СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНИЛ-2,3-ДИМЕТИЛ-4-ЙОДПИРАЗОЛОНА-5(ЙОДАНТИПИРИНА) (ВАРИАНТЫ) Российский патент 1998 года по МПК C07D231/16 C07D231/22 

Изобретение относится к области органической химии и синтезу лекарственных веществ - способу получения 1-фенил-2,3-диметил-4- йодпиразолона-5 (йодантипирина), обладающего антипиретическим антиневрологическим действием, входящего в состав антиасматических препаратов, таких как Felsol, Vastylu, а также проявившего высокую активность против клещевого энцефалита.

Один из способов получения йодантипирина [1] состоит в том, что проводят реакцию 1-фенил-2,3-диметилпиразолона (антипирина) и йода в водной или водно-спиртовой среде в присутствии ацетата натрия.

Недостатком йодирования антипирина элементарным йодом является то, что йод используется в лучшем случае лишь наполовину, т.к. другая половина расходуется на образование соли иодистоводородной кислоты, из которой удается утилизировать только 30% йода.

В другом способе получения [2] использовано окислительное иодирование антипирина иодидом калия, в качестве окислителя применяется иодат калия (KJO₃) в присутствии соляной кислоты.

При хороших выходах продукта, данный способ требует использования в качестве окислителя дорогостоящего и небезопасного сырья, требующего особых условий хранения, транспортировки и т.п.

Наиболее близким к заявленному изобретению является способ окислительного йодирования антипирина йодом в воде [3], содержащей ацетат натрия. Водный раствор антипирина и ацетата натрия доводится до кипения и при перемешивании одновременно добавляется смесь йода и иодида калия в воде и смесь соляной кислоты и перекиси водорода. Помимо перекиси водорода используют в качестве окислителя гипохлорит натрия (NaCO), озон или хлор. После прибавления указанных компонентов доводят pH среды до 7-9. Выход целевого продукта составляет 98,5%.

Одним из недостатков указанного метода является необходимость предварительного приготовления трех растворов, что усложняет технологический процесс. Кроме того, он требует использования большого количества компонентов реакции, в том числе металлического иода, при работе со значительными количествами которого возникают серьезные технологические и экологические проблемы, вследствие его высокой летучести. Добавки ацетата натрия загрязняют целевой продукт, что требует его специальной очистки и приводит к высокому засаливанию сточных вод. Использование таких окислителей, как озон и хлор, создает дополнительные технологические трудности.

Помимо вышеуказанных недостатков, все известные методы (в том числе и в прототипе данного изобретения) используют в качестве субстрата иодирования только антипирин, что ограничивает сырьевую базу для получения иодантипирина.

Цель изобретения состоит в расширении сырьевой базы, уменьшении количества технологических операций, исключении опасных и нетехнологичных реагентов, снижении количества сточных вод.

Для достижения данных целей мы предлагаем способ получения йодантипирина, по которому осуществляют окислительное иодирование 1-фенил-2,3- диметилпиразолона (антипирина) или 1-фенил-2,3-диметилпиразолона бензолсульфокислого (бензолсульфокислого антипирина - БСКА) в водной, водно-органической или органической кислой средах прибавлением к ним иодирующей смеси при температуре не выше 45^oC, но лучше в интервале 2-10^oC, и доводят pH реакционной массы до 8-9. Иодирующая смесь включает в себя иодид калия (KJ), перекись водорода (H₂O₂) и соляную кислоту (HCl).

Проводят иодирование БСКА в водно-спиртовой среде действием иодида калия и 5-10%-ного водного раствора перекиси водорода при температуре от 30^oC до кипения реакционной массы, лучше при температуре 70^oC. По этому способу использование БСКА позволяет исключить соляную кислоту и операцию приготовления иодирующей смеси. БСКА является полупродуктом синтеза антипирина, что снижает экономические, экологические и энергетические затраты на получение, выделение и очистку антипирина, а следовательно и йодантипирина. В предложенных условиях достигается полная конверсия антипирина и БСКА в целевой продукт с количественным выходом. Практический выход технического продукта, как правило, выше 95,2% и зависит от количества применяемой в качестве растворителя водно-спиртовой смеси.

Для иодирования антипирина или БСКА согласно предлагаемому изобретению необходимо предварительно готовить иодирующую смесь, например, включающую иодид калия (KJ), перекись водорода и соляную кислоту. Можно использовать различные варианты и модификации приготовления указанной иодирующей смеси. Один из возможных способов получения иодирующей смеси приведен в примере 1.

