1-ГИДРОКСИ-2-НАФТАЛИНКАРБОКСИЛАТНАЯ СОЛЬ 4-ГИДРОКСИ-α′[[[6-(4-ФЕНИЛБУТОКСИ)ГЕКСИЛ]АМИНО]МЕТИЛ] -1,3- БЕНЗОЛ-ДИМЕТАНОЛА В ФОРМЕ СФЕРИЧЕСКИХ СРАЩЕНИЙ МИКРОКРИСТАЛЛОВ, СПОСОБ СВЕРХТОНКОГО ИЗМЕЛЬЧЕНИЯ И СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1998 года по МПК C07C271/10 A61K9/14 A61K31/135 B02C19/06 

Изобретение относится к лекарственному веществу, пригодному для сверхтонкого измельчания. В частности, изобретение относится к новой легко мелкоизмельчаемой форме 1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилатной (ниже называемой гидрокси нафтоатной) соли 4-гидрокси- α′ -[[[6-(4-фенилбутокси)гексил] амино] метил]-1,3-бензолдиметанола (ниже указываемого как соединение А) и к способам получения этой новой формы.

Описание патента Соединенного Королевства N 2140800A (GB 2140800A) относится к производным фенэтаноламина, имеющих селективное стимулирующее действие на бета-2-адренорецепторы. Эти соединения можно использовать inter alia в лечении респираторных заболеваний, связанных с обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как астма и хронические бронхиты. В частности, GB 2140800A описывает соединение A и его физиологически приемлемые соли, особенно (в примере 20) его гидроксинафтоатную соль. Обнаружено, что соединение А и его гидрокси нафтоатная соль является особенно благоприятными в лечении подобных респираторных заболеваний.

При лечении пациентов, страдающих распираторными болезнями, было обнаружено, что наиболее удобно доставлять подходящий бета-2 стимулятор непосредственно на место действия либо ингаляцией, либо инсуффляцией. Для того, чтобы назначить лекарство для приема этими способами, необходимо, чтобы активный ингредиент был в виде тонкоизмельченного порошка, имеющего соответствующий диапазон размеров частиц. Вещество, удовлетворяющее требуемому описанию размеров частиц, обычно получают сверхтонким измельчением вещества лекарственного средства, используя, например, мельницу, подобную струйной мельнице.

Обнаружено, что когда гидрокси нафтоатную соль соединения А получают, как описано в примере 20 патента GB 2140800A, то получают кристаллы, которые чрезвычайно трудно мелко измельчить до требуемого диапазона размеров частиц. Оказывается, что эти кристаллы прилипают к системе питания (в струйной мельнице), приводя к накоплению и в конечном счете к блокировке. Это накопление и блокировка (кристаллов) препятствует эффективному сверхтонкому измельчению.

Целью настоящего изобретения является разработка новой, мелкоизмельчаемой формы гидрокси нафтоатной соли соединения А, которая преодолевает недостатки (с точки зрения сверхтонкого помола), связанные с конкретной кристаллической формой, описанной выше.

В соответствии с настоящим изобретением получают гидрокси нафтоатная соль соединения А в форме сферических сращений микрокристаллов, причем сферические сращения являются сыпучими, крошащимися и мелко измельчаемыми.

Неожиданно было также обнаружено, что заявленная в настоящем изобретении форма гидрокси нафтоатной соли соединения А, форма, которая соединяет новую, сферическую форму, и сыпучую и крошащуюся природу, является легко мелко измельчаемой в материал, пригодный для использования в лекарственных формах, которые назначаются ингаляцией или инсуффляцией.

Настоящее изобретение касается гидроксинафтоатной соли соединения А в форме сферических сращений микрокристаллов. Эта форма состоит из тонких кристаллических пластинок, расположенных радиально вокруг центрального ядра или пустоты. Эта форма имеет открытую структуру, в которой полиморфная форма гидроксинафтоата соединения А является той же самой, что и получена в примере 20 GB 2140800A. Форма, заявленная в изобретении также включает два или более сферических сращения (микрокристаллов), связанных вместе. В настоящем описании термин "сферический" относится как к формам в виде сферы, так и к сфероподобным (т.е. сфероидальным) формам. Сфероподобные формы включают эллиптические (яйцеобразные) и искаженные эллиптические (грушеобразные) формы.

