ПРОИЗВОДНЫЕ 2,6-ДИАМИНОПУРИН-β-D-РИБОФУРАНУРОНАМИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМСОСТАВ ДЛЯ ПОДАВЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ ЛЕЙКОЦИТОВ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПОДАВЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ ЛЕЙКОЦИТОВ Российский патент 1999 года по МПК C07H19/167 A61K31/70 

Настоящее изобретение касается терапевтически активных производных 2,6- диаминопурин -β-D- рибофурануронамида, способов получения указанных соединений, фармацевтических составов, включающих указанные соединения, а также использования указанных соединений в химиотерапии. В частности, была обнаружена группа новых соединений, эффективных при лечении воспалительных заболеваний.

Воспаление представляет собой первичный ответ на травмирование ткани или проникновение микробов извне, его характерной особенностью являются циркулирующие лейкоциты, которые прикрепляются к сосудистому эндотелию и выделяются через него наружу. К циркулирующим лейкоцитам относятся нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты и лимфоциты. В различных типах воспаления задействованы разные типы инфильтрующих лейкоцитов, конкретный спектр которых регулируется экспрессией генов в сосудистом эндотелии в ответ на разнообразие медиаторов воспаления.

Основная функция лейкоцитов заключается в защите хозяина от проникновения извне организмов, таких как бактерии и паразиты. После того, как происходит травмирование или инфицирование ткани, разворачивается серия событий, приводящих в соответствующей поврежденной ткани к локальному накоплению лейкоцитов из циркулирующего пула. Накопление лейкоцитов регулируется таким образом, чтобы способствовать направленному разрушению и фагоцитозу чужеродных или мертвых клеток, после чего следует восстановление ткани и рассасывание воспалительного инфильтрата. Однако в случае хронических воспалений отсутствует адекватная регуляция накопления лейкоцитов рассасывания, а соответствующая воспалительная реакция приводит к разрушению ткани.

Известны (WO 92/03463) аденозин-2',3'-карбонаты, которые применяют при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Известны (ЕР 277917) производные аденозин-5'-карбоксамида, которые применяют в качестве агонистов H₂ рецепторов аденозина.

Авторами данного изобретения была обнаружена новая группа соединений, обладающих широким спектром противовоспалительных свойств и подавляющих накопление и активацию лейкоцитов. В связи с этим, указанные соединения представляют потенциальный терапевтический интерес при борьбе с вызванным лейкоцитами поражением ткани в случае заболеваний, при которых лейкоциты задействованы на участке воспаления. При лечении воспалительных заболеваний указанные соединения, предусмотренные настоящим изобретением, также могут служить предохраняющим агентом, отличным от кортикостероидов, использование которых строго ограничено ввиду их побочных эффектов.

Таким образом, один из аспектов настоящего изобретения предусматривает соединение, отвечающее общей формуле (I),

а также его соли, в котором
R¹ представляет собой C_1-3-алкильную группу;
R² обозначает радикал, выбранный из числа следующих:
I) C_3-8-циклоалкильная группа;
II) C_3-8-циклоалкильная группа, замещенная одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) одинаковыми или разными радикалами, выбранными из числа следующих: C_2-7-ациламино-, гуанидиновая, карбоксильная, оксо- и (CH₂)pR³-группа,
где p равно 0 или 1, а
R³ соответствует гидроксильной, NH₂-, C_1-6-алкиламино- или ди-C_1-6-алкиламиногруппе;
III) пирролидин-3-ильная, 2-оксопирролидин-4-ильная, 2-оксо-пирролидин-5-ильная, пиперидин-3-ильная или пиперидин-4-ильная группа, в которой содержащийся в кольце атом азота замещен атомом водорода, либо C_1-6-алкильным или арил-C_1-6-алкильным (например, бензильным) радикалом; \
IV) пирролидин-3-ильная, пиперидин-3- ильная или пиперидин-4-ильная группа, в которой содержащийся в кольце атом азота замещен атомом водорода, либо C_1-6-алкильным или арил-C_1-6-алкильным (например, бензильным) радикалом, а один или большее число атомов углерода (например, 1, 2 или 3 атома углерода), входящих в состав указанного кольца, замещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из числа следующих:
C_2-7-ациламино-, гуанидиновая, оксо- и (CH₂)pR³-группа (p и R³ определены выше);
V) C_3-8-циклоалкил-C_1-6-алкильная группа;
VI) C_3-8-циклоалкил-C_1-6-алкильная группа, в которой один или большее число атомов углерода (например, 1, 2 или 3 атома углерода), входящих в состав указанного кольца, замещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из числа следующих: C_2-7-ациламино-, гуаниди-
VI) радикал -Alk₁Y, в котором
Alk₁ обозначает C_2-6-алкиленовую группу, а
Y представляет собой радикал, выбранный из числа следующих: гуанидиновая, гидроксильная, ди-C_1-6-алкиламиногруппа или группа

в которой X соответствует связи, атому кислорода, либо радикалу -CH₂- или NR⁴, где R⁴ представляет собой атом водорода, C_1-6-алкильную или арил-C_1-6-алкильную группу;
VII) радикал -(CHR⁵ _mm(Alk₂)_nZ, в котором m и n независимо друг от друга равны 0 или 1, за исключением того, что при m = 1 n также должно равняться 1; R⁵ представляет собой атом водорода, либо карбоксильную или CH₂R⁶-группу, где R⁶ обозначает гидроксильную, метокси-, NH₂-, C_1-6-алкиламино- или ди-C_1-6-алкиламиногруппу; Alk₂ является C_1-5-алкилиденовой группой; а Z соответствует атому водорода, либо возможно замещенному ароматическому кольцу, выбранному из числа следующих: фенильная, пиридильная, пиримидинильная, имидазолильная, триазолильная, тетразолильная или бензимидазолильная группа, причем указанное кольцо может быть замещено одной или несколькими (например, 1, 2 или 3) одинаковыми или разными радикалами, выбранными из числа следующих: C_1-6-алкильная, C_2-7-ациламино-, гуанидиновая, карбоксиэтильная, гидроксильная, NH₂-, C_1-6-алкиламино- или ди-C_1-6-алкиламиногруппа;
Q представляет собой атом кислорода или серы;
Ph обозначает фенильный радикал.

К числу приемлемых солей соединений, отвечающих формуле (I), относятся физиологически приемлемые соли, такие как соли, образующиеся в результате добавления кислоты и получаемые с помощью неорганических или органических кислот, в том числе гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, бензоаты, цитраты, сукцинаты, лактаты, тартраты, фумараты и малеаты, а также в приемлемых случаях - соли неорганических оснований, такие как соли щелочных металлов, например, соли натрия. К прочим солям соединений, отвечающих формуле (I), относятся такие соли, которые не являются физиологически приемлемыми, но могут быть использованы при получении соединений, отвечающих формуле (I), и их физиологически приемлемых солей. К числу такого рода солей принадлежат трифторацетаты.