В результате найденных условий была расширена сырьевая база синтеза йодантипирина. Кроме того, уменьшено число технологических операций и снижено количество сточных вод (уменьшается количество HCl), а также исключается ацетат натрия и HCl при иодировании БСКА.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. В колбу загружают 80 мл соляной кислоты, 100 г иодида калия, массу перемешивают 15 мин, охлаждают водой и при температуре не выше 40^oC при перемешивании загружают 85 мл свежеприготовленного 16%- ного раствора перекиси водорода. Затем загружают еще 40 мл HCl и 35 мл 16%-ного раствора перекиси водорода уже без охлаждения реакционной массы.

После окончания загрузки всего количества перекиси водорода реакционную массу нагревают до температуры 53±2^oC и дают выдержку 1 ч. при указанной температуре и перемешивании. При наличии йода на дне колбы загружают при перемешивании дополнительные количества свежеприготовленного 16%-ного раствора перекиси водорода и соляной кислоты. Загрузки ведут небольшими порциями попеременно, чтобы температура реакционной массы не превышала 55^oC. В среднем расходуется 40 мл 16%-ного раствора перекиси водорода и 39 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную массу дополнительно перемешивают в течение 1 ч. и при температуре 53±2^oC. Полученный раствор охлаждают до 30^oC, фильтруют и получают иодирующую смесь темно-вишневого цвета с плотностью 1,3 г/см³(1,2 - 1,4 г/см³), массовая доля общего йода 18% (14 - 22%). Получают 417 г иодирующей смеси или 75 г в пересчете на общий йод, что соответствует выходу 98,8%, считая на иодид калия.

В колбу помещают 5 г антипирина (4,96 г в пересчете на 100% основного вещества) и 200 мл воды. Полученную массу перемешивают до полного растворения антипирина, раствор охлаждают до температуры 2^oC. Из капельной воронки, введенной непосредственно в реакционную массу, при интенсивном перемешивании прибавляют 14,3 мл иодирующей смеси d=1,305 г/см³ содержание общего йода 18,22%) с такой скоростью, чтобы температура в конце прикапывания была 4^oC, при этом образуется творожистый осадок. Реакционную массу выдерживают при температуре 2 - 10^oC, перемешивая в течение 30 мин. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии на пластинах Silufol UV-254 с элюирующей системой хлороформ-ацетон-этанол 6:1:0,4. Пятно йодантипирина имеет R_f 0,57±0,03. К реакционной массе прибавляют 15-20%-ный раствор гидроксида натрия до достижения pH 8-9. Прибавление гидроксида натрия проводят при интенсивном перемешивании и температуре 4 - 10^oC. Реакционную массу выдерживают при температуре не выше 10^oC, перемешивая в течение 30 мин. Белый осадок отфильтровывают, промывают холодной водой с температурой 10 - 15^oC до нейтральной pH промывных вод. Высушивают, получают 8,25 г йодантипирина, что составляет 99,2% на антипирин. После перекристаллизации из метанола или этанола температура плавления целевого продукта 160-161^oC. Строение продукта доказывается с помощью ИК- и ЯМР-спектроскопии, элементного анализа, а также сравнением с идентичным образцом 4-йодантипирина, структурная формула которого приведена на чертеже.

Пример 2. В колбу помещают 5 г антипирина (4,96 г в пересчете на 100% основного вещества) и 500 мл воды. Полученную массу перемешивают до полного растворения антипирина, раствор нагревают до температуры 45^oC. Из капельной воронки, введенной непосредственно в реакционную массу при интенсивном перемешивании прибавляют 14,3 мл иодирующей смеси (d=1,305 г/см³ содержание общего йода 18,22%) с такой скоростью, чтобы температура в конце прикапывания была 45^oC, при этом образуется творожистый осадок. Реакционную массу выдерживают при температуре 45^oC, перемешивая в течение 30 мин. Обработку реакционной смеси проводят как указано в примере 1. Высушивают, получают по 6,6 г йодантипирина, что составляет 79,2% на антипирин. После перекристаллизации из метанола или этанола температура плавления целевого продукта 160-161^oC. Строение продукта доказывается с помощью ИК и ЯМР-спектроскопии, элементного анализа, а также сравнением с идентичным образцом 4-йодантипирина.

Пример 3. В колбу помещают 50 г антипирина (49,6 г в пересчете на 100% основного вещества), 1250 мл 10%-ного водного раствора этанола. Полученную массу перемешивают до полного растворения антипирина, охлаждают до температуры 2^oC. При интенсивном перемешивании из капельной воронки, введенной непосредственно в реакционную массу, прибавляют по каплям 158,4 мл иодирующей смеси (содержание общего йода 16,75%, d=1,27 г/см³), с такой скоростью, чтобы температура в конце прикапывания была 4^oC. При этом образуется творожистый осадок. Реакционную массу при перемешивании выдерживают 30 мин при 2 -10^oC. Обработку реакционной смеси проводят, как указано в примере 1. Получают 80 г йодантипирина, что составляет 95,9% на антипирин.