Настоящая новая форма гидроксинафтоата соединения А должна быть сыпучей. Это означает, что форма должна свободно сыпаться в порошковую мельницу, например в струйную мельницу, чтобы достичь эффективного уменьшения размеров частиц посредством сверхтонкого измельчания в промышленном масштабе. Физические характеристики материала, которые определяют его характеристики сыпучести, включают его объемную плотность, склеиваемость, размер частиц и форму и однородность в отношении размера частиц.

В идеале материал, чтобы быть сыпучим, должен иметь высокую объемную плотность, низкую склеиваемость и равномерное распределение размеров частиц. Для того, чтобы достичь этого идеала, отдельные частицы в материале также должны быть сферическими по форме. Настоящая новая форма удовлетворяет этим критериям. Применяя способы измерений, основанные на описанных R.L.Carr в Chemical Engineering, 1965, 163 - 168, получена новая форма, обладающая высокой аэрированной объемной плотностью, предпочтительно 0,2 - 0,5 гмл^-1, особенно 0,3 - 0,4 гмл^-1, низкой склеиваемостью, предпочтительно 0 - 20%, особенно 0 - 5%, сферической (или примерно сферической) формой частиц и однородным распределением размеров частиц, с коэффициентом однородности от 1 до 20, предпочтительно 1 - 5, обычно около 3.

Настоящая новая форма гидроксинафтоата соединения А должна быть мелко измельчаемой. Это означает, что форма должна легко разбиваться в условиях сверхтонкого измельчания, например в струйной мельнице, до частиц такого размера, который подходит для использования в фармацевтической лекарственной форме для доставки ингаляцией или инсуффляцией.

Настоящая новая форма гидроксинафтоата соединения А предпочтительно имеет средний размер частиц 70 - 300 мкм, наиболее предпочтительно 100 - 200 мкм, при измерении методом лазерной дифракции, T.Allen в Particle Size Measurement (Измерение размеров частиц), 1981, 3-е издание. Распределение размеров частиц (измеренное гранулометрическим ситовым анализом) находится в диапазоне 10 - 2000 мкм, предпочтительно 100 - 1000 мкм. Для обсуждения гранулометрического анализа см. вышеуказанную ссылку на Allen.

Настоящая новая форма гидроксинафтоата соединения А имеет среднюю площадь поверхности 4-12 м²г^-1, наиболее предпочтительно 6-10 м²г^-1, при измерении методом адсорбции азота Brunnaver, Emmett u Teller (BET), S.Lowell, E. Shields, Powder Surface Area and Porosity (Площадь поверхности порошков и пористость), 1984, 2-е издание.

Техника измельчения порошков предполагает, что для оптимальных свойств сыпучести материал должен состоять из больших частиц, имеющих малую площадь поверхности. Неожиданно было обнаружено, что в случае предпочтительной формы гидроксинафтоата соединения А новая форма, которая состоит из больших частиц, имеющих большую площадь поверхности, сыпется гораздо более свободно, чем известная форма (GB 2140800A, пример 20), которая состоит из больших частиц, имеющих малую площадь поверхности. Это открытие противоречит общепринятому мнению. Специалист, который пытался бы преодолеть трудности в сыпучести, связанные с гидроксинафтоатом соединения А, не ожидал бы получить материал, имеющий предпочтительные свойства размер частиц/площадь поверхности новой формы.

Другими благоприятными физическими свойствами настоящей новой формы гидроксинафтоата соединения А являются низка сжимаемость и относительно низкий угол естественного откоса. Эти термины определяются и средства их измерения описываются R.L. Carr в Chemical Engineering, 1965, 163 - 168. Предпочтительно настоящая новая форма имеет угол естественного откоса 25 - 50^o, особенно 40 - 50^o, и сжимаемость 5 - 25%, особенно 8 - 20%.

