нерастворимую часть фильтрованием через диатомитовую окись кремния. Фильтрат промывают 2 раза 20 см3 этилового эфира, потом осаждают добавлением 3,5 см3 4N метансульфокислоты. Полученный осадок обезвоживают, промывают 3 раза 20 см3 воды, 3 раза 20 см3 этанола. Получают 2,2 г 7-фтор-1 -метил амино-8-(3-метил-1-пипера- зинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь наф- тиридин-3-карбоновой кислоты в форме виде темножелтого твердого вещества, которое плавится при 343-345°С, сольватируется 3,7% воды.

Пример 15.1-Циклопропил-7-фтор-4- оксо-8-(1 -пиперазинил) ,4-ДИгидро-1,8-бен- зо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 5, но берут 1 г 8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо{Ь нафтиридин-3-карбО новой кислоты и 2,6 г пиперазина в 10 см3 пиридина. Получают 0,6 г дигидрата 1-цик- лопропил-7-фтор-4-оксо-8-(1-пиперазинил)-1. 4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-кар- боновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 342- 343°С.

П ример 16.1-Циклопропил-7-фтор-8- (4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигид- ро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 5, но берут 1 г.8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-4- оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин- 3-карбоновой кислоты, 3 г 1-метилпиперазина м 10 см3 пиридина. После перекристал- лизации в 10 см3 диметилформамида

получают 0,63 г 1-циклопропил-7-фтор-8-{4 метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с

температурой плавления 250°С.

Пример 17. 1-Циклопропил-7-фтор-8- (3-метил-1-пиперазинил}-4-оксо-1,4-дигид- ро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают при условиях примера 1,

0 но берут г8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-4- оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин- 3-карбоновой кислоты и 3 г 2-метилпипера- зина в 10 см пиридина. Чистый продукт получают после дополнительной очистки пу5 тем перекристаллизации из 200 см3 диметилформамида. Получают 0,5 г полугидрата 1-циклопропил-7-фтор-8-(3-метил-1-пипера зинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь наф- тиридин-3-карбоновой кислоты в виде жел0 того твердого вещества с температурой плавления 343°С. Пример 18.1-Циклопропил-8-(4-этил- 1-пиперазинил)-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро -1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбо новую

5 кислоту получают при условиях примера 5, но берут 2 г 8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-4- оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин- 3-карбоновой кислоты и 2,74 г 1-этилпипе- разина в 20 см3 пиридина. Чистый продукт

0 выделяют после первой перекристаллизации из 105 см3 этанола с 25% диметилформамида, после чего проводят вторую перекристаллизацию из 75 см этанола с 50% диметилформамида. Получают 0,67 г

5 1-циклопропил-8-(4-этил-1-пиперазинил)-7- -фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь на- фтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтозеленого твердого вещества, которое плавится при 254°С.

0 Пример 19. 1-1Диклопропил-7-фтор-8- 4(2-гидрокси-эти л)-1 -п ип ера зи н и л -4-оксо -1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3- карбоновую кислоту получают при условиях, аналогичных примеру 5, но берут 4 г 8-хлор5 1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 6,2 г 1-{2-гидрокси-этил) пиперазина в 40 см3 пиридина. Реакционную смесь нагревают при около 115°С в течение 22 час.

0 Чистый продукт выделяют после 3 перекри- .сталлизацийиз200см3этанолас 10% диметилформамида каждый раз. Получают 0,94 г 1-циклопропил-7-фтор-8- 4(2-гидроксиэтил) -1-пиперазинил -4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен5 зо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 255°С.

Пример 20. 7-Фтор-4-оксо-8-(1-пипе- разинил)-1-трет. бутил-1,4-дигидро-1,8-бен- зо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту

получают при условиях примера 5, но берут 1,7 г 8-хлор-7-фтор-4-оксо-1-трет.бутил-1,4- дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбо- новой кислоты и 4,3 г пиперазина в 20 см пиридина. Чистый продукт получают после одной перекристаллизации из 20 см3 диме- тилформамида. Выделяют 1,25 г 7-фтор-4- оксо-8-(1-пиперазинил}-1-трет.бутил-1,4-ди гидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоно- вой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 290°С, которое сольватируется 4,5% воды.

