СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНИЛ-2,3-ДИМЕТИЛ-4-ЙОДПИРАЗОЛОНА-5(ЙОДАНТИПИРИНА) Российский патент 2002 года по МПК C07D231/22 

Описание патента на изобретение RU2179551C1

Изобретение относится к области органической химии и синтезу лекарственных веществ, конкретно к способу получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина) формулы

С11H11N2OJ
Йодантипирин является лекарственным препаратом, обладающим антипиритическим действием и антиневрологическим действием, проявляющим также высокую эффективность при профилактике и лечении клещевого энцефалита.

Йодантипирин представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или со слабым специфическим запахом (ВФС 42-2776-96), с температурой плавления 160-165oС и содержанием основного вещества (C11H11N2OJ) не менее 99,0% в пересчете на сухое вещество.

Известен способ получения йодантипирина (U. Vater Pharm. Praxis, Beilage Pharmazie, 1964, 2-3), заключающийся в обработке 1-фенил-2,3-диметилпиразолона (антипирина) формулы

йодом в водной или водно-спиртовой среде в присутствии ацетата натрия.

Недостатками указанного метода является повышенный расход йода, а главное, присутствие в целевом продукте примесей (солей йодистоводородной кислоты), что не позволяет получить фармакопейный (т.е. удовлетворяющий требованиям фармакопейной статьи) продукт. Применение специальной очистки полученного технического йодантипирина приводит к высокой степени загрязнения сточных вод и резкому снижению количества полученного чистого продукта.

Также известен способ получения йодантипирина [CS, пат. 86123, 12р 8/01; 1957 г. ] окислительным йодированием антипирина йодом в воде в присутствии ацетата натрия. Способ заключается в том, что водный раствор антипирина и ацетата натрия доводят до кипения и добавляют одновременно при перемешивании смесь йода и йодида калия в воде и смесь соляной кислоты и перекиси водорода (вместо перекиси водорода можно использовать озон, хлор, гипохлорит натрия). Затем доводят рН реакционной массы до 7-9, отделяют выпавший осадок. Выход целевого продукта ≈98,5%.

Недостатком способа являются сложность технологического процесса (предварительное приготовление трех растворов, их раздельное дозирование, использование токсичных реагентов, таких как йод, хлор, озон, гипохлорит натрия), высокая степень загрязнения сточных вод, что препятствует его осуществлению в заводских условиях. Кроме того, вышеописанный способ, как и первый, не позволяет получить фармакопейный йодантипирин, продукт загрязнен ацетатом натрия и требует специальной очистки.

Наиболее близким к заявленному изобретению является способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина) (RU, пат. 2106344, С 07 D 231/16, 231/22, публ. 1998 г.) окислительным йодированием антипирина в кислой среде в воде, водно-органическом или органическом растворителе йодирующей смесью при температуре не выше 45oС, предпочтительно в интервале 2-10oС. Йодирующую смесь (KJCl2) готовят из йодида калия, перекиси водорода и соляной кислоты.

Для получения йодантипирина раствор антипирина в каком-либо (из заявленных в патенте) растворителе обрабатывают по каплям йодирующей смесью (при интенсивном перемешивании) с такой скоростью, чтобы температура в конце прикапывания была не выше 45oС (предпочтительно 2-10oС), при этом образуется творожистый осадок. Реакционную массу выдерживают при этой температуре и перемешивании в течение 30 мин, затем к реакционной массе прибавляют 15-20% раствор гидроксида натрия, при перемешивании и температуре не выше 10oС выдерживают еще 30 минут. Белый осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, высушивают, получают от 26 до 99,2% технического йодантипирина (в зависимости от использованного растворителя). Для получения йодантипирина, удовлетворяющего требованиям ВФС, технический йодантипирин перекристаллизовывают из метанола или этанола. Выход фармакопейного продукта не указан, но очевидно, что он существенно ниже за счет потерь при очистке. После перекристаллизации из метанола или этанола получают йодантипирин с tпл.=160-161oС (по ФС tпл.=160-165oС).