К приемлемым сольватам соединений, описываемых формулой (I), относятся гидраты.

Следует отметить, что в том случае, если в соединениях, отвечающих формуле (I), радикал R² содержит один или более асимметричных атомов углерода, настоящее изобретение охватывает все диастереоизомеры указанных соединений, а также их смеси. В противном случае стереохимическая конфигурация соединений, предусмотренных настоящим изобретением, соответствует приведенной выше в формуле (I).

Необходимо понимать, что все таутомерные формы соединений, отвечающих формуле (I), подпадают под область рассмотрения настоящего изобретения.

Указанная циклоалкильная группа, входящая в состав радикала R¹ или R², может представлять собой моноциклическое кольцо, либо циклическое кольцо с перемычкой. К числу конкретных примеров приемлемых циклоалкильных кольцевых систем принадлежат моноциклические C_3-8-циклоалкильные радикалы, такие как циклопропильная, циклопентильная и циклогексильная группа. В составе радикала R² указанная C_3-8-циклоалкильная группа может быть представлена, в частности, циклопентильной или циклогексильной группой.

Понятие "арильная группа", входящая в состав арил-C_1-6-алкильной группы, может обозначать, например, фенильную группу, возможно замещенную одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) одинаковыми или разными заместителями, выбранными из числа следующих: атом галогена, гидроксильная, C_1-3-алкокси- и C_1-3-алкильная группа.

Понятие "алкильная группа", служащая группой или частью группы, соответствует алкильной группе с линейной или разветвленной цепью. К числу конкретных примеров приемлемых алкильных групп принадлежат метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы.

Понятие "алкиленовая группа", представляющая собой часть группы, обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь. К числу конкретных примеров приемлемых алкиленовых цепей относятся группы -CH₂- , -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CHCH₃CH₂-, а также -CH₂C(CH₃)₂CH₂-.

В том случае, если радикал R² является группой -Alk₁Y, соответствующий C_1-3-алкиленовый остаток может быть представлен, в частности, группой -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- или -CH₂C(CH₃)₂CH₂-.

В том случае, если радикал R² представляет собой группу -(CHR⁵)_m(Alk₂)_nZ, соответствующий остаток -(CHR⁵)_m(Alk₂)_n может являться связью, либо группой -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CHR⁵CHCH₃CH₂- или -CHR⁵CH₂- (где R⁵ обозначает группу CH₂R⁶, a R⁶ определено выше).

Понятие "C_2-7-ациламиногруппа", входящая в состав радикала, R², соответствует C_2-7-алканоиламиногруппе, в которой ее C_1-6-алкильная часть представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу и может быть замещена одним или большим числом атомов галогена, такого как фтор. К числу примеров приемлемых C_2-7-алканоиламиногрупп, входящих в состав радикала R², относятся ацетамидо- и трифторацетамидогруппы.

В случае радикала Z понятие "пиридильная группа" обозначает 2-, 3- или 4- пиридильный остаток; понятие "пиримидинильная группа" соответствует 2-, 4- или 5-пиримидинильному остатку; понятие "имидазолильная группа" обозначает 1-, 2-, 4- или 5-имидазолильный остаток; а понятие "триазолильная группа" соответствует 1,2,4-триазолильному остатку (в том числе, 1,2,4-три-азол-1-ильному или 1,2,4-триазол-3-ильному остатку).

Радикал R¹ предпочтительно представляет собой C_1-3-алкильную, в особенности - этильную группу.

В целом, предпочтительными являются соединения, отвечающие формуле (I), в которой радикал Q обозначает атом кислорода.

Особо предпочтительными являются соединения, отвечающие формуле (I), в которой радикал R¹NHC(=Q)- представляет собой этиламинокарбонильную группу.

Предусмотренные настоящим изобретением предпочтительные соединения представлены соединениями, отвечающими формуле (I), в которой радикал R² обозначает замещенную циклопентильную или циклогексильную группу, соответствующее кольцо которой замещено одной или двумя группами, в особенности - одним или двумя остатками, выбранными из числа следующих: гидроксильная, NH₂-, метиламино-, диметиламино-, ацетамидо- или трифторацетамидогруппа. К числу предпочтительных заместителей принадлежат гидроксильная, дигидроксильная, NH₂- и диметиламиногруппа.

Еще одну предпочтительную группу соединений, предусмотренных настоящим изобретением, составляют соединения, отвечающие формуле (I), где радикал R² обозначает пирролидин-3-ильную или пиперидин-3-ильную группу, в соответствующем кольце которой атом азота замещен атомом водорода, C_1-3-алкильной (например, этильной) или бензильной группой.

Еще одна предпочтительная группа соединений, предусмотренных настоящим изобретением, включает в себя соединения, отвечающие формуле (I), в которой радикал R² представляет собой остаток -(CHR⁵)_m(Alk₂)_nZ, где R⁵, m и n определены выше, a Z соответствует возможно замещенной имидазолильной группе. Среди указанных соединений особо предпочтительными являются те, у которых остаток (CHR⁵)_m(Alk₂)_nZ обозначает группу -CH₂CH₂-.

Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все комбинации вышеперечисленных особо предпочтительных и предпочтительных групп.