Пример 4. В колбу помещают 50 г антипирина (49,6 г в пересчете на 100% основного вещества), 500 мл 20%-ного водного раствора метанола.

Полученную массу перемешивают до полного растворения антипирина, охлаждают до температуры 2^oC. При интенсивном перемешивании из капельной воронки, введенной непосредственно в реакционную массу, прибавляют по каплям 144 мл иодирующей смеси (содержание общего йода 18%, d=1,3015 г/см³), с такой скоростью, чтобы температура в конце прикапывания была 4^oC. При этом образуется творожистый осадок. Реакционную массу при перемешивании выдерживают 30 мин при 2 - 10^oC. Обработку реакционной смеси проводят как указано в примере 1. Получают 80 г йодантипирина, что составляет 95,9% на антипирин.

Пример 5. В колбу помещают 5 г антипирина (4,96 г в пересчете на 100% основного вещества), 50 мл метанола. Полученную массу перемешивают до полного растворения антипирина, охлаждают до температуры 2^oC. При интенсивном перемешивании из капельной воронки, введенной непосредственно в реакционную массу, прибавляют по каплям 14,4 мл иодирующей смеси (содержание общего йода 18%, d= 1,3015 г/см³), с такой скоростью, чтобы температура в конце прикапывания была 4^oC. При этом образуется творожистый осадок. Реакционную массу при перемешивании выдерживают 30 мин при 2 - 10^oC. Обработку реакционной смеси проводят, как указано в примере 1. Получают 7,67 г йодантипирина, что составляет 92% на антипирин.

Пример 6. В колбу помещают 5 г антипирина (4,96 г в пересчете на 100% основного вещества), 50 мл диметилформамида. Полученную массу перемешивают до полного растворения антипирина, охлаждают до температуры 2^oC. При интенсивном перемешивании из капельной воронки, введенной непосредственно в реакционную массу, прибавляют по каплям 14,4 мл иодирующей смеси (содержание общего йода 18%, d= 1,3015 г/см³) с такой скоростью, чтобы температура в конце прикапывания была 4^oC. При этом образуется творожистый осадок. Реакционную массу при перемешивании выдерживают 30 мин при 2 - 13^oC. Обработку реакционной смеси проводят, как указано в примере 1. Получают 8,08 г йодантипирина, что составляет 97% на антипирин.

Пример 7. В колбу помещают 5 г антипирина (4,96 г в пересчете на 100% основного вещества), 50 мл уксусной кислоты. Полученную массу перемешивают до полного растворения антипирина и при комнатной температуре и интенсивном перемешивании из капельной воронки, введенной непосредственно в реакционную массу, прибавляют по каплям 14,4 мл иодирующей смеси (содержание общего йода 18%, d= 1,3015 г/см³) с такой скоростью, чтобы температура в конце прикапывания была 25^oC. При этом образуется творожистый осадок. Реакционную массу при перемешивании выдерживают 30 мин при 20 - 25^oC. Обработку реакционной смеси проводят, как указано в примере 1. Получают 2,2 г йодантипирина, что составляет 26% на антипирин.

Пример 8. В колбу помещают 10,6 г БСКА (5 г в пересчете на антипирин), 125 мл 10%-ного водного раствора этанола. Полученную массу перемешивают до полного растворения БСКА, охлаждают до температуры 2^oC. При интенсивном перемешивании из капельной воронки, введенной непосредственно в реакционную массу, прибавляют по каплям 15,9 мл иодирующей смеси (содержание общего йода 16,7%, d=1,27 г/см³), с такой скоростью, чтобы температура в конце прикапывания составляла 4^oC. При этом образуется творожистый осадок. Реакционную массу при перемешивании выдерживают 30 мин при 2 - 10^oC. Обработку реакционной смеси проводят, как указано в примере 1. Получают 7,9 г йодантипирина, что составляет 95,2% на антипирин.

Пример 9. В колбу помещают 10,6 г БСКА (5 г в пересчете на антипирин), 125 мл 10%-ного водного раствора этанола. Полученную массу перемешивают до полного растворения БСКА, нагревают до температуры 45^oC. При интенсивном перемешивании из капельной воронки, введенной непосредственно в реакционную массу, прибавляют по каплям 15,9 мл иодирующей смеси (содержание общего йода 16,7%, d= 1,27 г/см³) с такой скоростью, чтобы температура в конце прикапывания составляла 45^oC. При этом образуется творожистый осадок. Реакционную массу при перемешивании выдерживают 30 мин при 45^oC. Обработку реакционной смеси проводят, как указано в примере 1. Получают 6,4 г йодантипирина, что составляет 77% на антипирин.