Следует отметить, что загрязнение йодантипирина примесями происходит из-за того, что при взаимодействии йодирующей смеси (KJCl2) с антипирином происходит высвобождение и накопление в реакционной массе HCl:

При этом реакционная масса автоматически закисляется, а это снижает скорость реакции и создает условия для образования побочных продуктов в виде производных фенилгидразина и метакриловой кислоты, например

Хорошо известно, что производные метакриловой кислоты легко могут присоединять галогены, галогенводороды и полимеризоваться, поэтому в сильно кислой среде при йодировании может образовываться множество побочных продуктов.

Последующее прибавление раствора NaOH позволяет "довести" реакцию практически до конца, повысив выход йодантипирина, но образовавшиеся побочные продукты переходят в полученный продукт, загрязняя его. Для получения фармакопейного продукта требуется дополнительная очистка (перекристаллизация).

Недостатками способа по прототипу являются
- недостаточная чистота получаемого целевого продукта;
- недостаточно высокий выход фармакопейного йодантипирина;
- сложность технологического процесса, связанная с необходимостью поддержания оптимальной температуры реакции йодирования в пределах 2-10oС (повышение более 45oС приводит к резкому сокращению выхода целевого продукта, см. пример 2 в описании к прототипу), что требует использования специальных холодильных машин.

Вышеуказанные недостатки способа-прототипа препятствуют осуществлению его в заводских условиях.

Технической задачей, положенной в основу настоящего изобретения, является получение фармакопейного йодантипирина, повышение выхода, а также упрощение технологического процесса его получения.

Поставленная техническая задача решается тем, что в способе получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина) окислительным йодированием антипирина в среде органического растворителя процесс проводят в нейтральной среде, а в качестве органического растворителя используют изопропиловый спирт.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Для йодирования антипирина, согласно заявляемому способу, используют йодирующую смесь KJCl2, которую предварительно готовят как и в способе-прототипе любым известным методом из йодида калия (КJ), перекиси водорода (H2O2) и соляной кислоты (HCl).

Для получения йодантипирина по предлагаемому способу в изопропиловый спирт помещают антипирин, перемешивают до полного растворения антипирина и вносят в реакционную массу стехеометрическое количество твердой щелочи (NaOH). Твердая щелочь практически не растворяется в изопропиловом спирте и находится в реакционной массе в виде суспензии. Затем в реакционную массу, при интенсивном перемешивании, добавляют йодирующую смесь. При этом происходит йодирование антипирина до йодантипирина. Хлористый водород, образующийся в процессе реакции и растворяющийся в реакционной массе, непрерывно нейтрализуется щелочью, поступающей в раствор из гетерофазы, с образованием натрия хлорида. Привносимая в реакционную массу с йодирующей смесью вода растворяет натрия хлорид и калия хлорид, образуя насыщенный раствор солей, не смешивающийся с основным растворителем - изопропиловым спиртом, в котором частично или полностью (в зависимости от сложившейся температуры реакционной массы) растворяется йодантипирин. Таким образом происходит самопроизвольное поддержание оптимальных условий прохождения химической реакции. Поскольку накопления соляной кислоты в реакционной массе не происходит, скорость реакции практически не уменьшается, и не создаются условия для образования побочных продуктов. Следует отметить, что процесс получения йодантипирина протекает при любой сложившейся температуре. Поскольку окислительное йодирование антипирина происходит с выделением тепла, то температура реакционной массы повышается, при этом она зависит только от скорости дозирования йодирующей смеси и ограничена сверху температурой кипения реакционной массы (80oС).

Повышение температуры проведения процесса до 80oС в заявляемых условиях не приводит к снижению выхода целевого продукта или его качества.

После проведения реакции йодирования реакционную массу охлаждают до 12-14oС, йодантипирин выпадает в осадок, его отфильтровывают, промывают водой от остатков образовавшихся солей (KCl, NaCl), отжимают и сушат. Выход йодантипирина - количественный (в пределах погрешности измерений), температура плавления 162-164oС. Продукт полностью соответствует требованиям ВФС 42-2776-96.