К числу конкретных соединений, предусмотренных настоящим изобретением, принадлежат следующие:
(1S-транс)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2- [(3-гидроксициклопентил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(1R-транс)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2- [(3-гидроксициклопентил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
[1S-(1α,2β,3β)]-1 дезокси-1-[2-[(2,3-дигидроксициклопентил)аминo] -6-[(2,2- дифeнилэтил)aминo]-9H-пуpин-9-ил]-N-этил -β-D- pибoфурануронамид;
[цис-(+/-)]-1-[2-[(3-аминоциклопентил)амино]-6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(транс)-1-[2-[(2-аминоциклопентил)амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)-амино]-9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид, изомер 1;
[1S-транс] -1-[2-[(3-аминоциклопентил)амино]-6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
[1R-транс] -1-[2-[(3-аминоциклопентил)амино]-6-[(2,2- дифенилэтил)aминo] -9H-пуpин-9-ил]-1-дeзoкcи-N-этил -β-D- pибoфуpaнуpoнaмид;
[транс-(+/-)]-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[(3- [трифторацетил)амино]циклопентил]амино]-N-этил-9H-пурин-9-ил] -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(1H-имидазол-4-ил) этил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(1S)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2- [[(1-(гидроксиметил)-2-фенилэтил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(транс)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[(4- гидроксициклогексил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(цис)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(4- гидроксициклогексил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-N-этил-1-[2-[(3-гидроксипропил)амино] - 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил -β-D- рибофурануронамид:
1-[2-[(4-аминофенил)амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин- 9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[2-[[4-(диметиламино)фенил] амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)aминo]-9H-пуpин-9-ил]-N-этил -β-D- pибoфуpaнуpoнaмид;
(1α,2β,3β)-1- дезокси-1-[2-[[2,5-дигидроксициклопентил] амино]-6-[(2,2- дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
[транс-(+/-)] -1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2- (4-гидрокси-3-пирролидинил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(+/-)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[N- этилпиперидин-3-ил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(1-пиперидинил)- этил] амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1- [6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(4-морфолинил)- этил] амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[2-(4-пиридинил)- этил]амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(пирролидин-1-ил)- этил] амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(1S)-1-дезокси-1-[6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -2-[[1- (гидроксиметил)-2-(3-пиpидинил)этил]aминo]-9H-пуpин-9-ил]-N-этил -β-D- pибoфурануронамид;
(1S)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1- (гидроксиметил)-2-(метил)пропил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
[цис-(+/-)] -1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[(3- гидроксициклопентил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[2-[[2-(N, N-диметиламино)этил] амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид; 1-дезокси-1-[2-[[3-(N, N-диметиламино)пропил] амино]-6-[(2,2- дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(1α,2β,3β)-1- дезокси-1-[2-[[3,4-дигидроксициклопентил] амино] -6- [(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
[(1S)-транс] -1-дезокси-1-[2-[(3-N, N-диметиламино)- циклопентиламино]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(3S)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(3- пирролидинил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(3R)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2- [(3-пирролидинил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(3R)-1-дезокси-1-[6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -2-[[1- (фенилметил)-3-пирролидинил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(+/-)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(1-этил-3- пирролидинил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[(1-этил-4- пиперидинил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(транс)-1-[2-[(4-аминоциклогексил)амино] -6-[(2,2- дифенилэтиламимо] -9H-пурин-9-ил]-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
[(1α,2β,3β) -(+/-)]-1-[2-[(3-ацетиламино-2-гидроксициклопентил]- амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(1R-транс)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(2- гидроксициклопентил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(1-метил-1H- имидазол-4-ил)этил]амино]-N-этил-9H-пурин-9-ил] -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(1H-имидазол-2- ил)этил] амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[3-(1H-имидазол-4- ил)пропил] амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(1H-1,2,4- триазол-3-ил)этил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(транс)-1-дезокси-1-[2-[(4-N, N-диметиламиноциклогексил)амино] - 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(2-метил-1H- имидазол-4-ил)этил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[2-[[2-[(аминоиминометил)амино] этил] амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[2-[[3-[(аминоиминометил)амино] пропил]амино]-6- [(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-[2-[[(6-амино-2-пиридинил)метил] амино]-6-[(2,2-дифенилэтил)- амино]-9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

К числу соединений, особо предусмотренных настоящим изобретением, принадлежат следующие:
(1S-транс)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(3- гидроксициклопентил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
[1S-(1α,2β,3β)] -1-дезокси-1-[2-[(2,3-дигидроксициклопентил)амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
[(1S)-тpaнc] -1-дeзoкcи-1-[2-[(3-N, N-димeтилaминo)- циклoпeнтилaмино]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(3S)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(3- пирролидинил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
(транс)-1-[2-[(4-аминоциклогексил)амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)- ]амино] -9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(1-метил-1H- имидазол-4-ил)этил]амино]-N-этил-9H-пурин-9-ил] -β-D- рибофурануронамид;
(транс)-1-дезокси-1-[2-[(4-N, N-диметиламиноциклогексил)амино] -6- [(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(2-метил-1H- имидазол-4-ил)этил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Наиболее предпочтительным соединением, отвечающим формуле (I), является следующее:
(транс)-1-[2-[(4-аминоциклогексил)амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)-aминo]-9H-пуpин-9-ил] -1-дeзoкcи-N-этил -β-D- pибoфуpaнуpoнaмид, а также его физиологически приемлемые соли и сольваты, включая гидрохлорид.

Потенциальную возможность подавлять функцию лейкоцитов с помощью соединений, отвечающих формуле (I), можно продемонстрировать, например, по способности указанных соединений ингибировать образование супероксидазы (O₂ ^-) нейтрофилами, стимулированными хемоаттрактантами, такими как N-формилметионин-лейцинфенилаланин (фМЛФ). В соответствии с этим, соединения, описываемые формулой (I), могут найти терапевтическое применение при обеспечении защиты от вызываемых лейкоцитами поражений ткани в случае заболеваний, при которых в области воспаления задействованы лейкоциты.

К числу заболеваний, при которых соединения, предусмотренные настоящим изобретением, могут оказывать благоприятное противовоспалительное действие, принадлежат заболевания дыхательных путей, такие как респираторный стресс-синдром у взрослых (ARDS), бронхит (включая хронический бронхит), цистический фиброз, астма (включая астматическую реакцию, вызванную аллергеном), эмфизема, ринит и септический шок. К другим заболеваниям, подпадающим под область действия настоящего изобретения, относятся заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как кишечные воспалительные заболевания, включая воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона или колит двенадцатиперстной кишки); гастрит, вызванный Helicobacter pilori, и кишечные воспалительные заболевания, возникающие вследствие действия радиации или аллергена; а также гастропатию, вызванную применением противовоспалительных антибиотиков не стероидной природы. Кроме того, предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть использованы при лечении кожных заболеваний, таких как псориаз, аллергический дерматит и реакция гиперчувствительности.

Еще одна группа заболеваний, при которых предусмотренные настоящим изобретением соединения могут оказывать благоприятные эффекты, включает в себя болезни сердца, такие как заболевание периферических сосудов, постишемическая реперфузия, а также идиопатический гиперэозинофильный синдром.

Предусмотренные настоящим изобретением соединения также могут найти применение в лечении аутоимунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и диабет.

Предусмотренные настоящим изобретением соединения также могут быть полезны при подавлении метастаз.

Специалистам в этой области следует обратить внимание на то, что упоминаемое в настоящем описании лечение охватывает как профилактику, так и непосредственное лечение развившихся заболеваний.

Как уже было отмечено выше, соединения, отвечающие формуле (I), пригодны для использования в медицине и ветеринарии, особенно в качестве противовоспалительных агентов.

Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения предусматривает способ подавления активности лейкоцитов при лечении людей или животных, страдающих воспалительными заболеваниями и склонных к вызываемому лейкоцитами поражению ткани, причем указанный способ предполагает введение соответствующему человеку или животному эффективного количества соединения, отвечающего формуле (I), либо его физиологически приемлемой соли или сольвата.

Предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть предназначены для применения любым традиционным способом, в связи с этим, настоящее изобретение охватывает также фармацевтические составы для подавления активности лейкоцитов при лечении воспалительных состояний, содержащие соединение формулы (I) либо их физиологически приемлемые соли при желании вместе с одним или более чем одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом.

Еще один аспект настоящего изобретения предусматривает способ получения фармацевтического состава для подавления активности лейкоцитов при лечении воспалительных состояний, включающий смешивание активного ингредиента с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, при котором в качестве активного ингредиента используют соединение формулы (I) либо его физиологически приемлемые соли.

Предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть предназначены, например, для орального, буккального, парэнтерального, местного или ректального введения, в предпочтительном случае - для парэнтерального или местного (в том числе с помощью аэрозоля) применения.

Таблетки и капсулы, предназначенные для перорального введения, могут включать в себя традиционные эксципиенты, такие как: связывающие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбитол, трагакант, крахмальный клей, целлюлоза или поливинил пирролидон; наполнители, например лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбитол; смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, полиэтилен гликоль или окись кремния; дезинтегрирующие агенты, например картофельный крахмал или гликоллат натриевого крахмала; либо увлажняющие агенты, такие как лаурил сульфат натрия. Указанные таблетки могут быть покрыты в соответствии с хорошо известными способами. Жидкие препараты, предназначенные для перорального применения, могут существовать, например в виде водных или масляных суспензий, растворов, сиропов или эликсиров, либо могут представлять собой сухой продукт, предназначенный для смешивания с водой или другим приемлемым носителем перед применением. Указанные жидкие препараты могут включать в себя традиционные добавки, такие как суспензирующие агенты, например сорбитольный сироп, метил целлюлоза, глюкозо/сахарный сироп, желатин, гидроксиметил целлюлоза, карбоксиметил целлюлоза, стеарат-алюминиевый гель или гидрогенированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например, лецитин, моно-олеат сорбитана или гуммиарабик; не водные носители (к которым могут относиться пищевые жиры), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные эфиры, пропилен гликоль или этиловый спирт; либо консерванты, например метил- или пропил- н-гидроксибензоаты, либо сорбиновую кислоту. Указанные препараты при необходимости могут содержать также буферные соли, ароматизаторы, красители и/или подслащивающие агенты (например, маннитол).

Вышеупомянутые составы, предназначенные для трансбуккального применения, могут быть представлены в форме таблеток или леденцов, получаемых традиционным способом.

Указанные составы могут быть также предназначены для использования в качестве суппозиториев, в том числе содержащих традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

Предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть также предназначены для парентерального применения посредством питательной инъекции или продолжительного вливания, а также могут существовать в единичных дозировочных формах, в частности, в виде ампул, пузырьков, малообъемных вливаний или предварительно наполненных шприцев, либо в виде многодозовых контейнеров с добавкой консерванта. Указанные составы могут быть представлены в таких формах, как растворы, суспензии или эмульсии в водных или не водных носителях, а также могут включать в себя дополнительные агенты, такие как антиоксиданты, буферы, противомикробные агенты и/или тонизирующие агенты. В альтернативном случае указанные активные ингредиенты могут находиться в форме порошка, который перед применением смешивают с приемлемым носителем, в том числе стерильной водой, не содержащей пирогена. Указанная твердая форма может быть получена путем наполнения индивидуальных стерильных контейнеров стерильным порошком в асептических условиях, либо путем наполнения каждого контейнера стерильным раствором в асептических условиях и высушивания замораживанием.

В настоящем описании понятие "местное применение" охватывает применение посредством вдувания или ингаляции. Примерами различных типов препаратов, предназначенных для местного применения, служат мази, кремы, лосьоны, порошки, суппозитории, жидкости для пульверизации, аэрозоли, капсулы или зарядные устройства, используемые в ингаляторе или приспособлении для вдувания, растворы для распыления или капли (в том числе глазные или носовые капли).

Мази и кремы могут быть составлены, например, на водной или масляной основе с добавлением приемлемых сгущающих и/или желирующих агентов и/или растворителей. Таким образом, указанные основы могут включать в себя, например, воду и/или масло, в том числе жидкий парафин или растительное масло, такое как арахисовое масло или касторовое масло, либо растворитель, такой как полиэтилен гликоль. К числу используемых сгущающих агентов относятся мягкий парафин, стеарат алюминия, цетостеариловый спирт, полиэтилен гликоли, микрокристаллический воск и пчелиный воск.

Лосьоны могут быть составлены на водной или масляной основе и обычно также содержат один или большее число эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, либо сгущающих агентов.

Порошки, предназначенные для наружного применения, могут быть получены с использованием любой приемлемой порошковой основы, например талька, лактозы или крахмала. Капли могут быть составлены на водной или не водной основе с включением также одного или более диспергирующих агентов и агентов, способствующих растворению или суспендированию.

Предназначенные для распрыскивания составы могут быть выполнены, например, в виде водных растворов или суспензий, либо в форме аэрозолей, высвобождаемых из находящихся под давлением баллонов с помощью движущей силы, в том числе дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана, 1,1,1,2-тетрафторэтана, двуокиси углерода или другого приемлемого газа.

Составы, предназначенные для впрыскивания в нос, могут содержать водные и не водные носители с добавлением агентов, таких как сгущающие агенты; буферные соли, либо кислота или щелочь, служащие для доведения pH; агенты, предназначенные для получения изотонических растворов; либо антиоксиданты.

Капсулы или картриджи (например, из желатина), либо мягкие капсулы (например, покрытые алюминиевой фольгой), предназначенные для использования в ингаляторе или устройстве для вдувания, могут содержать порошковую смесь, состоящую из предусмотренного настоящим изобретением соединения и приемлемой порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

Растворы, предназначенные для ингаляции путем распыления, могут быть составлены с использованием водного носителя с добавлением агентов, таких как кислота или щелочь, буферные соли, агенты, служащие для получения изотонических растворов, либо противомикробные средства. Указанные растворы могут подвергаться стерилизации с помощью фильтрации или воздействия высокой температуры в автоклаве, либо представлять собой нестерильный продукт.

Предусмотренные настоящим изобретением фармацевтические составы также могут быть использованы в комбинации с другими терапевтическими агентами, например, противовоспалительными агентами, такими как кортикостероиды или нестероидные противовоспалительные средства.

Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения предусматривает комбинацию соединения, отвечающего формуле (I), либо его физиологически приемлемой соли или сольвата с другим терапевтически активным агентом, например, противовоспалительным агентом, таким как кортикостероид или нестероидные противовоспалительные средства.