Пример 21. Суспензию 2 г 8-хлор-7-- фтор-1 -метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 7,44 г 2,2-диметилпиперазина и 20 см3 пиридина нагревают при температуре 115°С в течение 44 час. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) при 60°С, Остаток поглощают 50 см этанола и снова концентрируют при пониженном давлений, при указанных выше условиях. Полученное твердое вещество поглощают 50 см3 этилового эфира, обезвоживают, промывают 2 раза 30 см того же растворителя и поглощают 120 см3 воды и 2 г метансуль- фокислоты. Очень малорастворимую часть удаляют путем фильтрования через диато- митовую окись кремния. К полученному раствору добавляют 2 см3 50%-го водного раствора щелочи калия. Образуемый осадок обезвоживают, промывают 3 раза 25 см3 воды и 1 раз 50 см3 этанола при 50°С. Получают 1,6 г 8-(3,3-диметил-1-пиперазинил)- 7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- зо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 362-365°С, которое сольватируется 4,9% воды.

Пример 22. Суспензию 1,2 г 8-хлор- 7-фто р-1 -(2-фто рэтил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1, 8-бензо Ь нафтирмдин-3-карбоновой кислоты в 12 см3 пиридина и 3,52 г 1-метилпипе- разина нагревают, при перемешивании, при температуре около 110°С в течение 6 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) при 60°С. Остаток поглощают 15 см3 воды и 2 см3 уксусной кислоты. Удаляют нерастворимое вещество фильтрованием через диатомовую окись кремния. К фильтрату добавляют 6 см3 20%-го водного раствора щелочи калия. Снова отфильтровывают малорастворимое вещество через диатомовую окись кремния. К фильтрату добавляют 0,6 см3 уксусной кислоты. Полученный осадок обезвоживают, промывают 2 раза 5 см воды, 2 раза 5 см этанола и перекристаллизо- вывают 2 раза каждый раз из 10 см диметилформамида. Получают 0,6 г -7-фтор1-(2-фтор-этил)-8-(4-метил-1-пиперэзинил)- 4-ОКСО-1,4-дигидро--1,8-бензо Ь нафтиридим -3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 306- 5 308°С.

П р и м е р 23. Суспензию 2 г 7,8-диф- тор 1-метокси-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 2,8 г пиперазина и 40 см3 диметилсульфоксида

0 перемешивают в течение 15 мин при температуре около 40°С. После охлаждения приблизительно до 20°С реакционную смесь выливают в. 150 см3 воды, добавляют 27,75 см 2JN метансульфокислоты. Малорэство5 римую фракцию удаляют фильтрованием че- рез диатомовую окись кремния. К полученному раствору добавляют 15 см3 2N водного раствора щелочи калия. Образованный осадок обезвоживают, промывают 3 ра0 за 15 см3 воды, поглощают 100 см3 диметилформамида и нагревают, при перемешивании, в течение 10 мин при температуре около 150°С. Суспензию охлаждают приблизительно до 100° С нерастворимую

5 часть обезвоживают, поглощают 100 см3 этанола нагревают при температуре около 75°С в течение 1 час. Нерастворимую часть обезвоживают при температуре около 50°С и промывают 40 см3 того же растворителя,

0 при той же температуре, что и раньше. Получают 1,8 г 7-фтор-1-метокси-4-оксо-8-(1-пи- перазинил)-1,4-дигидро:1,8-бензо Ь нафти- ридин-3-карббновой кислоты в виде коричневого твердого вещества, которое плавит5 ся при 298-300°С, сольватированного 2,4- воды.