Разработка настоящей новой формы гидроксинафтоата соединения А позволяет его эффективное сверхтонкое измельчение в промышленном масштабе. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения разработан способ сверхтонкого измельчания гидроксинафтоатной соли соединения А, включающий подачу гидроксинафтоатной соли соединения А в форме сферических сращений микрокристаллов, причем сферические сращения являются сыпучими, крошащимися и мелко измельченными, в мельницу сверхтонкого помола, сверхтонкое измельчение гидроксинафтоатной соли для получения сверхтонко измельченного материала и сбор сверхтонко измельченного материала.

Предпочтительно настоящую новую форму гидроксинафтоата соединения А мелко измельчают до тех пор, пока собранный материал не будет иметь диапазон размеров частиц, который является подходящим для фармацевтических лекарственных форм, доставляемых ингаляцией или инсуффляцией. Подходящий диапазон размеров частиц составляет 1 - 10 мкм, предпочтительно 1 - 5 мкм. Заявленную форму гидроксинафтоата соединения А можно получить любым подходящим способом. Еще одним аспектом настоящего изобретения предусматривается способ получения гидроксинафтоатной соли соединения А в форме сферических сращений микрокристаллов, причем сферические сращения являются сыпучими, крошащимися и мелко измельчаемыми, а указанный способ включает резкое охлаждение органического или водно-органического раствора гидроксинафтоатной соли соединения А органическим или водно-органическим растворителем, имеющим более низкую температуру, чем указанный раствор, для получения сферических сращений микрокристаллов гидроксинафтоатной соли соединения А (продукта) и сбор продукта.

Ради краткости в последующем органический или водно-органический раствор будет описываться как "горячий", а органический или водно-органический растворитель, имеющий более низкую температуру, будет описываться как "холодный", и следует понимать, что это относительные, а не абсолютные термины.

Получение кристаллического материала в форме больших сфер из вышеуказанной кристаллизации является чрезвычайно необычным и неожиданным. Будучи инициированной кристаллизация является относительно быстрой. Такая "быстрая" кристаллизация обычно приводит к получению тонкоизмельченного материала, имеющего малый размер частиц.

В вышеуказанном способе "водно-органический" раствор или растворитель содержит до примерно 10% (об./об.) воды. Предпочтительно в вышеуказанном способе применяют горячий органический раствор и холодный органически растворитель.

Предпочтительно органический растворитель, используемый в горячем органическом или горячем водно-органическом растворе, имеет температуру кипения (при 760 мм рт. ст. ) 40 - 150^oC, в частности 60 - 120^oC. Гидроксинафтоат соединения А должен быть плохо растворимым или не растворимым в холодном растворителе и растворимым в горячем растворителе. Растворители, пригодные для использования в горячем органическом или горячем водно-органическом растворе включают низшие алкиловые (C_1-4) спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, низшие алкиловые (C_1-4) простые эфиры, такие как метил t-бутилэфир, и низшие алкиловые (C_1-4) сложные эфиры, такие как этилацетат. В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления настоящего способа органический растворитель, применяемый в горячем органическом или горячем водно-органическом растворе, представляет низший алкиловый спирт, особенно метанол, этанол или изопропанол, наиболее предпочтительно метанол.

Во всех вышеуказанных случаях горячий органический или водно-органический раствор может содержать один растворитель или смесь растворителей.

Органический растворитель, применяемый в холодном органическом или холодном водно-органическом растворителе, должен быть смешивающимся с органическим растворителем, применяемым в горячем органическом или горячем водно-органическом растворе. Предпочтительно он должен иметь температуру замерзания от -150 до -20^oC, особенно от -130 до -50^oC. Гидроксинафтоат соединения А должен быть плохо растворимым или не растворимым в холодном растворителе. Растворители, пригодные для использования в холодном органическом или холодном водно-органическом растворителе, включают низшие алкиловые (C_1-4) спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, низшие алкиловые (_1-4) простые эфиры, такие как метил t-бутил эфир, и низшие алкиловые (C_1-4) сложные эфиры, такие как этилацетат. В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления настоящего способа органический растворитель, применяемый в холодном органическом или холодном водно-органическом растворителе, представляет низший алкиловый спирт, особенно метанол, этанол или изопропанол, наиболее предпочтительно изопропанол.

