СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТА-ХЛОРБЕНЗОИЛХЛОРИДА Российский патент 1995 года по МПК C07C51/60 C07C63/10 

Изобретение относится к способам получения мета-хлорбензоилхлорида, который может быть использован в качестве промежуточного продукта для получения биологически активных соединений, в частности для получения оригинального отечественного антиконвульсанта-галодифа (мета-хлордифенилметилмочевины), разрешенного к медицинскому применению Фармкомитетом СССР.

Известен способ получения мета-хлорбензоилхлорида [1] путем хлорирования бензоилхлорида молекулярным хлором в присутствии каталитической системы: треххлористое железа йод с выходом 73%
Главным недостатком приведенного способа получения является то обстоятельство, что в результате этой реакции помимо целевого продукта образуются пара- и орто-изомеры в количестве 14,3 и 2% соответственно. Из-за близости физико-химических характеристик орто-, мета- и пара-изомеров бензоилхлорида эффективное отделение из смеси целевого мета-изомера является весьма трудоемким процессом.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ получения мета-хлорбензоилхлорида [2] взятый за прототип, который заключается в том, что мета-хлорбензойную кислоту на первой стадии делят на 3 части. К первой части кислоты прибавляют 8-кратный избыток хлористого тионила, кипятят смесь и отгоняют избыток хлористого тионила. Отогнанный хлористый тионил берут в реакцию со второй частью кислоты и таким же образом обрабатывают третью часть мета-хлорбензойной кислоты. Суммарный выход мета-хлорбензоилхлорида составляет около 81,7%
Недостатком данного способа является то, что он состоит из трех самостоятельных стадий. Многооперационность данного способа получения существенно ограничивает его промышленное освоение.

Поставленной и решаемой задачей заявляемого изобретения является увеличение выхода целевого мета-хлорбензоилхлорида, снижение расхода дорогостоящего хлористого тионила, упрощение и интенсификация процесса.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе [2] включающем хлорирование мета-хлорбензойной кислоты хлористым тионилом при нагревании, новым является то, что все компоненты реакции загружают в один прием кроме хлорирующего реагента, который прикапывают в реакционную смесь в нейтральном растворителе (четыреххлористый углерод, хлороформ, хлористый метилен, дихлорэтан, трихлорэтилен, трихлорэтан) или сероуглероде. Кроме того, в качестве хлорирующего реагента используют хлористый тионил, хлористый сульфурил, оксохлорид фосфора, хлорид фосфора (III) и хлорид фосфора (V), а процесс ведут в присутствии катализатора диметилформамида при следующих соотношениях реагентов: мета-хлорбензойная кислота хлориpующий реагент органический растворитель диметилформамид 1:(0,5-2,0):(0,5-2,0):(0,02-0,15).

Хлорирование карбоновых кислот проводят обычно в огромном избытке хлорирующего реагента, который помимо основного своего функционального назначения выступает в качестве гомогенизирующей среды. Однако практически все хлорирующие реагенты являются дорогостоящими веществами, а их использование заметно удорожает себестоимость целевого продукта. В заявляемом способе получения мета-хлорбензоилхлорида для поддержания гомогенной среды предлагается использовать ряд указанных относительно дешевых нейтральных растворителей, которые сами не участвуют в реакции, а по завершении процесса легко регенерируются известными методами.

В заявляемом способе получения для интенсификации процесса применяют в качестве катализатора диметилформамид. Действие диметилформамида как катализатора заключается в том, что он, реагируя с хлорирующим реагентом, образует солеобразный диметиламидохлорид муравьиной кислоты, который чрезвычайно активно реагирует с метахлорбензойной кислотой с образованием ее хлорангидрида по схеме:
(CH₃)₂-N--H+R-Cl [(CH₃)₂-=CHCl]Cl^-+RO
[CH₃)₂-=CHCl]Cl^- + C (CH₃)₂-N-+ C
Процессы хлорирования ароматических карбоновых кислот хлорирующими реагентами в отсутствие катализаторов протекают обычно 8-36 ч. Показано (см. табл. 1, синтез 9), что в отсутствие диметилформамида хлорирование мета-хлорбензойной кислоты хлористым тионилом в четыреххлористом углероде протекает 18 ч при 78%-ном выходе целевого продукта. Добавление же в реакционную смесь 0,03-0,15 молей на 1 моль исходной кислоты (табл.1, синтезы 9-16) позволяет снизить время процесса с 18 до 4-8 ч. Более 0,15 молей диметилформамида на 1 моль кислоты брать не рекомендуется, т.к. это удорожает процесс в целом, а с другой стороны как видно из приведенной химической схемы катализатор постоянно регенерируется.

Нижний предел количества хлорирующего реагента обусловлен стехиометрией реакции, т.е. 1 моль хлорирующего реагента максимально может прохлорировать 1 моль кислоты (табл.1, синтезы 2-6). Хорошие результаты по выходу целевого продукта достигаются и в том случае, если использовать хлорирующий реагент в количестве 1,5-2 моля на 1 моль кислоты (табл.1, синтезы 7,8). Но дальнейшее увеличение количества хлорирующего реагента приводит лишь к удорожанию процесса, не вызывая при этом положительного эффекта. В табл.1 синтезы 1-6 обосновывают количество четыреххлористого углерода, необходимого для поддержания гомогенной среды.