Существенным отличием патентуемого способа является проведение реакции окислительного йодирования антипирина в нейтральной среде, что препятствует накоплению соляной кислоты в реакционной массе и, как следствие, образованию примесей, загрязняющих целевой продукт, а также проведение йодирования в изопропиловом спирте. Использование таких растворителей, как этанол или метанол, недопустимо, т.к. в них хорошо растворяется щелочь (в 100 см3 этанола растворяется 17,3 г. NaOH, в 100 см3 метанола - 31 г.). В этом случае реакция йодирования не пойдет, т. к. в щелочной среде йодирующая смесь будет разлагаться с выделением элементарного йода. Изопропиловый спирт является растворителем, в котором практически не растворяется щелочь и который в тоже время хорошо смешивается с водой (йодирующая смесь представляет собой водный раствор KJCl2).

Совокупность предлагаемых существенных отличий позволяет достичь следующий технический результат:
- получить фармакопейный йодантипирин за счет проведения процесса в нейтральной среде, что исключает образование примесей;
- повысить выход целевого продукта до количественного за счет проведения реакции в нейтральной среде в изопропиловом спирте;
- упростить процесс получения йодантипирина за счет проведения процесса при сложившейся температуре реакционной массы, что исключает необходимость использования холодильных машин при дозировании йодирующей смеси;
- предлагаемый способ получения йодантипирина может быть легко реализован в заводских условиях.

Проведенный заявителями анализ уровня техники позволил установить, что аналоги, характеризующиеся совокупностями признаков, тождественными всем признакам заявленного способа получения йодантипирина, отсутствуют. Следовательно, заявляемое изобретение соответствует критерию "новизна".

Результаты поиска известных решений в области органической химии и смежных областях техники (медицины) с целью выявления признаков, совпадающих с отличительными от прототипа признаками заявляемого изобретения, показали, что они не следуют явным образом из уровня техники. Заявителями не выявлена известность влияния предусматриваемых существенными признаками заявляемого изобретения преобразований на достижение указанного технического результата. Следовательно, заявляемое изобретение соответствует критерию патентоспособности "изобретательский уровень".

Изобретение иллюстрируется следующим примером конкретного исполнения.

Вначале готовят йодирующую смесь: в колбу вместимостью 1000 см3 помещают 100 г йодида калия, 125 см3 36% раствора соляной кислоты и при охлаждении и перемешивании, медленно, чтобы температура не поднималась выше 70oС, прибавляют 65 см3 35% раствора перекиси водорода. Раствор перемешивают до полного окисления йода. Полученный раствор охлаждают, фильтруют и получают 220 см3 йодирующей смеси темно-вишневого цвета с плотностью 1,3 г/ см3 и массовой долей общего йода 18%.

В колбу вместимостью 2000 см3 помещают 110 г антипирина и 700 см3 изопропилового спирта, перемешивают до полного растворения антипирина и добавляют 25 г твердой щелочи NaOH. Затем в реакционную массу при интенсивном перемешивании медленно дозируют йодирующую смесь. При этом происходит образование йодантипирина, температура реакционной массы постепенно повышается до 75-80oС. Поскольку повышение температуры не приводит к снижению выхода, дополнительного охлаждения не требуется. Признаком окончания реакции является белый цвет реакционной массы (полное использование йодирующей смеси и выпадение йодантипирина). После окончания реакции, если температура не достигла 80oС, реакционную массу дополнительно подогревают (при этом синтезированный йодантипирин растворяется в изопропиловом спирте), а затем охлаждают до 12-14oС. Йодантипирин выпадает в осадок в кристаллическом виде. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Вес сухого остатка 180 г. Выход фармакопейного продукта - количественный, содержание основного вещества 99%, температура плавления 162-164oС. Продукт полностью соответствует требованиям ВФС 42-2776-96.

Промышленная применяемость.

Заявленный способ получения йодантипирина может быть использован в промышленности получения лекарственных веществ.