Во всех вышеуказанных случаях холодный органический или холодный водно-органический растворитель может содержать один растворитель или смесь растворителей.

Температуру "горячего" раствора и "холодного" растворителя выбирают таким образом, чтобы осуществить быструю кристаллизацию гидроксинафтоата соединения А так, чтобы образовались сферические сращения микрокристаллов. Применяемые температуры будут в значительной мере зависеть от выбора растворителя или растворителей. Удобно, чтобы температура горячего органического или горячего водно-органического раствора составляла 30 - 80^oC, особенно 40 - 70^oC. Также удобно, чтобы температура холодного органического или холодного водно-органического растворителя составляла от -35 до 15^oC, особенно от -25 до 10^oC.

Горячий органический или горячий водно-органический раствор можно резко охладить добавлением холодного органического или холодного водно-органического растворителя. Предпочтительно горячий органический или горячий водно-органический раствор добавляют к холодному органическому или холодному водно-органическому растворителю.

В течение этого резкого процесса охлаждения предпочтительно поддерживать температуру смеси ("горячий" раствор и "холодный" растворитель) при температуре ниже примерно 20^oC, особенно от -10 до 20^oC, наиболее предпочтительно от 0 до 20^oC. Смесь поддерживают при температуре в этом диапазоне до тех пор, пока весь (или большая часть) гидроксинафтоат соединения А не кристаллизуется в виде сферических сращений микрокристаллов. Этот процесс кристаллизации может занимать, например, от 10 до 120 мин, в частности 20 - 90 мин.

Гидроксинафтоатную соль соединения А можно растворить как таковую в горячем органическом или горячем водно-органическом растворе. Альтернативно, соль можно образовать in situ путем раздельного растворения соединения А и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты в "горячем" растворе.

Исходное вещество (соединение А или гидроксинафтоатную соль соединения А) для использования в вышеуказанном способе можно получить способами, описанными в GB 2140800A.

Образованные в настоящем способе сферические сращения микрокристаллов можно собрать любым подходящим способом, например фильтрацией.

Ссылки, упомянутые выше, а именно GB 2140800A; R.L. Carr, Chemical Engineering, 1965, 163 - 169; T.Allen, Particlesize measurement (Измерение размеров частиц), 1981, 3-е издание; S. Lowell и Y.E. Shields, Powder Surface Area and Porosity (Площадь поверхности порошков и пористость), 1984, 2-е издание.

Настоящая новая форма гидроксинафтоатной соли соединения А, способы ее получения и способы ее сверхтонкого измельчения будут описаны с помощью примера. На фиг. 1 представлена сканирующая электронная микрография известной кристаллической формы гидроксинафтоатной соли соединения А, полученной посредством сравнительного примера; на фиг. 2 - то же, заявленной формы гидроксинафтоатной соли соединения А, полученной посредством примера 8. Этот рисунок также имеет вставку, показывающую крупным планом поверхность сферического сращения, полученного способом, описанным в примере 8.

(А) Получение гидроксинафтоатной соли соединения А.

Сравнительный пример.

4-Гидрокси-α′-[[[6-(4-фенилбутокси)гексил] амино] метил] -1,3- бензолдиметианол (соединение А) растворяют в горячем (>60^oC) изопропаноле. Добавляют раствор 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты (1 экв.) в горячем (70^oC) изопропаноле. В смесь вносят затравку, охлаждают до 40^oC (около 2 ч) и затем дополнительно охлаждают до 5^oC (около 2 ч). Твердый продукт выделяют фильтрацией, промывают холодным изопропанолом и высушивают под вакуумом. Полученный продукт дал сканирующую электронную микрографию, показанную на фиг. 1.

Пример 1. Холодный (около -15^oC) изопропанол добавляют быстро к раствору гидроксинафтоатной соли соединения А в горячем (около 65^oC) изопропаноле. Полученную суспензию выдерживают при примерно 5^oC в течение 1 ч и затем продукт собирают фильтрацией, промывают холодным изопропанолом и высушивают in vacuo при 50^oC.

