СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНИЛ-2,3-ДИМЕТИЛ-4-ИОДПИРАЗОЛОНА-5 (ЙОДАНТИПИРИНА) Российский патент 2010 года по МПК C07D231/22 

Изобретение относится к области органической химии и синтезу лекарственных веществ, конкретно к способу получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина) формулы C₁₁H₁₁IN₂O

Йодантипирин является лекарственным препаратом, обладающим антипиритическим, антиневрологическим действиями и проявляет высокую антивирусную активность против клещевого энцефалита и других вирусов. При изучении противовирусной активности йодантипирина, было показано, что препарат индуцирует выработку β-интерферона, проявляет иммуномоделирующее действие в организме в отношении эритроцитарного и вирусного антигенов. Защитный эффект усиливается при комбинации с ремантадином и ацикловиром. Йодантипирин обладает более выраженным профилактическим действием по сравнению с иммуноглобулином, способствует более быстрому исчезновению вируса из организма инфицированного. Сочетание противовирусной, интерфероногенной и иммуностимулирующей активности послужило причиной широкого распространения данного лекарственного средства в медицинской практике [Яворовская В.Е., Саратиков А.С., Федоров Ю.В. Йодантипирин - средство для лечения и профилактики клещевого энцефалита // Эксперим. и клинич. Фармакол. - 1998. - Т.61, No1. - 51-53 с]. Йодантипирин представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок горького вкуса, без запаха или со слабым специфическим запахом, с температурой плавления 160-165°С и содержанием основного вещества (C₁₁H₁₁IN₂O) не менее 99,0% в пересчете на сухое вещество.

Известен способ получения йодантипирина [CS, пат. №86123, 1957 г.] окислительным йодированием антипирина под действием реагента I₂/AcONa в воде. Способ основан на доведении до кипения водного раствора антипирина и ацетата натрия и одновременном добавлении при перемешивании смеси йода и йодида калия в воде и смеси соляной кислоты и перекиси водорода. Далее pH реакционной массы доводят до значения 7-9 и отделяют выпавший осадок. Выход технического продукта составляет 98,5%. Недостатком способа является сложность технологического процесса, вызванная предварительным приготовлением трех растворов, их раздельное дозирование, использование токсичных реагентов, таких как йод, хлор, озон, гипохлорит натрия. Это приводит к высокой степени загрязнения сточных вод, что препятствует реализации способа для производства препарата в больших объемах в заводских условиях. При этом целевой продукт, загрязненный ацетатом натрия, требует специальной очистки, что снижает экономичность способа.

Также известен способ получения йодантипирина [RU 2179551 С1, С07D 231/22, 20.02.2002] окислительным йодированием антипирина в нейтральной среде с использованием в качестве органического растворителя изопропилового спирта. Йодирующую смесь готовят из йодида калия, перекиси водорода и соляной кислоты, в результате чего образуется состав KICl₂. К недостатком описанного способа можно отнести использование изопропилового спирта, который относится к легко воспламеняющимся жидкостям. Вследствие этого требуются дополнительные технологические операции для утилизации.

Известен метод электрофильного йодирования антипирина и его бензолсульфокислой соли (БСКА) без использования органического растворителя в условиях механической активации [RU 2289577, С1, C07D 231/22, 12.12.2006]. В качестве йодирующих реагентов используется металлический йод, хлорид йода и алкиламмонийные комплексные соли хлорида йода. Указанный способ реализуется без использования органических растворителей, что в значительной степени повышает его технологическую и экологическую безопасность и позволяет получить йодантипирин с выходом 57-96% в зависимости от исходного субстрата и йодирующего реагента. К недостатком указанного способа относится необходимость создания и применения специального промышленного оборудования, что усложняет реализацию технологического процесса и повышает себестоимость целевого продукта. Кроме того, указанный способ не обеспечивает возможность совмещения нескольких технологических стадий, и получение фармакопейного йодантипирина проводится по общепринятой технологической схеме - в отдельном аппарате.

Наиболее близким к заявляемому изобретению являются способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина) [RU, 2106344, C07D 231/16, 231/22, 03.10.1998 г.].

В указанном способе йодантипирин получают из 1-фенил-2,3-диметилпиразолона (антипирина) окислительным йодированием антипирина или его бензолсульфокислой соли (БСКА) в кислой среде, с прибавлением йодирующей смеси к раствору антипирина при температуре не выше 45°С (предпочтительно в интервале 2-10°С) с использованием водного, водно-органического или органического растворителя. Йодирующую смесь готовят из йодида калия, перекиси водорода и соляной кислоты следующим образом. В колбу загружают 80 мл соляной кислоты, 100 г йодида калия, массу перемешивают 15 мин, охлаждают водой и при температуре не выше 40°С при перемешивании загружают 85 мл свежеприготовленного 16% раствора перекиси водорода. Затем загружают еще 40 мл HCl и 35 мл 16% раствора перекиси водорода уже без охлаждения реакционной массы. После окончания загрузки всего количества перекиси водорода реакционную массу нагревают до температуры 53±2°С и выдерживают в течение одного часа при указанной температуре. В результате получается суммарное соотношение компонентов йодирующей смеси KI:HCl:H₂O₂ равное 1:2.3:1.3. Полученную смесь используют для йодирования антипирина при температуре 2-10°С. Выход технического продукта составляет 26-99.2% (в зависимости от использованного растворителя). Фармакопейный йодантипирин получают перекристаллизацией из метанола или этанола.