Пример 24. Суспензию 0,93, г 7,8-диф- тор-1 -метокси-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бенз о Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 0,6 г

0 1-метиЛпиперазмна и 20 см диметилсульфоксида нагревают при температуре 80°С в течение 5 мин. После охлаждения приблизительно до 20°С реакционную смесь выливают в 30 см3 воды, добавляют 1,5 см3 2N

5 метансульфокислоты, обезвоживают, промывают 3 раза 5 см3 воды. После перекристаллизации из 30 см3 диметилформамида с 30% этанола получают 0,55 г 7-фтор-1-метокси-8- (4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигид0 ро-1.8-бензоЈЬ нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества с температурой плавления 270°С.

Пример 25. Суспензию 0,47 г 1-цик- лопропия-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,

5 8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 0,6 г 1-метилпиперазина в 7 см3 диметилсульфоксида нагревают при температуре 80°С в течение 15 мин. Реакционную смесь выливают в 25 см воды, добавляют 9 см3 N-соляной кислоты. Полученное

твердое вещество обезвоживают, промывают 3 раза 5 см3 воды. После 1 перекристаллизации из смеси 4,5 см3 этанола и 4,5 см3 диметилформамида получают 0,29 г 1-цик- лопропил-7-фтор-8-(4-метил-1-пиперазинил)- 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтирИ7 дин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 250°С.

Пример 26. Суспензию 4 г 7,8,9-триф- тор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1.8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 60 см3 диметилсульфоксида и 3 г 1-метил-пипе- разина нагревают при 80°С в течение 1,5 час. После охлаждения приблизительно до 20°С добавляют 150 см3 воды. К полученному раствору добавляют 18 см3 10%-й уксусной кислоты. Образованный осадок обезвоживают, промывают 3 раза 50 см3 воды и перекристаллизовывают из 50 см3 диметилформамида. Получают 4 г 7,9-диф- тор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4- оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин- 3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 316°С.

Пример 27. Суспензию 2 г 6,7,8-триф- тор-1-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 2,8 г пиперазина в 40 см3 диметилсульфоксида нагревают, при перемешивании при 50°С в течение 45 мин. После охлаждения до 20°С полученную суспензию выливают в 100 см3 воды, добавляют 9,22 г метансульфокисло- ты. Малорастворимую часть удаляют путем фильтрования через диатомовую окись кремния. К фильтрату добавляют 32 см3 2N водного раствора щелочи калия. Полученный осадок обезвоживают, промывают 3 раза 50 см воды и перекристаллизовывают из 80 см диметилформамида. Получают 1,4 г 7,9-дифтор 1-метокси-4-оксо-8-(1-пиперази- нил)-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин- 3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 305-308°С.

Пример 28. Раствор 1,15 г7-фтор-1- метил-8-(3-метил-1-пиперэзинил)-4-оксо-1, 4-дигидро 1,8-бензо Ь нафтиридин-3-кар- боновой кислоты в 1,35 см3 98%-ой муравьиной кислоты и 3,25 см3 30%-го водного раствора формальдегида Нагревают приблизительно при 100°С в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) при 50°С, затем добавляют 5 см3 воды, полученный раствор доводят до рН 7 путем добавления 0,5 см32М водного раствора щелочи калия и нагревают при 100°С в течение 2 мин. Кристаллизующийся продукт обезвоживакгг

при 20°С. промывают 2 раза 10 см3 воды. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывают 2 раза из 10 см3 диметилформамида каждый раз. Получают 0,55 г

8-(3,4-диметил-1-пиперазинил)-7-фтор-1-ме- тил-4-оксо-1,4-дигидро-1.8-бензо Ь нэфти ридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 306-308°С.

0 П р и м е р 29. Проводят операции как в примере 28, но берут 2,3 г 1-этил-7-фтор- 8-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-диги- дро-1,8-бензо Ь1нэфтиридин-3-карбоновой кислоты, 2,26 см 98%-й муравьиной кисло5 ты и 5,6 см 30%-го водного раствора формальдегида, получают 1,75 г 8-(3,4- диметил-1-пиперазинил)-1-этил-7-фтор-4- оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нэфтиридин- 3-карбоновой кислоты в виде желтого твер0 дого вещества с температурой плавления 293-294°С.