Пример 2. Холодный (около -15^oC) изопропанол добавляют быстро к раствору гидроксинафтоатной соли соединения А в горячем (около 40^oC) метаноле. Полученную суспензию выдерживают при примерно 5^oC в течение 1 ч и затем продукт собирают фильтрацией, промывают холодным изопропанолом и высушивали in vacuo при 50^oC.

Пример 3. Соединение А (4,63 кг) и 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту (2,10 кг) растворяют в горячем (около 60^oC) метаноле. Раствор добавляют к холодному (около 5^oC) изопропанолу. Во время добавления температуру "смешанного" раствора увеличивают до тех пор, пока она не достигла 15^oC, после чего смесь поддерживают при 15^oC (±2^oC) в течение 30 мин, затем продукт отделяют фильтрацией, промывают холодным изопропанолом и высушивают in vacuo при 40^oC.

Пример 4. Смесь соединения А (12,4 кг) и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты (5,6 кг) в горячем (57 ± 3^oC) метаноле добавляют к холодному (ниже 15^oC) изопропанолу (необязательно содержащему до 6% (об./об.) воды). Во время добавления температуру смеси не поднимают выше 15 - 20^oC. Полученную суспензию перемешивают при примерно 20^oC в течение 1 ч. Твердое вещество затем собирают фильтрацией, промывают холодным изопропанолом и высушивают in vacuo при примерно 40^oC.

Пример 5. Раствор гидроксинафтоатной соли соединения А в горячем (около 70^oC) изопропаноле (9,5 об.) добавляют в течение 8 минут к холодному (5 - 10^oC) t-бутил метиловому эфиру (25 об.) при перемешивании в атмосфере азота. После 30 мин (при примерно 5^oC) твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают холодным изопропанолом и высушивают. Полученный продукт имеет температуру плавления 121,5 - 137,5^oC.

Пример 6. Гидроксинафтоатную соль соединения А растворяют в горячем (75^oC) изопропаноле (9,5 об.) в атмосфере азота, и раствор медленно охлаждают при перемешивании до 57^oC. Добавляют холодный (-30^oC) изопропанол (14 об. ), получают смесь, температура которой составляет около 17^oC. После примерно 4 ч твердый продукт отфильтровывают, промывают холодным изопропанолом и высушивали in vacuo.

Пример 7. Горячий (около 60^oC) раствор соединения А и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты (1 экв.) в метаноле (5,8 об.) добавляют в течение примерно 1 мин к холодному (-10^oC) изопропанолу (11,6 об.) при перемешивании, и смесь перемешивают при 0 - 5^oC в течение 1,5 ч. Твердый продукт собирают фильтрацией, промывают холодным изопропанолом и высушивают in vacuo.

Пример 8. Горячий (60^oC) раствор соединения А и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты (1 экв.) в метаноле (5,6 об.) добавляют в течение примерно 0,5 ч к холодному изопропанолу. В течение процесса перемешивания температуру смеси поддерживают в диапазоне 12 - 17^oC. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 15^oC, и затем твердый продукт собирают фильтрацией. Осадок на фильтре промывают холодным изопропанолом и высушивают in vacuo при 40^oC. Полученный продукт дал сканирующую электронную микрографию, показанную на фиг. 2. Микрокристаллическую природу этой новой формы можно увидеть из вставки на фиг. 2, которая показывает крупным планом поверхность одного из полученных сферических сращений.

(В) Физические свойства двух форм гидроксинафтоатной соли соединения А.

Таблица сравнивает физические свойства известной формы гидроксинафтоатной соли (полученной как в вышеуказанном сравнительном примере) с теми же самыми свойствами настоящей новой формы гидроксинафтоатной соли (полученной как в способе, описанном в примере 8).

(С) Сверхтонкое измельчение двух форм гидроксинафтоатной соли соединения А.

Сверхтонкое измельчение проводят в струйной мельнице сверхтонкого помола известного типа. Подходящие примеры описываются и иллюстрируются в Remington's Pharmaceuticals Sciences 1985, 17-е издание, с. 1588, содержание раскрытия которых приводится здесь путем ссылки. В течение сверхтонкого измельчения лекарственное сырье проходит через загрузочный бункер и его пропускают через трубку Вентури струей воздуха в циклон, где сдвигающее усилие воздушных струй и столкновений частиц лекарственного сырья разбивает кристаллы. Сверхтонко измельченное лекарственное сырье попадает из циклона в контейнер, "мелочь" откачивается и ловится в большие камеры "вакуумные очистители".