Недостатками способа по прототипу являются:

усложнение технологического процесса, связанное с необходимостью поддержания определенной температуры как при приготовлении йодирующей смеси, так и при йодировании антипирина и БСКА;

значительное пенообразование на стадии йодирования антипирина, что влечет за собой непроизводительное увеличение объемов аппаратов;

высокая пожаро-взрывоопасность, неэкологичность производства за счет использования этанола или метанола при получении йодантипирина;

увеличение количества единиц оборудования, поскольку способ по прототипу предполагает проведение синтеза и очистку технического йодантипирина в разных аппаратах, что, кроме того, обусловливает необходимость проведения стадии фильтрации и сушки технического йодантипирина.

Основной задачей, решаемой заявляемым изобретением, является создание способа, позволяющего снизить энергетические затраты, повысить технологическую и экологическую безопасность получения йодантипирина с высоким выходом, не менее 95%.

Технический результат - упрощение технологии изготовления йодантипирина за счет уменьшения количества технологических операций (фильтрация и сушка технического йодантипирина) и аппаратурного оформления процесса за счет проведения синтеза йодантипирина и доведения его до фармакопейной чистоты в одном аппарате. Кроме того, достигаются следующие технические результаты - повышение технологической и экологической безопасности получения йодантипирина за счет исключения использования органических растворителей и проведения процесса при комнатной температуре.

Поставленная техническая задача решается тем, что в известном способе получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина), основанном на окислительном йодировании антипирина йодирующей смесью в отсутствие органического растворителя и получении фармакопейного йодантипирина, стадии окислительного йодирования и получения фармакопейного йодантипирина осуществляют в водной среде, последовательно в одном аппарате, а процесс окислительного йодирования проводят при комнатной температуре при концентрациях компонентов в водном растворе, обеспечивающих выход фармакопейного йодантипирина не менее 95%.

Предпочтительно осуществлять приготовление йодирующего агента при комнатной температуре.

Оптимально использовать в качестве сырья для получения йодантипирина соли антипирина, при этом наиболее предпочтительно использовать бензолсульфокислый антипирин. Это выгодно с экономической точки зрения, т.к. бензолсульфокислый антипирин наиболее широко представлен на товарных рынках и является более дешевым сырьем по сравнению с антипирином.

В предпочтительном варианте йодирующую смесь готовят из йодида калия, пероксида водорода и соляной кислоты в мольном соотношении KI:H₂O₂:HCl, равном 1:2:3. При этом плотность йодирующей смеси оптимально выбирать не более 1.25 г/см³. Проведение процесса при большей плотности йодирующей смеси приводит к необходимости принудительного охлаждения реакционной массы, а использование йодирующей смеси меньшей плотности - к снижению действующих концентраций реагирующих веществ и, как следствие, снижению скорости окислительного йодирования.

Предпочтительно, чтобы концентрация антипирина или БСКА в водном растворе до введения в него йодирующей смеси составляла 1,5-2%. Меньшие концентрации могут привести к снижению скорости реакций, а большие - к интенсивному пенообразованию и вызвать необходимость принудительного охлаждения.

Заявляемое изобретение имеет существенные отличия по сравнению с известными в уровне техники техническими решениями.

Во-первых, все стадии получения йодантипирина реализуются без использования органических растворителей, в водном растворе и без источников регулирования внешнего теплообмена (охлаждения) - при комнатной температуре. В предлагаемом способе получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина) для приготовления йодирующей смеси используется иное, чем в способе по прототипу мольное соотношение KI:H₂O₂:HCl, а именно 1:2:3, что способствует проведению процесса без дополнительного охлаждения и, кроме того, обеспечивает превращение образующегося молекулярного йода в активную для дальнейшего йодирования антипирина форму. В результате получаемая йодирующая смесь содержит меньшую концентрацию активного йода, чем в способе по прототипу, что снижает тепловой эффект при добавлении йодирующей смеси к раствору антипирина или БСКА и позволяет вести реакцию при комнатной температуре, например при 20-25°С, что способствует отсутствию пенообразования.