Пример 30. Проводят операции, как в примере 28, но берут 1,9 г 1-циклопропил- 7-фтор-8-{3 метил-1-пиперазинил}-4 Оксо-1,45 -дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбо- новой кислоты, 1,38 см муравь.иной кислоты и 3,30 см3 30%-го водного раствора формальдегида. После перекристаллизации неочищенного продукта в 50 см3 этанола

0 получают 1,3 г 1-циклопропил-8-(3,4 диме- тил-1-пиперазинил)-7-фтор-4-оксо-1,4-ди- гидро-1.8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоно- вой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 219°С.

5 Работая таким же образом, как в примерах 1-27, получают:

NJ 31 1-циклопропил-7-фтор-8-(4-метил- 1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- зо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту,

0 плавящуюся при 250°С.

№ 32 7-фтор-1-метокси-8-(4-метил-1-пи- перазинил -оксо-М-дигидро-Т.в-бензоЕЬ нафтиридин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 270°С.

5№ 33 7,9-дифтор-1-метил-4-оксо-8-(1,4пергидродиазепин-1-ил)-1,4-дигидро-1,8- бензо нафтиридин З-карбоновую кислоту, плавящуюся при 340-342°С.

Ns 34 7,9-дифтор-1-метил-4-оксо-8-(1-пи0 перазинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафти- ридин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 345-347°С.

№ 35 7,9-дифтор-1-метил-8-(3-метил-1- пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен5 зо Ь нафтиридин-3(Р)-карбоновую кислоту. плавящуюся при 380-382°С.

№.36 1-этил-7,9-дифтор-4-оксо-8-{1-пи- перазинил)- ,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафти- ридин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 340-342°С.

Ms 37 7,9-дифтор-1-этил-8-(4-метил-1-пи- перазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бенэо Ь нафтиридин-3,-карбоновую кислоту, плавящуюся при 308°С.

NJ 38 1-этил-7,9-дифтор-4-оксо-8-(1,4- пергидродиазепин-1-ил)1,4-дигидро-1,8- бензо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 274°С.

№ 39 7,9-дифтор-4-оксо-8-{1-пиперази- нил-1-трет.бутил-1,4-дигидро-1.8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 318°С.

№40 1-циклопропил-7,9-дифтор-4-оксо- 8-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту, пла- вящуюся при 305-307°С.

№ 41 1-циклопропил-7,9-дифтор-8-(4- метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо Ь нафтиридин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 248°С.

№ 42 1-циклоп ропил-7,9:дифтор-8-(3- метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо Ь нафтиридин-3(Р5)карбоновую кислоту, плавящуюся при 309°С,

Производные 1,8-бензо Ь нафтиридина общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтически приемлемые соли имеют особенно интересные актибактериальные свойства. Они про- являют активность ин витро и ин виво на граммположительные штаммы и, как общее правило, на штаммы, ответственные за большинство инфекций через верхние и нижние дыхательные пути.

Ин витро соединения общей формулы(I) проявили активность при концентрации от 0,12 до 50 мкг/см3 в отношении стафилококка 1Р 8203.

Ин виво соединения общей формулы (I) проявили активность в отношении экспери- ментальных инфекций на мышах стафилококком 1 Р 8203 при дозах- в пределах от 2 до 150 мг/кг при оральном или подкожном введении.

Другой интерес соединений в соответ- ствии с изобретением представляет их малая токсичность. Их коэффициент LDso обычно больше 500 мг/кг при подкожном введении у мышей.

Фармакологические испытания.

Бактериостатическая активность ин витро.

К серии чашек Петри, содержащих объем 20 см3 культуральной среды Muller Hlnton agar, добавляют серии разбавленных в геометрической прогрессии (коэффициент 2) исследуемого продукта.

Чашки йнокулируют с помощью многоточечного инокулянта, происходящего от колонии микроорганизма, образованной

10 единицами, в триптированном бульоне сои,инкубированном в течение 18 час. при 37°С и разбавленной 1/100 той же самой средой.

После инокуляции чашки инкубируют в течение 24 час при 37°С.