(i) Сверхтонкое измельчение материала сравнительного примера.

В течение сверхтонкого измельчения этого материала на стенке трубки Вентури образовывалось воскообразное отложение, что приводило процесс к остановке после всего лишь нескольких минут.

(ii) Сверхтонкое измельчение материала примера 6.

В течение сверхтонкого измельчения этого материала он плавно сыпался из загрузочного бункера через трубку Вентури и в циклон. К трубке Вентури не прилипало воскообразного материала в течение времени проведения процесса примерно 20 минут.

В изобретении предложена 1-гидрокси-2-нафталин-карбоксилатная соль 4-гидрокси- α′-[[[6-(4-фенилбутокси)гексил]амино]метил]-1,3-бензолдиметанола, в форме сферических сращений микрокристаллов, причем сферические сращения являются сыпучими, крошащимися и тонко измельчаемыми и предпочтительно имеют средний размер частиц 70-300 мм и среднюю площадь поверхности 4-12 м²г^-1, а также способ ее сверхтонкого измельчения и способы получения, включающие резкое охлаждение горячего органического или водно-органического раствора соли, холодным органическим или водно-органическим растворителем. 4 с. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

1. 1-Гидрокси-2-нафталинкарбоксилатная соль 4-гидрокси -α′- [[[6-(4-фенилбутокси)гексил] амино] метил] -1,3-бензолдиметанола в форме сферических сращений микрокристаллов, причем сферические сращения являются сыпучими, крошащимися и сверхтонко измельчаемыми и имеют аэрированную объемную плотность 0,2 - 0,5 гмл^-1, склеиваемость 0 - 20 % и сжимаемость 5 - 25 %. 2. Соль по п.1, отличающаяся тем, что сферические сращения микрокристаллов имеют средний размер частиц 70 - 300 мкм, предпочтительно 100 - 200 мкм. 3. Соль по п.1 или 2, отличающаяся тем, что сферические сращения микрокристаллов имеют среднюю площадь поверхности 4 - 12 м² г^-1, предпочтительно 6 - 10 м² г^-1. 4. Соль по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что сферические сращения микрокристаллов имеют распределение размеров частиц 100 - 1000 мкм. 5. Соль по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что сферические сращения микрокристаллов имеют аэрированную объемную плотность 0,3 - 0,4 гмл^-1. 6. Соль по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что сферические сращения микрокристаллов имеют склеиваемость 0 - 5 %. 7. Соль по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что сферические сращения микрокристаллов имеет коэффициент однородности 1 - 5, предпочтительно около 3. 8. Соль по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что сферические сращения микрокристаллов имеют угол естественного откоса 25 - 50^o, предпочтительно 40 - 50^o. 9. Соль по любому из пп.1 - 8, отличающаяся тем, что сферические сращения микрокристаллов имеют сжимаемость 8 - 20 %. 10. Соль по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что сферические сращения микрокристаллов включают тонкие кристаллические пластинки, расположенные радиально около центрального ядра или пустоты. 11. Способ сверхтонкого измельчения 1-гидрокси-2=нафталинкарбоксилатной соли 4-гидрокси -α′- [[[6-(4-фенилбутокси)гексил]амино]метил]-1,3-бензолдиметанола, отличающийся тем, что указанная соль имеет форму сферических сращений микрокристаллов по п.1 и указанную соль подают в мельницу сверхтонкого помола, измельчают и собирают сверхтонкоизмельченный продукт.

12 Способ сращений микрокристаллов по п.1, отличающийся тем, что включает резкое охлаждение горячего органического или водно-органического раствора 1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилатной соли в растворителе, который представляет собой низший (C₁ - C₄)алкиловый спирт, холодным органическим или водно-органическим растворителем, который представляет собой растворитель, выбранный из группы низший(C₁ - C₄)алкиловый спирт и трет-бутилметиловый эфир, с получением сферических сращений микрокристаллов 1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилатной соли и сбор сферических сращений микрокристаллов.