Экспериментальные данные, приведенные в табл.2, показывают, что в синтезе мета-хлорбензоилхлорида наряду с четыреххлористым углеродом (табл.1), весьма успешно можно использовать галогенсодержащие растворители (хлористый метилен, хлорофром, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтилен) или сероуглерод. По окончании процесса получения мета-хлорбензоилхлорида, органические растворители легко регенерируются известными приемами и их можно использовать повторно. Примеры, приведенные в табл.2, основаны на примерах оптимального количества четыреххлористого углерода (табл.1, синтез 4). Таким образом, применение галогенсодержащих растворителей и сероуглерода в качестве нейтральной среды для проведения синтеза мета-хлорбензоилхлорида позволяет существенно снизить расход дорогостоящего хлористого тионила и получать целевой продукт с выходом до 95%
Экспериментальные данные, приведенные в табл.3, свидетельствует о том, что в качестве хлорирующего реагента мета-хлорбензойной кислоты можно эффективно использовать кроме хлористого тионила (табл.1) и хлористый сульфурил, оксохлорид фосфора, хлорид фосфора (III) и хлорид фосфора (V) в присутствии диметилформамида. Оптимальный расход названных хлорирующих реагентов взят по примеру хлористого тионила (табл.1), за исключением хлорида фосфора (V). Для пентахлорида фосфора наилучший расход хлорирующего реагента составляет 0,5 молей на 1 моль мета-хлорбензойной кислоты, т.к. хлорид фосфора (V) выделяет 2 активных атома хлорида на молекулу кислоты в отличие от других хлорирующих реагентов. При использовании хлоридов фосфора полученный мета-хлорбензоилхлорид от соответствующих солей фосфора отделяется вакуумной перегонкой. Таким образом, наряду с хлористым тионилом, в качестве хлорирующего реагента мета-хлорбензойной кислоты наряду с хлористым тионилом можно использовать хлористый сульфурил и хлориды фосфора (табл.3).

П р и м е р. В трехгорлую колбу (1000 мл), снабженную обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, загружают 158 г (0,01 моль) мета-хлорбензойной кислоты, 100 мл (1 моль) четыреххлористого углерода, 6 мл (0,08 моль) диметилформамида. Колбу с реакционной массой нагревают и прикапывают из капельной воронки 80 мл (1,0 моль) хлористого тионила в течение 30 мин, после чего кипятят смесь в течение 4 ч. Выделяющиеся в результате реакции хлористый водород и диоксид серы направляют в поглотительную систему из трех склянок, наполненных 10%-ным водным раствором щелочи.

По окончании реакции обратный холодильник переключают на водяной нисходящий и отгоняют азеотроп, состоящий из четыреххлористого углерода и хлористого тионила. Водяной холодильник заменяют на воздушный нисходящий и поднимают температуру в бане до 255^оС. Фракцию, отгоняющуюся до 180^оС, в парах собирают в низкокипящий погон. Фракцию, отгоняющуюся от 180 до 226^оС, собирают в сборник мета-хлорбензоилхлорида. Получают 143 г мета-хлорбензоилхлорида, что составляет 94% в расчете на мета-хлорбензойную кислоту.

Для снижения температуры отгонки мета-хлорбензоилхлорида отгонку ведут под вакуумом при остаточном давлении 18 мм ртутного столба и при температуре отгонки 110-112^оС.

Мета-хлорбензоилхлорид идентифицировался омылением до мета-хлорбензойной кислоты. Температура плавления мета-хлорбензойной кислоты 154-155^оС.

Таким образом, не известны такие способы получения мета-хлорбензоилхлорида, из которых следовало бы, что осуществление процесса хлорирования мета-хлорбензойной кислоты хлорирующими реагентами в среде нейтрального органического растворителя в присутствии диметилформамида приводило бы к образованию мета-хлорбензоилхлорида с высоким выходом (до 95%). Поэтому отличительные от прототипа признаки удовлетворяют условиям патентоспособности изобретения.

Использование: в химии замешенных мочевины, в частности в способе получения, например, мета-хлорбензойной кислоты промежуточного продукта для синтеза биологически активной мета хлордифениметилмочевины. Сущность изобретения: способ предусматривает хлорирование (прикапыванием) хлорирующим агентом (ХАГ) (хлорангидрида неорганической кислоты) смеси мета-хлорбензойной кислоты (м ХБК) и нейтрального органического растворителя сероводорода (СВ) или галогенсодержащего органического растворителя (ГОР) при нагревании в присутствии катализатора диметилформамида (ДМФА), при молярном соотношении м-ХБК:ХАГ:ГОР или СВ ДМФА 1 (0,5 2) (0,5 2) (0,02 0,15). 3 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТА-ХЛОРБЕНЗОИЛХЛОРИДА, включающий хлорирование мета-хлорбензойной кислоты хлорирующим агентом хлорангидридом неорганической кислоты при нагревании, отличающийся тем, что в качестве хлорирующего реагента используют хлористый тионил, или хлористый сульфурил, или оксохлорид фосфора, или хлорид фосфора (III, или хлорид фосфора (V), хлорирующий реагент прикапывают в смесь мета-хлорбензойной кислоты и нейтрального органического растворителя, в качестве которого берут галогенсодержащие органические растворители или сероуглерод, а хлорирование проводят в присутствии катализатора диметилформамида при следующих мольных соотношениях всех реагентов:
Мета-хлорбензойная кислота 1
Хлорирующий реагент 0,5 2,0
Галогенсодержащие органические растворители или сероуглерод 0,5 2,0
Диметилформамид 0,02 0,15