Минимальная ингибирующзя концентрация - это наименьшая концентрация, при кочо- рой ингибируется развитие микроорганизма.

Активность против интраперитональ- ной инфекции на мыши,

Мышам вводят интраперитонально 0,5 см3 соответствующую культуру в возрасте 18 исследуемого микроорганизма в среде Brain Heart Infusion (Dlfco), соответствующим образом разбавленную с помощью 5% свиного муцина. Эта инокуляция приводит к смерти контрольных животных в течение 24-48 часов. Исследуемый продукт вводят доаждый подкожно с интервалом 5 часов в день инокуляции, первую дозу животное получает 1 час спустя после инокуляции микроорганизмом. Единичная вводимая доза содержит объем 50 см3/кг.

Лечебная доза (ДСю) является дозой исследуемого соединения, когда при каждом его введении половина обработанных животных выживает в течение исследуемого периода (8 дней).

Результаты испытаний сведены в таблицу.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,8- бензо Ь нафтиридина общей формулы I

О

V

Рг .ЙГКНЛ, R

соон

;; 5 ч

где RI - водород, алкил или гидроксиалкил;

R2 - линейный или разветвленный d- С4-алкил,фторалкил, циклопропил, алкилок- сильиый или алкиламиновый радикал;

Нз - С1-С4-алкил;

R4 и RS - различные, водород или Ci-C4- алкил,

или Ra; R4 и RS- каждый в отдельности водород;

Re - водород или фтор;

п - 1 или 2,

или их солей, отличающийся тем, что производное пиперазина общей формулы II

V

VNONH

п ГССН2

где RI, Яз, R4 и Rs имеют указанные значений, подвергают взаимодействию с производным 1,8 бензо Ь нафтиридина общей формулы (М

О

СООН

НсИ

где R2 и Re имеют указанные значения;

На - фтор или хлор,

или На и Re - одновременно фтор, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей, или, в случае необходимости, соединение

0

5

общей формулы I, где RI - водород, переводят в производное 8-{4-метил-1-пиперази- н ил)-бензо Ь нафти ри д и н а.

Приоритетно признакам: 16.01.89 при RI - водрод, алкил или гид- роксиалкил, RZ - водород, алкил, циклопро- . пил или алкиламино, R-j- водород или алкил, R4. RS и Re - водород,

28.07.89при RI - водород, алкил или гидроксиалкил, Ra,- водород, алкил, цикло- пропил, алкилокси или алкиламино, R3 - водород, R4 и RS - каждый в отдельности водород или алкил.

или R2 - алкилокси, Ra - водород или алкил, a RA и RS - водород,

15.01.90при , Re - фтор.

Продолжение таблицы

Использование: в качестве веществ, обладающих антибактериальными свойствами. Сущность изобретения: продукт: производные 1,8-бензо Ь нафтиридина общей ф-лы L RI-N /N л R СООН ъ где Ri - водород, алкильный или гидро- ксильный радикал; R2 - линейный или разИзобретение относится к области получения новых производных бензо Ь нафти- ридина общей формулы ветвленный С1-С4-алкил, фторалкил, цикло- пропил или алкиламиновый радикал: Яз - Ст-Сд-алкил; R n.Rs - различные и означают водород или Ci-Ci-алкил, или RG, R4 и RS, каждый в отдельности - водород; R6 - водород или фтор; п-1 или 2, или их соли. Реагент 1: производные пиперазина общей ф-лы 5 Г(СН2 R5 R4 где Ri, R3. R4 и RS имеют указанные значения. Реагент 2: производное 1,8-бен- зо Ь нафтиридин общей ф-лы СООН СЛ с Hoi где R2 и Re указаны выше; Hal - фтор или хлор, или На и Re - одновременно фтор. Условия реакции: в присутствии акцептора органической или неорганической кислоты в среде органического растворителя. 1 табл. Co CO о CO VJ О CO F RrNQNn TlCH2b R5R4 COOH R6

Примечание: п.к, - подкожно;

п.о. - перорально.