Обычно указанная комбинация может быть использована в форме фармацевтического состава, поэтому фармацевтические составы, включающие в себя вышеупомянутую комбинацию вместе с ее фармацевтически приемлемым носителем, составляют еще один аспект настоящего изобретения.

Отдельные компоненты указанной комбинации можно применять как поочередно, так и одновременно, либо по отдельности, либо в виде комбинированных фармацевтических составов. Соответствующие дозы известных терапевтических агентов должны быть знакомы специалистам в этой области.

Обычно предусмотренные настоящим изобретением соединения можно применять в количествах, например, от 0,01 до 500 мг/кг веса тела, предпочтительно - от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, от 1 до 4 раз в день. Безусловно, точная доза должна зависеть от возраста и состояния соответствующего пациента, а также от выбранного конкретного способа применения.

Соединения, отвечающие формуле (I), а также их соли и сольваты можно получить в соответствии с описанной ниже методологией, которая составляет еще один аспект настоящего изобретения. Если это не оговорено особо, используемые в приведенных ниже способах радикалы R¹, R² и Q соответствуют обозначениям в формуле (I).

Итак, в соответствии с первым способом (A), для того, чтобы получить соединение, описываемое формулой (I), соединение, отвечающее формуле (II),

в которой каждый из радикалов R^a и R^b представляет собой атом водорода, либо они вместе образуют алкилиденовую группу, такую как изопропилиден) обрабатывают амином R^2aNH₂ (где радикал R^2a обозначает группу R² или ее защищенное производное), после чего при необходимости удаляют любые имеющиеся защитные группы.

Для осуществления указанной реакции замещения, предназначенной для введения остатка соответствующего амина, нагревают вышеперечисленные реагенты до температуры в пределах от 50^o до 150^oC возможно в присутствии растворителя, такого как диметилсульфоксид.

Соединение, отвечающее формуле (II), в которой радикал Q представляет собой атом серы, получают при тионировании соединения, описываемого формулой (II), в которой радикал Q обозначает атом кислорода, а остатки R^a и R^b образуют вместе алкилиденовую группу, такую как изопропилиден, после чего удаляют вышеупомянутую алкилиденовую группу.

Указанную реакцию тионирования обычно проводят с использованием известных тионирующих агентов, таких как сероводород, пентасульфид фосфора или реагент Лоуссона (димер сульфида п-метоксифенилтиофосфина). Рассматриваемую реакцию осуществляют известным образом. В частности, в том случае, если используют сероводород, обычно добавляют каталитические количества кислоты, такой как соляной, и осуществляют указанную реакцию в полярном растворителе, таком как уксусная кислота или этанол. В случае использования реагента Лоуссона рассматриваемую реакцию обычно проводят в сухом растворителе, таком как толуол или метиленхлорид.

Для того, чтобы получить соединение, отвечающее формуле (II), в которой радикал Q представляет собой атом кислорода, соединение, описываемое формулой (III),

обрабатывают 2,2-дифенилэтиламином предпочтительно в присутствии основания, такого как аминное основание (например, диизопропилэтиламин), а также в растворителе, таком как спирт (например, изопропанол), при повышенной температуре (например, при температуре дефлегмации), после чего при желании удаляют любые имеющиеся защитные группы.

Соединения, отвечающие формуле (II), в которой радикал Q представляет собой атом кислорода, можно получить также, обрабатывая амином R¹NH₂ соединение, описываемое формулой (IV),

либо его активное производное, такое как галогенид соответствующей кислоты, а затем удаляя любые имеющиеся защитные группы.

Указанную реакцию аминирования можно осуществлять известным способом, например, добавляя к соединению, отвечающему формуле (IV), либо в более конкретном случае - к хлориду соответствующей кислоты вышеупомянутый амин в растворителе, таком как галогенированный углеводород (в частности, метиленлорид), при температуре приблизительно равной от 0^o до 20^oC. Для того, чтобы получить указанный хлорид кислоты, соединение, описываемое формулой (IV), обрабатывают тионилхлоридом, обычно при повышенной температуре.

Соединение, отвечающее формуле (IV), может быть получено при окислении соединения, описываемое формулой (V)

(в которой радикалы R^a и R^b образуют вместе алкилиденовую группу, такую как изопропилиден), либо его соль, после чего при желании удаляют указанную алкилиденовую группу. Рассматриваемую реакцию окисления можно осуществлять известным способом с использованием окисляющего агента, такого как перманганат калия или дихромат пиридина.

Для того, чтобы получить соединение, отвечающее формуле (V), либо его соль, соединение, описываемое формулой (VI),

обрабатывают кетоном, таким как ацетон и/или 2,2-диметоксипропан в присутствии кислоты, в частности, p-толуолсульфоновой кислоты, обычно при комнатной температуре.

Соединение, отвечающее формуле (VI), может быть получено результате снятия защиты с соединения, описываемого формулой (VII),

в которой радикал R^P представляет собой группу, защищающую гидроксильный остаток. Приемлемые способы снятия защиты описаны ниже.

Соединение, отвечающее формуле (VII), можно получить, обрабатывая соединение, описываемое формулой (VIII),

2,2-дифенилэтиламином в условиях, используемых для получения соединений, соответствующих формуле (II), из соединений, описываемых формулой (III) (см. выше).

Соединения, отвечающие формулам (III) и (VIII), либо являются известными соединениями, либо могут быть получены с помощью методов, аналогичных хорошо известным методам, используемым в этой области для получения известных соединений, описываемых формулами (III) и (VIII).

Амины R^2aNH₂ либо хорошо известны, либо могут быть получены с помощью методов, описанных ниже в разделе Примеры, или же с помощью аналогичных им методов.

Соединения, отвечающие формулам (II) и (IV), являются новыми промежуточными соединениями и составляют еще один аспект настоящего изобретения. Соединения, описываемые формулой (II), в которой радикалы R^a и R^b представляют собой атомы водорода, сами по себе являются активными соединениями и составляют еще один аспект настоящего изобретения.