Приготовление йодирующей смеси можно осуществить с использованием различных йодидов, например KI, NaI, NH₄I и элементного йода. Однако предпочтительным является йодид калия (KI), как наиболее дешевый из перечисленных йодидов.

В предлагаемом способе в качестве растворителя на всех стадиях используется вода. При этом оптимальная концентрация антипирина или БСКА в растворе до прибавления йодирующей смеси составляет 1,5-2%. Обеспечение данного условия с учетом концентрации активного йода в йодирующей смеси позволяет, во-первых, в водной среде йодировать как антипирин, так и БСКА. При несоблюдении указанного условия растворимость БСКА снижается, что приводит к неполной конверсии БСКА и в конечном итоге к снижению выхода фармакопейного йодантипирина.

Во-вторых, заявляемое изобретение обеспечивает отсутствие необходимости вести процесс при 2-10°С, как в способе по прототипу. Йодирование антипирина и БСКА в предлагаемом способе протекает при 20-25°С без образования побочных процессов, что, в свою очередь, обеспечивает высокий выход как технического йодантипирина, в пределах 98-99%, который очищается перекристаллизацией в том же реакционном сосуде после добавления необходимого количества водного раствора щелочи (NaOH), так и фармакопейного йодантипирина, выход которого составляет не менее 95-98%.

Таким образом, заявляемый способ позволяет уменьшить количество технологических стадий за счет проведения йодирования и очистки технического йодантипирина в одном аппарате.

При использовании данной методики не наблюдается образование побочных продуктов, которые загрязняют целевой продукт, что позволяет получить йодантипирин, соответствующий требованиям фармакопейных стандартов.

Заявляемое изобретение позволяет проводить йодирование антипирина или БСКА в воде при комнатной температуре за счет подбора оптимальных концентраций субстрата и йодирующего реагента. Это обеспечивает снижение энергозатрат, упрощение аппаратурного оформления, сокращение стадийности производства и в целом повышает экологическую и технологическую безопасности и экономичность производства.

Реализация заявляемого способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

В колбу загружают 80 мл соляной кислоты и 100 г йодида калия, перемешивают 15 минут при температуре 20-25°С. Затем прибавляют 85 мл 16%-ный раствор перекиси водорода, при этом наблюдается частичное выделение паров йода и саморазогрев реакционной массы до 80°С. Реакционную массу перемешивают до снижения температуры 20-25°С, добавляют еще 80 мл соляной кислоты, а затем 85 мл 16%-ного раствора перекиси водорода. Суммарное мольное соотношение KI:H₂O₂:HCl 1:2:3. Полученную реакционную массу выдерживают при перемешивании 1 час. Получают йодирующий агент вишневого цвета, с плотностью d=1,226 г/см³.

В колбу, снабженную механической мешалкой, загружают 145 г (0,77 моль) антипирина, 8 л воды и перемешивают 20 минут до полного растворения антипирина, получают 1.8% раствор антипирина. К полученному раствору прибавляют в течение 20 минут 540 мл (0.98 моль) йодирущего агента и выдерживают при комнатной температуре 40-50 минут, при этом наблюдается выпадение малорастворимого при комнатной температуре йодантипирина. Затем добавляют 4,5 л 2% раствора соды или щелочи до pH 8-9. Водную суспензию технического йодантипирина нагревают до полного растворения органического осадка и охлаждают до 20-25°С. Выпавший в осадок йодантипирин отфильтровывают, промывают 5 л воды и высушивают при комнатной температуре. Выход чистого йодантипирина - 234 г (97%), белые кристаллы, температура плавления 160-161°С.

Пример 2

Приготовление йодирующего агента проводят, как в примере 1. Йодирование бензолсульфокислой соли антипирина (БСКА) проводят так же, как в примере 1. Выход чистого йодантипирина - 232 г (96%), белые кристаллы, температура плавления 160-161°С.

Пример 3

В колбу загружают 80 мл соляной кислоты и 100 г йодида калия, перемешивают 15 минут при температуре 20-25°С. Затем прибавляют 85 мл 16%-ного раствора перекиси водорода, при этом наблюдается частичное выделение паров йода и саморазогрев реакционной массы до 80°С. Реакционную массу перемешивают до снижения температуры 20-25°С, добавляют еще 40 мл соляной кислоты и 35 мл 85 мл 16%-ного раствора перекиси водорода. Суммарное мольное соотношение KI:H₂O₂:HCl 1:1.3:2.3 (как в способе по прототипу). Реакционную массу выдерживают при перемешивании 1 час, получают йодирующий реагент вишневого цвета с плотностью 1.3 г/см³. Используют для йодирования антипирина, как в примере 1. Выход фармакопейного йодантипирина - 210 г (87%), кристаллы желтоватого цвета, температура плавления 159-160°С.

Пример 4

Приготовление йодирующего агента проводят, как в примере 1.