Похожие патенты RU2179551C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНИЛ-2,3-ДИМЕТИЛ-4-ИОДПИРАЗОЛОНА-5 (ЙОДАНТИПИРИНА) 2009
  • Трусова Марина Евгеньевна
  • Краснокутская Елена Александровна
  • Филимонов Виктор Дмитриевич
RU2401830C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНИЛ-2,3-ДИМЕТИЛ-4-ЙОДПИРАЗОЛОНА-5(ЙОДАНТИПИРИНА) (ВАРИАНТЫ) 1996
  • Медведева С.Г.
  • Юсубов М.С.
  • Шмидт Е.В.
  • Филимонов В.Д.
RU2106344C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β-КАРОТИНА 2000
  • Белова В.М.
  • Батракова З.И.
  • Кирсанов А.Т.
RU2225394C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНИЛ-2,3-ДИМЕТИЛ-4-ИОДПИРАЗОЛОНА-5 (ИОДАНТИПИРИНА) 2005
  • Краснокутская Елена Александровна
  • Филимонов Виктор Дмитриевич
RU2289577C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЙОДИРОВАННОЙ ПОВАРЕННОЙ СОЛИ 1999
  • Коренева И.И.
  • Манукьян В.А.
  • Калашников П.И.
  • Смирнов В.И.
  • Федоров Б.Н.
  • Бирюлин А.Б.
RU2179147C2
СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА ЙОДИРОВАННОГО ХЛЕБА 2011
  • Мамцев Александр Николаевич
  • Пономарев Евгений Евгеньевич
  • Козлов Валерий Николаевич
  • Пономарева Лилия Фаясовна
  • Сокольников Михаил Васильевич
RU2474123C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИНОЙОДОЛА 2014
  • Маковецкая Кира Николаевна
  • Гранов Анатолий Михайлович
  • Гранов Дмитрий Анатольевич
  • Николаев Геннадий Александрович
RU2558037C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОРГАНИЧЕСКОГО АНИОННОГО ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТА 2001
  • Орлянский В.В.
  • Орлянский М.В.
  • Федосеев С.А.
RU2195464C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОРГАНИЧЕСКОГО ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТА 2001
  • Орлянский В.В.
  • Орлянский М.В.
  • Федосеев С.А.
RU2203907C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОРГАНИЧЕСКОГО АМФОЛИТНОГО ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТА 2001
  • Орлянский В.В.
  • Орлянский М.В.
  • Федосеев С.А.
RU2203906C1

Реферат патента 2002 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНИЛ-2,3-ДИМЕТИЛ-4-ЙОДПИРАЗОЛОНА-5(ЙОДАНТИПИРИНА)

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина), являющегося лекарственным препаратом. Предлагается способ получения йодантипирина окислительным йодированием антипирина в нейтральной среде в органическом растворителе - изопропиловом спирте. Использование предлагаемого способа позволяет получить фармакопейный йодантипирин с количественным выходом, а также упростить процесс его получения.

Формула изобретения RU 2 179 551 C1

Способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5(йодантипирина) окислительным йодированием антипирина в среде органического растворителя, отличающийся тем, что процесс йодирования проводят в нейтральной среде, а в качестве органического растворителя используют изопропиловый спирт.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2002 года RU2179551C1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНИЛ-2,3-ДИМЕТИЛ-4-ЙОДПИРАЗОЛОНА-5(ЙОДАНТИПИРИНА) (ВАРИАНТЫ) 1996
  • Медведева С.Г.
  • Юсубов М.С.
  • Шмидт Е.В.
  • Филимонов В.Д.
RU2106344C1
Spacek M., Chem
Prim
Колосниковая решетка с чередующимися неподвижными и движущимися возвратно-поступательно колосниками 1917
  • Р.К. Каблиц
SU1984A1
Ножевой прибор к валичной кардочесальной машине 1923
  • Иенкин И.М.
SU256A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,5-ДИМЕТИЛ-4- ГАЛОИДПИРАЗОЛА 0
  • И. И. Грандберг Д. Н. Бареева
SU320493A1

RU 2 179 551 C1

Авторы

Килин М.Т.

Крамаренко Н.А.

Сидоров В.В.

Брыляков П.М.

Даты

2002-02-20Публикация

2000-06-20Подача