Следует отметить, что может потребоваться защита не только 2',3'-диольных групп, но и групп, входящих в состав радикала R², вследствие чего снятие защиты может оказаться необходимым в качестве промежуточной или конечной стадии получения желаемого соединения. Таким образом, в соответствии с другим основным способом (Б), соединение, отвечающее формуле (I), можно получить, подвергая защищенное производное соединения, описываемого формулой (I), реакции удаления соответствующей защитной группы или групп. Защиту функциональных групп и снятие с них защиты можно осуществлять в соответствии с традиционными способами. Так, в частности, аминогруппы могут быть защищены радикалами из числа следующих: аралкильная (например, бензильная), ацильная (например, бензилоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная) или сульфонильная (например, аллисульфонильная или тозильная) группа; при желании последующее удаление указанной защитной группы осуществляют соответствующим образом путем гидролиза или гидрогенолиза с использованием стандартных условий. Гидроксильные группы могут быть защищены любым традиционным радикалом, используемым для защиты гидроксильной группы [см., например, Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) или T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley and Sons, 1991). К числу приемлемых радикалов, защищающих гидроксильный остаток, относятся алкильная (в том числе метильная, т-бутильная или метоксиметильная), аралкильная (в том числе бензильная, дифенилметильная или трифенилметильная), гетероциклическая (такая как тетрагидропиранильная), ацильная (в том числе ацетильная или бензоильная) и силильная (такая как триалкилсилильная, в том числе т-бутилдиметилсилильная) группы. Указанные группы, защищающие гидроксильный остаток, могут быть удалены традиционными способами. Так, в частности, алкильную, силильную, ацильную и гетероциклическую группу можно удалить с помощью сольволиза, т.е. с помощью гидролиза в кислых или основных условиях. Аралкильные группы, такие как трифенилметильный радикал, могут быть удалены сходным образом с помощью сольволиза, т.е. с помощью гидролиза в кислых условиях. Аралкильные группы, такие как бензильный остаток, можно отщеплять путем гидрогенолиза в присутствии металлического катализатора Hобеля, такого как палладиево-угольный катализатор. Силильные группы также могут быть удалены традиционным образом с использованием источника ионов фтора, такого как фторид тетра-н-бутиламмония. Группы, служащие для защиты карбоксильных радикалов, обычно могут представлять собой вышеперечисленные группы, защищающие гидроксильный остаток; их удаление осуществляют в соответствии с вышеописанными способами. Примером рассматриваемого типа групп является алкильная (в том числе метильная или т-бутильная) группа, которая может быть удалена с помощью кислого гидролиза (в частности, с использованием трифторуксусной или соляной кислоты), либо аралкильная (в том числе бензильная) группа, удаление которой можно осуществить с помощью каталитического гидрогенолиза.

К числу наиболее приемлемых групп, защищающих гидроксильный остаток и представленных в виде радикала R^P, относятся ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная группы. Алкалиденовая защитная группа может быть удалена традиционным образом с помощью гидролиза, катализируемого кислотой, в частности, с использованием трифторуксусной, серной или соляной кислоты.

Соединения, предусмотренные формулой (I), могут быть получены также из других соединений, отвечающих формуле (I), либо из их защищенных производных с помощью обычных способов интерконверсии, включая N-ацилирование, N-дебензилирование, а также окисление гидроксильной группы до кетона, после чего при желании удаляют любые имеющиеся защитные радикалы.

Индивидуальные изомеры, отвечающие формуле (I), можно получить традиционным образом либо из исходных веществ, характеризующихся желаемым стереохимическим строением, либо посредством эпимеризации, высвобождения или хроматографии (в том числе путем разделения с помощью HPLC) на соответствующей стадии синтеза искомого соединения, описываемого формулой (I).

В том случае, если желают получить соль, образующуюся из соединения, отвечающего формуле (I), в результате добавления к нему кислоты, продукт вышеописанного способа может быть превращен в соль традиционным образом при обработке соответствующего чистого основания приемлемой кислотой.

Физиологически приемлемые соли, образующие из соединений, отвечающих формуле (I), в результате добавления к ним кислот, можно получить, приводя соединение, описываемое формулой (I) и находящееся в форме свободного основания, во взаимодействие с соответствующей кислотой, возможно в присутствии приемлемого растворителя, такого как эфир (в частности, этилацетат) или спирт (в частности, метиловый, этиловый или изопропиловый).

Соли неорганических оснований могут быть получены из соединения, отвечающего формуле (I) и находящегося в форме свободного основания, с помощью обычных методов.

Сольваты (в том числе гидраты) соединения, описываемого формулой (I), можно получить в ходе осуществления одной из стадий описанного выше способа.

Приведенные ниже Примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его каким бы то ни было образом. Во всех случаях температура равно 0^oC. Используемое в дальнейшем сокращение ДМСО обозначает диметилсульфоксид.

Примеры
Общая часть
В тех случаях, если продукты очищали с помощью хроматографии на колонке, понятие "силикагель" обозначает использование в хроматографии силикагеля с размером ячеек 0,063-0,20 мм (в том числе Merck Art 7735), понятие "импульсный силикагель" соответствует использованию в хроматографии силикагеля с размером ячеек 0,040-0,063 мм (в том числе Merck Art 9385). В последнем случае элюцию колонки ускоряли дополнительным давлением азота вплоть до 5 фунт/кв.дюйм².

В тех случаях, если продукты очищали с помощью препаративной HPLC, указанную очистку осуществляли на обратно-фазной колонке C18 (1'' Dynamax), проводили элюцию градиентом ацетонитрила (содержащего 0,1%-ную трифторуксусную кислоту) в воде (содержащей 0,1%-ную трифторуксусную кислоту) и выделяли соответствующие соединения в виде их трифторуксусных солей; в противном случае это оговорено особо.

Выделение 1
2',3',5'-Триацетат 2-хлор-N-(2,2дифенилэтил)-аденозина
Раствор 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил -β-D рибофуранозил)-9H-пурина [M. J. Robins and В. Uznanski, Canad. J. Chem., 1981, 59(17), 2608] (6,68 г; 14,9 мМ) в 2-пропаноле (300 мл) перемешивали с 2,2-дифенилэтиламином (4,3 г; 21,8 мМ) в присутствии диизопропилэтиламина (3,8 мл) и выдерживали при температуре дефлегмации в течение 3,5 ч. Охлаждали указанную смесь и уменьшали ее объем с помощью выпаривания в вакууме, а образовавшийся остаток разбавляли этилацетатом (200 мл). Промывали полученную смесь водой (100 мл), 10%-ным раствором лимонной кислоты (2х100 мл) и снова водой (100 мл), после чего высушивали над MgSO₄ с получением поименованного соединения (9,01 г) в виде светло-желтой пены. Ее образец (500 мг) очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция смесью этилацетата и циклогексана в соотношении 1: 2. Указанный продукт (0,34 г) получали в виде белой пены, [α]_D -20^o (CHCl₃ с=1%).

Выделение 2
2-Хлор-N-(2,2-дифенилэтил)-аденозин
2',3',5'-Триацетат 2-хлор-N-(2,2-дифенилэтил)-аденозина (2,0 г; 3,29 мМ) растворяли в метаноле и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре с 2M водным раствором карбоната натрия (10 мл). Через 2 ч указанную смесь разбавляли водой (350 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х100 мл). Полученный экстракт промывали водой (100 мл) и высушивали над MgSO₄, после чего выпаривали с получением пены (1,42 г). Ее образец (0,42 г) очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция смесью этилацетата и циклогексана в соотношении 3:1. При выпаривании соответствующих фракций получали масло, обрабатывали его эфиром (20 мл) с образованием твердого вещества, которое собирали с помощью фильтрации, промывали эфиром и высушивали в вакууме с получением поименованного соединения (0,177 г) в виде твердого вещества, [α]_D -39^o (CHCl₃ с=1%).

