Целью изобретения является разработка способа, на основе известных методов, получение новых производных 1,8- бензо(в) нафтиридина, обладающих более высокой антибактериальной активностью при низ- кой токсичности.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Суспензию 0,85 г 1-цикло- пропил-3-этоксикарбонил-7-фтор-8-( 4-ме- тил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8- бензо (в) нафтиридина в 12 см этанола, 5 см3 2-водного раствора щелочи калия и 7 см3 воды нагревают при температуре около 80°С в течение 1 ч. После добавления 5,8 см3 10%-ного водного раствора уксусной кислоты полученный осадок обезвоживают, промывают 3 раза 5 см3 воды. После 2 перекристаллизации из смеси 7,5 см этанола и 7,5 см диметилформамида каждый раз, получают 0,4 г 1-циклопропил-7-фтор-8-(4- метил-1-пиперанизил)-4 оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо (в) нафтиридин-3-кабоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 250°С.
1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7-фт- ор-8-(4-метил-1-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4
-дигидро-1,8-бензо (в) нафтиридин можно получить следующим способом.
Суспензию 1,2т 1-цйклопропил-З-эток- сикарбонил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро
-1,8-бензо (в) нафтиридина в 1,4 г 1-метил- пиперазина и 20 см3 диметилсульфоксида нагревают при температуре 95°С в течение 45 мин. После охлаждения до 20°С реакци- онную смесь разбавляют 100 см3 воды экстрагируют 3 раза 30 см3 трихлорметана. Объединенные органические экстракты промывают 3 раза30см3воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концен- трируютпри пониженном давлении (20 кПа) при температуре около 50°С. Полученное твердое вещество поглощают 20 см3 изо- пропилового эфира, обезвоживают, промывают 10 см3 того же растворителя и перекристаллиэовывают из 150 см3 этила- цетата. Получают 1,1 г 1-циклопропил-З- этоксикарбонил-7-фтор-8-(4-метил-1-пипе- рэзинил)4-оксо-, 4-дигидро-1,8-бензо (в) нафтиридина в виде желтого твердого веще- ства, которое плавится при 223°С.
Пример 2. Суспензию 0,98 г 3-эток- сикарбонил-7-фтор-1-метокси-8-(4 метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- зо-(в) нафтиридина в 15 см3 этанола, 9 см воды и 6 см3 2-водного раствора щелочи калия перемешивают при температуре около 20°С в течение 1 ч. К полученному раствору добавляют 6 см3 2 метансульфокислоты, экстрагируют 3 раза 10 см3 трихлорметана.
Объединенные органические экстракты промывают 3 раза 5 см воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) при 50°С. Полученный сухой экстракт обрабатывают 5 см изопропилового эфира, обезвоживают, промывают 2 раза 2 см того же растворителя. После 1 перекристаллизации в 30 см3 диметилформамида с 30% этанола, получают 0,3 г7-фтор-1-меток- си-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-ди- гидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоно- вой кислоты в виде коричневого твердого вещества с температурой плавления 270°С.
3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метокси-8- (4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигид- ро-1,8-бензо(в) нафтиридин получают при следующих условиях.
Суспензию 1,17 г З-этоксикарбонил-7,8- дифтор-1-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-1,8- бензо(в) нафтиридина и 0,7 г 1-метил-пипе- разина в 15 см диметилсульфоксида нагревают при 95°С в течение 30 мин. После охлаждения до 20°С реакционную смесь выливают в 60 см воды, экстрагируют 3 раза 25 см3 трихлорметана. Объединенные органические экстракты промывают 3 раза 25 см3 воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) при 50°С. Полученное твердое вещество обрабатывают 10 см3 изрпропилового эфира, обезвоживают, промывают 5 см того же растворителя. После перекристаллизации из 90 см3 этанола получают 1,18 г 3-этокси- карбонил-7-фтор-1-метокси-8-( 4-метил-1-пи- перазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридина в виде желтого твердого вещества С температурой плавления 230°С.
П р и м е р 3. Проводят операции, как в приведенном примере 5, но берут 2 г 3-эток- сикарбонил-7,9-дифтор-1-метил-4-оксо-8-(1, 4-пергидрадиазепин-1-ил)-1,4- дигидро-1,8- бензо(в) нафтиридина, получают 1,5 г 7,9- дифтор-1-метил-4-оксо-8-(1,4-пергидродиа- зепин-1-ил)-1,4-дигидро-1,8- бензо(в) нафти- ридин-3 карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 340-342°С.