В колбу, снабженную механической мешалкой, загружают 145 г (0,77 моль) антипирина, 4 л воды и перемешивают 20 минут до полного растворения антипирина. Получают раствор антипирина с концентрацией 3.5%. К полученному раствору прибавляют в течение 20 минут 540 мл (0.98 моль) d=1,226 г/см³ йодирущего агента и выдерживают при комнатной температуре 40-50 минут, при этом наблюдается выпадение малорастворимого при комнатной температуре йодантипирина. Затем добавляют 4,5 л 2% раствора соды или щелочи до pH 8-9. Водную суспензию технического йодантипирина нагревают до полного растворения органического осадка и охлаждают до 20-25°С. Выпавший в осадок йодантипирин отфильтровывают, промывают 5 л воды и высушивают при комнатной температуре. Выход йодантипирина - 198 г (82%), светло-желтые кристаллы, температура плавления 158-159°С.

Пример 5

Приготовление йодирующего агента проводят, как в примере 1.

В колбу, снабженную механической мешалкой, загружают 145 г (0,77 моль) антипирина, 7.25 л воды и перемешивают 20 минут до полного растворения антипирина. Получают раствор антипирина с концентрацией 2%. К полученному раствору прибавляют в течение 20 минут 540 мл (0.98 моль) d=1,226 г/см³ йодирущего агента и выдерживают при комнатной температуре 40-50 минут, при этом наблюдается выпадение малорастворимого при комнатной температуре йодантипирина. Затем добавляют 4,5 л 2% раствора соды или щелочи до pH 8-9. Водную суспензию технического йодантипирина нагревают до полного растворения органического осадка и охлаждают до 20-25°С. Выпавший в осадок йодантипирин отфильтровывают, промывают 5 л воды и высушивают при комнатной температуре. Выход чистого йодантипирина - 232 г (96%), белые кристаллы, температура плавления 160-161°С.

Таким образом, вышеописанные примеры демонстрируют, что повышение концентрации раствора антипирина (более 2%) приводит к снижению выхода и качества целевого йодантипирина. К этому же результату приводит и использование йодирующей смеси, приготовленной при иных, чем описанных в заявленном способе соотношениях компонентов. Снижение выхода фармакопейного йодантипирина приводит к понижению эффективности производства, а ухудшение качества - к необходимости проведения дополнительной очистки с использованием органических растворителей, что снижает экологическую безопасность и технологичность производства.

Полученный в примерах конкретной реализации йодантипирин полностью соответствует требованиям фармакопейного стандарта (ФСП 42-0311-1559-01).

Заявляемый способ получения йодантипирина может быть использован в химико-фармацевтической промышленности и в промышленности тонкого органического синтеза для получения фармакопейного йодантипирина с высоким выходом, не менее 95% в экологически и технологически более безопасных условиях.

Изобретение относится к области органической химии и синтезу лекарственных веществ и может найти широкое применение для получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина). Основной задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является создание способа, позволяющего снизить энергетические затраты, повысить технологическую и экологическую безопасность получения фармакопейного йодантипирина с высоким выходом, не менее 95%. Способ основан на окислительном йодировании антипирина йодирующей смесью в отсутствие органического растворителя и последующем получении фармакопейного йодантипирина. Отличительными признаками способа является последовательное проведение стадий окислительного йодирования и получения фармакопейного йодантипирина в водной среде, в одном аппарате. При этом процесс окислительного йодирования осуществляют при комнатной температуре при концентрациях компонентов в водном растворе, обеспечивающих выход фармакопейного йодантипирина не менее 95%. Технический результат - упрощение технологии изготовления йодантипирина и аппаратурного оформления процесса, а также повышение технологической и экологической безопасности реализации способа. 6 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4-иодпиразолона-5 (иодантипирина) окислительным иодированием антипирина иодирующей смесью в отсутствие органического растворителя и получения фармакопейного иодантипирина, отличающийся тем, что стадию окислительного иодирования и получения фармакопейного иодантипирина осуществляют в водной среде последовательно в одном аппарате, а процесс окислительного иодирования проводят при комнатной температуре при концентрациях компонентов в водном растворе, обеспечивающих выход фармакопейного иодантипирина не менее 95%.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что приготовление иодирующего агента проводят при комнатной температуре.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного продукта для получения иодантипирина используют бензолсульфокислый антипирин.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что иодирующая смесь состоит из иодида калия, пероксида водорода и соляной кислоты в мольном соотношении КI:Н₂O₂:НСl, равном 1:2:3.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что концентрацию антипирина в водном растворе до введения в него иодирующей смеси выбирают в пределах 1,5-2%.

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что концентрацию бензолсульфокислого антипирина в водном растворе до введения в него иодирующей смеси выбирают в пределах 1,5-2%.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс окислительного иодирования проводят иодирующей смесью, плотность которой не превышает 1,25 г³/см.