Выделение 3
Толуол-4-сульфоновая соль 2-хлор-N-(2,2-дифенилэтил)-2,3- O-(1-метилэтилиден)-аденозина
К перемешиваемому раствору 2-xлop-N-(2,2-дифeнилэтил)-aдeнозина (6,58 г; 14 мМ) в ацетоне (300 мл) и 2,2-диметоксипропане (90 мл) добавляли толуол-4-сульфоновую кислоту (7,0 г; 37 мМ). Через несколько минут выпадал осадок, который вновь растворялся в течение 0,5 ч. Указанную реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней, а образующийся осадок собирали с помощью фильтрации, промывали ацетоном (50 мл) и высушивали с получением поименованного соединения (4,64 г), [α]_D -38^o (1,4-диоксан с=1%). Дополнительное количество искомого соединения (2,7 г) выделяли из маточных растворов.

Выделение 4
1-[2-Хлор-6-[(2,2-дифонилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -1- дезокси-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануроновая кислота
Раствор толуол-4-сульфоновой соли 2-xлop-N-(2,2-дифeнилэтил)- 2,3-O-(1-метилэтилиден)-аденозина (6,94 г; 10 мМ) в диоксане (200 мл) добавляли к холодному (4^oC) раствору перманганата калия (8,85 г; 56,1 мМ) и гидроксида калия (2,71 г; 48,4 мМ) в воде (200 мл), поддерживая температуру полученной смеси на уровне ниже 10^oC. Закончив добавление, указанную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при температуре в пределах от 5^oC до комнатной температуры. Порциями добавляли 5%-ный водный раствор метабисульфита натрия, пока не добивались полного обесцвечивания указанной смеси. Затем с помощью концентрированной соляной кислоты доводили pH до 3, а образовавшуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3х200 мл). Соответствующий экстракт промывали водой (200 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с получением воскоподобного твердого вещества (5,45 г), которое высушивали в вакууме. Большую часть указанного твердого вещества перемешивали с эфиром (100 мл) и 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) до ее растворения. Полученную водную фазу промывали эфиром (2х100 мл), затем с помощью 10%-ного раствора лимонной кислоты доводили pH до 3, в результате чего образовывался осадок, который собирали с помощью фильтрации, промывали водой и высушивали. Выделенное твердое вещество (6,1 г) перемешивали с водой (500 мл) в течение 2 ч, после чего собирали с помощью фильтрации, промывали водой (50 мл) и высушивали в вакууме над пентоксидом фосфора с получением поименованного соединения (3,52 г), [α]_D +53^o (CHCl₃ с=1%).

Выделение 5
1-[2-Хлор-6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -1- дезокси-2,3-O-(1-матилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид
Раствор 1-[2-хлор-6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] - 1-дезокси-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануроновой кислоты (3,3 г; 16 мМ) в тионилхлориде (10 мл) выдерживали при температуря 70^oC в течение 1,5 ч. Указанную смесь выпаривали с получением коричневой пены, которую дважды подвергали азеотропии с толуолом. Выделенную таким образом пену растворяли в дихлорметане (50 мл) и охлаждали полученный раствор до температуры 5^oC. Порциями добавляли раствор этиламина (6 мл) в дихлорметане (20 мл) и выдерживали образовавшуюся смесь при температуре 5^oC в течение 30 мин, после чего выливали ее в воду (100 мл). Соответствующую водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3х50 мл), выделенный экстракт промывали водой и высушивали над MgSO₄, после чего выпаривали с получением пены (3,37 г), которую очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция смесью этилацетата и циклогексана в соотношении 1:1, в результате чего выделяли поименованное соединение (2,74 г) в виде светло-желтой пены, ( [α]_D -18,9^o (CHCl₃ с=0,9%)
Выделение 6
2',3',5'-Трибензоат 2-Хлор-N-(2,2-дифенилэтил)-аденозина
Раствор 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-бензоил -β-D- рибофуранозил)-9H-пурина [К. Imai et al., Chem. Pharm. Bull. 1966, 14, 1377] (67,69 г), 2,2-дифенилэтиламина (27,67 г) и диизопропилэтиламина (75,5 г) в 2-пропаноле (2200 мл) выдерживали при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч. Охлаждали и выпаривали указанную смесь, а образовавшуюся в результате этого оранжевую пену очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью этилацетата и циклогексана в соотношении 1: 2 с выходом поименованного соединения (71,2 г) в виде белой пены, ямр (δ, CDCl₃) 4,2-4,4 и 4,6-4,95 (2m, 6H), 5,97 (br.s, 1H), 6,14 (q, 2H), 6,43 (d, 1H), 7,15-7,65 (m, приблизительно 19H), 7,79 (s, 1H), 7,9-8,15 (m, 6H).

Выделение 7
2-Хлор-N-(2,2-дифенилэтил)-аденозин
Раствор 2',3',5'-трибензоата 2-хлор-N-(2,2-дифенилэтил)- аденозина (71,2 г) в метаноле (980 мл) обрабатывали карбонатом натрия (52,1 г). Полученную суспензию перемешивали при температуре 22^oC в течение 2 ч. Затем с помощью концентрированной соляной кислоты доводили pH до 8, выпаривали указанную смесь и очищали на импульсном силикагеле (2 кг), элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 90:10:1 с получением поименованного соединения (40,2 г) в виде белого твердого вещества, ямр (δ, DMSO-d₆), 3,58 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,84 (br.s, 1H), 4,0-4,2 и 4,4-4,65 (2m, 5H), 5,04 (t, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,82 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,33 (s, 1H), 8,42 (t, 1H).

Выделение 8
2-Хлор-N-(2,2-дифенилэтил)-2,3-O-(1-метилэтилиден)- аденозин
Смесь 2-хлор-N-(2,2-дифенилэтил)-аденозина (40 г) и ацетона (970 мл) обрабатывали 2,2-диметоксипропаном (49 мл) и добавляли толуол-4-сульфоновую кислоту (4,97 г). Указанную смесь перемешивали при температуре приблизительно 22^oC в течение 67 ч, после чего выпаривали полученную массу и подвергали хроматографии на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана и метанола в соотношении 19:1 с выходом поименованного соединения (39,6 г) в виде белого твердого вещества. Часть указанного вещества (1,5 г) перекристаллизовывали из этилацетата с получением аналитически чистого образца, 1,27 г, т.пл. 185-187^o, [α]_D -86^o (CHCl₃ с=0,8%).