Пример 4, Суспензию 0,8 г 3-этокси- карбонил 7,9-дифтор-1-метил-4-оксо-8(1-пи- перазинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридина в 20 см3 этанола и 20 см3 водного поташа нагревают при 75°С в течение 1,5 ч. К полученному раствору добавляют при этой температуре 12 г 10%-ного водного раствора уксусной кислоты. Полученное нерастворимое вещество обезвоживают при 75°С и промывают 3 раза 30 см3 воды при 20°С. После 1 перекристаллизации в 90 см3
диметилформамида получают 0,5 г 7,9-диф- тор-1-метил-4-оксо-8-(1-пиперазинил)-1,4- дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбо- новой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 345 - 347°С.
П р и м е р 5. Суспензию 1,5 г 3-этокси- карбонил-7,9-дифтор-1т-метил-8-(3-метил-1 -пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- зо(в) нафтиридин-(РЗ) в 20 см этанола и 20 см IN водного раствора щелочи калия нагревают при 75°С в течение 1,5ч, ((полученному раствору, при указанной выше температуре, добавляют 12 г 10%-ного водного раствора уксусной кислоты. Полученное нерастворимое вещество обезвоживают при 75°0 и промывают3 раза 30 см3 воды при 20°С. После Т перекристаллизации в 100 см3 диметилформамидаполучают 0,9 .,... г 7,9-дифтор-1-метил-8-(3-метил-1-пиперази, нил)-4-оксо-1,4-Дигидро-1,8-бензо(в) нафти- ридин-3-карбоновой кислоты - (RS) в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 380 - 382°С.
Пример 6. Проводя операции при: условиях примера 5, но берут 1 г 3-этокси- карбонил-1-этил-718-дифтор-4-оксо-8-(1-пи- перазинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо-(в) нафтиридина, получают 0,7 г 1-метил-7,9-диф- тор-4-оксо-8-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-1, 8-бензо(в) нафтиридин-З-карбоновой кислоты в виде желтого вещества, которое плавится при 340 - 342°С. . Пример. Проводят операции, как в примере 5, но берут 1,1 гЗ-этоксикарбонил- 1-этил-7,9-дифтор-8;(4-метил-1-пиперазин- ил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридина, получают 0,75 г 7,9-дифтор-1-этил- 8-(4-мётил-1-пиперазин ил }-4-оксо-1,4-дигид- ро-1,8-бензо(в) н.афтиридин-3-карбонйвой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 308°С,
ПримерЗ. Проводят операции, как в примере 5, но берут 1,7 г 7,9-дифтор-З-зток- сикарбонил-1-этил-4-оксо-8-(1,4-пиргидро- диазепин-1-ил)-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридина, получают 1,1 г 1-этил-7,9-диф- то р-4-оксо-8-(1,4-пер гид родиазеп и н-1 -ил)- 1,4-дигидро-1,8-бёнзо(в} нафтиридин-3-кар- боновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 274°С.
Пример 9. Проводят операции, как в примере 5, но берут 2 г 3-этоксикарбонил- 7,9-дифтор-4-оксо-8Ч1 г иперазинил)-1-тре- тбутил-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтириди- на. После перекристаллизации из 35 см3 диметилформамида и 35 см этанола получают 1 т 7,9-дифтрр-4-оксо-8-(1-пиперази- нил третбутил-Т -дигидро- З-бензоСв)
нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при318°С.
Пример 1. Проводят операции, как в
5 примере 5, но берут 1,7 г 1-циклопропил-З- этоксикарбонил-7,9-дифтор-8-( 4-метил-1-пи- перазинил )-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- зо(в) нафтиридина. После перекристаллизации из 60 см3 этанола получают 1,3 г 1-цик0 лопропил-7,9-дифтор-8-(4-метил-1-пипера- зинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) наф- тиридин-3-карбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества, которое плавится при 248°С, ,
5 П р и м е р 12. Проводят операции, как в примере 5, но берут 1,9 г 1-циклопро.пил- 3-этоксикарбонил-7,9-дифтор-8-(3-метил-1
-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- зо(в) нафтиридина, После перекристаллиэа0 ции в смеси 20 см3 диметилформамида и 20 см3 этанола получают 1,1 г 1-циклопропил- 7,9-дифтор-8-(3-метил-1 -пиперазинил)4-ок- со-1,4-дигидро-1,8-бензо-нафтиридин-З-ка- рбоновой(в)-кислоты в виде желтого твердо5 го вещества, которое плавится при 309°С.
Работая таким же образом, получают следующие соединения (примеры 13 39):
7-фто р-1-метил-8-(3-метил-1-пи перани- нил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафти-:
0 ридин-3-карбоновую кислоту в виде твердо-; го вещества Желтого цвета, которое плавится при 360 - 363РС; ; : .: ;;-.-;,:
полугидрат 7-фтор-1-метил-4-оксо-8-(1- пиперазинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) наф5 тиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета с температурой плавления 370 - 375°С;. ;
7-фтор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперази- нил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафти- 0 ридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 365°С;: . :.