Пример 10. В колбу загружают 50 г БСКА (25,35 г в пересчете на антипирин), 23 г иодида калия (KJ), 150 мл 10%-ного водного этанола. Нагревают реакционную массу до полного растворения. При температуре 70^oC и интенсивном перемешивании прибавляют по каплям в течение 5-7 мин 44,3 мл 10%-ного водного раствора перекиси водорода (4,58 г 100% H₂O₂). Реакционную массу нагревают до кипения и выдерживают 1 ч. при перемешивании, затем прибавляют 10-15 мл 10%-ного водного раствора перекиси водорода до полного исчезновения пятна антипирина на хроматографической пластине. Далее выдерживают смесь при кипении еще 30 мин. Реакционную массу обрабатывают 2 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия, охлаждают до температуры 10^oC, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 100 мл охлажденной воды. Сушат и получают 41,6 г йодантиприна, что составляет 98,3% на антипирин.

Пример 11. В колбу загружают 250 г БСКА (126,75 г в пересчете на антипирин), 119,5 г иодида калия (KJ), 1000 мл 25-30%-ного водного метанола. Нагревают реакционную массу до полного растворения. При температуре 70^oC и интенсивном перемешивании прибавляют по каплям в течение 5-7 мин 221,2 мл 10%-ного водного раствора перекиси водорода (22,9 г 100% H₂O₂). Реакционную массу нагревают до кипения и выдерживают 1 ч. при перемешивании, затем прикапывают 44,1-66,3 мл 10%-ного водного раствора перекиси водорода до полного исчезновения пятна антипирина на хроматографической пластине. Далее выдерживают при кипении еще 30 мин. Реакционную массу обрабатывают 20 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия, охлаждают до температуры 10^oC, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 500 мл охлажденной воды. Сушат и получают 207 г йодантиприна, что составляет 97,8% на антипирин.

Изобретение относится к способу получения 1-фенил-2,3-диметил-4 йодпиразолона-5 (йодантипирина), обладающего антипиретическим антиневрологическим действием, входящего в состав антиасматических препаратов, таких как Felsol, Vastylu, а также проявившего высокую активность против клещевого энцефалита. Цель изобретения состоит в расширении сырьевой базы, уменьшении количества технологических операций, исключении опасных и нетехнологичных реагентов, снижений количества сточных вод. Для достижения данной цели иодирование антипирина или его соли с бензолсульфокислотой (БСКА) проводят в водном, водно-органических или органических растворителях иодирующей смесью, состоящей из иодида калия (KJ), перекиси водорода (H₂O₂) и соляной кислоты (HCl), которую прибавляют при температуре не выше 45^oС, а лучше 2 - 10^oС, или же иодированием в водно-спиртовой среде БСКА и иодида калия (KJ) добавляют водный раствор перекиси водорода при температуре от 30^oС до кипения реакционной массы. Найденные способы получения йодантипирина обладают рядом преимуществ, которые выражаются в том, что дают стабильные высокие выходы целевого продукта, используют доступное сырье и реагенты и снижают количество технологических операций. 3 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4- йодпиразолона-5(йодантипирина) окислительным иодированием антипирина в кислой среде, отличающийся тем, что иодирующую смесь прибавляют к раствору антипирина при температуре не выше 45^oС. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что иодирование осуществляют при температуре 2 - 10^oС. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что иодирующая смесь состоит из иодида калия, пероксида водорода и соляной кислоты. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что иодирование осуществляют в водном, водно-органических или органических растворителях. 5. Способ получения по п.4, отличающийся тем, что после завершения реакции иодирования доводят pH реакционной массы до 8 - 9. 6. Способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 окислительным иодированием в водно-кислой среде, отличающийся тем, что иодирующую смесь прибавляют к водно-спиртовому раствору 1-фенил-2,3-диметилпиразолона бензолсульфокислого при температуре не выше 45^oС. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что иодирование осуществляют при температуре 2 - 10^oС. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что иодирующая смесь состоит из иодида калия, пероксида водорода и соляной кислоты. 9. Способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4- йодпиразолона-5 окислительным иодированием в водной среде, отличающийся тем, что к водно-спиртовому раствору 1-фенил-2,3-диметилпиразолона бензолсульфокислого и иодида щелочного металла добавляют водный раствор окислителя при температуре от 30^oС до кипения реакционной массы. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что иодирование осуществляют при температуре 70^oС. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют пероксид водорода. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве иодида щелочного металла используют иодид калия.