8-(4-этил-1 -пи перазин ил)-7-фтор- Т-мет-: ил-4-оксо-1,4-дИгидро-1,8-бензо(в)нафтири- . дин-3-карбоновую кислоту в виде желтого 5 твердого вещества с температурой плавления 285 - 286°С;;;.;,.
7-фтор-8-(4-(2-гидроксй-этил)-1-пипера- зинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен ; зо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в 0 виде желтого твердого вещества с температурой плавления 275 - 27б°С;
полугидрат 8-(3,5-диметил-1-пиперази- нил)-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8
-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кисло- 5 ты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 294 - 295°С;
тригидрат 1-этил-7-фтор-8-(1-пиперази- нил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафти- ридин-3-карбоновой кислоты в виде
желтого твердого вещества с температурой плавления 320 - 322°С;
1-этил-7-фтор 8-(4-метил-1-пиперазин- ил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафти- ридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 285-286°С, которое сольватируется 1. % воды;
1-этил-7-фтор-8-(3-метил-1-пиперазин- ил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафти- ридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 310 -312°С;
1-этил-8-(4-этил-1-пиперазинил)-7-фтор- 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтири- дин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 287 - 288°С, которое сольватируется 1,6% воды;
1-этил-7-фтор-8-(4-/2-гидроксиэтил/-1
-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- зо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 264 - 265°С;
7-фто р-1 -м ети л а м и н о-4-о кс о-8-( 1 - п и п е- разинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтири- дин-3-карбоновую кислоту в виде темно- желтого твердого вещества с температурой плавления 322 - 324°С, Которое сольватируется 13,6% диметилформамида;
7-фтор-1 -метилами н о-8(4-метил-1 -п и пе- разинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 263 - 264°С;
7-фтор-1-метиламино-8-(3-метил-1-пип- еразинил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде темно-желтого твердого вещества, которое плавится при 343 - 345°С, сольватируется 3,7% воды;
дигидрат 1-циклопропил-7-фтор-4-оксо- 8-(1-пиперанинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 342 - 343°С;
1-циклопропил-7-фтор-8-(4-метил-1-пи- перазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 250°С;
полугидрат 1-циклопропил-7-фтор-3(3- метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в вмде желтого твердого вещества с температурой плавления 343°С;
1-циклопропил-8-(4-этил-1-пиперазин- ил}-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде
желто-зеленого твердого вещества, которое плавится при 254°С;
1-циклопропил-7-фтор-8-(4/2-гидрокси- этил/-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1, 8-бензо(в) нафтиридин карбоновую кислоту, в виде желтого твердого вещества, плавящегося при 255°С;
7-фтор-4-оксо-8-(1-пиперазинил)-1-тре- тбутил-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтири- 0 дин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 290°С, которое сольватируется 4,5% воды;
8-/3,3-диметил-1-пиперазинил /-7-фтор5 - 1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в)
нафтиридин-3-/карбоновую кислоту в виде
желтого твердого вещества с температурой
. плавления 362 - 365°С, которое сольватиру. ется 4,9% воды;
0 7-фтор-1-/2-фтор-этил/-8-/4-метил-1- пиперазинил/-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- зо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 306 - 308°С;
5 7-фтор-1-метокси-4-оксо-8-/1-пипераз- инил/-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтири- дин-3-карбоновую кислоту в виде коричневого твердого вещества, которое плавится при 298 - 300°С, сольватированного 2,4%
0 воды;
7-фтор-1-метокси-7-/4-метил-1-пипера- ЗИНИЛ-4-ОКСО-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) наф- тиридин-3-карбоновую кислоту в виде коричневого твердого вещества с
5 температурой плавления 270°С;
1-циклопропил-7-фтор-8-(3-метил-1-пи- перазанил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо (в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества, которое плавит0 ся при 250°С;. .
7,9-дифтор-1-метил-8-(4-метил-1-пипе- разинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой
5 плавления 316С;
7,9-дифтор-1-метокси.-4-(оксо-8-/1-пип- еразинил-)-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафти- ридин-3-карбоновую кислоту в виде желтогр твердого вещества о температурой плавле0 ния 305 - 308°С;
П р и м е р 40. Раствор 1,15 г 7-фтор-1- метил-8-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1, 4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-кар- боновой кислоты в 1,35см 98%-ной уксус5 ной кислоты и 3,25 ем1 30%-ного водного раствора формальдегида нагревают приблизительно при 100°С в течение 2ч.
Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении 20 кПа при 50°С, за- тем добавляют 5 см воды, полученный расПродолжение таблицы