Выделение 9
1-[2-Хлор-6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил]-1- дезокси-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофуранонамид
1-(2,6-Диxлop-9H-пуpин-9-ил)-1-дeзoкcи-N-этил-2,3-O-(1- мeтилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид [R. R. Schmidt et al, Chem. Ber., 1980, 113, 2891] (5,66 г; 14,07 мМ) выдерживали при температуре дефлегмации в 2-пропаноле (300 мл) с 2,2-дифенилэтиламином (3,62 г; 18,3 мМ) в присутствии N,N-диизопропилэтиламина (13,2 мл) в течение 6 ч. Указанный раствор охлаждали и выпаривали до образования коричневой пены, которую очищали на силикагеле, элюция этилацетатом с выходом поименованного соединения (7,31 г) в виде светло-желтой пены, ямр ( (δ, DMSO-d₆), 0,62 (t, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 4,05 (m, 1,5H), 4,54 (m, 2,5H), 5,40 (m, 2H), 6,18 (S, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,22 (s, 1H), 8,40 (t, 1H).

Выделение 10
1-[2-Хлор-6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] - 1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид
1-[2-Хлор-6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -1-дезокси- N-этил -β-D- рибофурануронамид (2,02 г) обрабатывали трифторуксусной кислотой (10 мл) и водой (1,1 мл) и перемешивали образующийся при этом раствор при температуре 20 С в течение 2 ч. Указанную смесь выпаривали, а полученный остаток обрабатывали кислым карбонатом натрия (3,75 г) и этанолом (30 мл), после чего продолжали перемешивание в течение еще 1 ч. Фильтровали указанную смесь и промывали выделенное твердое вещество этанолом. Выпаривали фильтрат, объединенный с промывочной жидкостью, а полученный остаток очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью этилацетатом и метанола в соотношении 19: 1 с выходом поименованного соединения (1,96 г) в виде белого твердого вещества, ямр ( (δ, DMSO-d₆), 1,05 (t, 3H), 3,22 (m, 2H), 4,0-4,2 (m, 2,5H), 4,30 (m, 1H), 4,45-4,65 (m, 2,5H), 5,58 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 7,14-7,40 (m, 10H), 8,36 (t, 1H), 8,43 (S, 1H), 8,52 (t, 1H).

Выделение 11
Фенилметиловый эфир [цис-(+/-)]-[3-[(метилсульфонил)окси]- циклопентил] карбаминовой кислоты
К перемешиваемой смеси фенилметилового эфира [цис-(+/-)]-(3- гидроксициклопентил)карбаминовой кислоты [EP-A-322242] (0,47 г; 2 мМ) и триэтиламина (0,293 мл; 2 мМ) в ацетоне (10 мл) добавляли метасульфонилхлорид (0,163 мл; 1 мМ). Через 2 часа еще раз добавляли вышеперечисленные реагенты и позволяли реакции протекать в течение последующего часа. Добавляли воду (70 мл) и этилацетат (70 мл), образовавшуюся органическую фазу промывали водой (20 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с получением твердого вещества (0,71 г), которое очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция 50%-ным этилацетатом в циклогексане с выделением поименованного соединения (0,532 г), т.пл. 84-86^oC (из эфира).

Выделение 12
Фенилметиловый эфир [транс-(+/-)] -[3-(N,N-диматиламино)- циклопентил] карбаминовой кислоты
Раствор фенилметилового эфира [цис-(+/-)]-[3-[(метилсульфонил)- окси] циклопентил] карбаминовой кислоты (2 г; 6,38 мМ) в 33%-ном диметиламине в этаноле (30 мл) выдерживали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Указанную смесь охлаждали и разбавляли водой (250 мл), после чего экстрагировали этилацетатом (3х70 мл). Полученный экстракт высушивали над MgSO₄ и выпаривали с образованием масла, кристаллизующегося из смеси эфира и циклогексана с выходом поименованного соединения (1,28 г), т.пл. 85-86^oC.

Выделение 13
[Транс-(+/-)]-3-(N,N-диметиламино)циклопентиламин
Раствор фенилметилового эфира [тpaнc-(+/-)] -[3-(N, N- димeтиламино)циклопентил]карбаминовой кислоты (1,4 г; 5,34 мМ) в тетрагидрофуране (100 мл) подвергали гидрогенированию на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе (0,17 г) в течение 3 дней. С помощью фильтрования удаляли из реакционной смеси указанный катализатор, промывали ее тетрагидрофураном, объединяли полученные органические фазы и выпаривали их в струе азота с выходом поименованного соединения (0,412 г) в виде масла, ямр ( (δ, CDCl₃) включает в себя 1,25-1,65 (m, 3H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,65 (m, 1H), 3,48 (m, 1H).

Выделение 14
Фенилметиловый эфир [транс-(+/-)]-(3-азидоциклопантил) карбаминовой кислоты
К раствору фенилметилового эфира [цис-(+/-)]-[3- [(метансульфонил)окси] циклопентил] карбаминовой кислоты (1,74 г; 5,55 мМ) в диметилформамиде (12 мл) добавляли раствор азида натрия (0,5 г; 7,69 мМ) в воде (2 мл) и выдерживали указанную смесь при температуре 100^oC в течение 0,5 ч. Полученную реакционную среду охлаждали, разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Выделенные экстракты промывали водой (50 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с образованием поименованного соединения (1,41 г) в виде масла, застывающего при высушивании, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 1,4-1,55 (m, 2H), 1,6-1,85 (m, 2H), 1,95-2,3 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,72 (bs, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,45 (s, 5H).

Выделение 15
Фенилметиловый эфир [транс-(+/-)]-(3-аминоциклопентил) карбаминовой кислоты
Раствор фенилметилового эфира [транс-(+/-)]-(3- азидоциклопентил)карбаминовой кислоты (4,65 г; 0,0179 мМ) в этаноле (230 мл) подвергали гидрогенированию на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе (0,5 г), продувая водород через указанный перемешиваемый раствор в течение 40 мин. Образовавшуюся смесь фильтровали через целит, а использованный фильтр промывали этанолом (50 мл). Объединяли вышеописанные спиртовые растворы и выпаривали их с получением масла (4,2 г), которое вводили в смесь 2M соляной кислоты (50 мл) и этилацетата (50 мл). Соответствующую органическую фазу экстрагировали 2M соляной кислотой (2х20 мл), объединяли полученные водные фазы, с помощью раствора карбоната натрия доводили их pH до 8 и экстрагировали этилацетатом (3х70 мл). Выделенный экстракт высушивали над MgSO₄ и выпаривали с выходом поименованного соединения (0,32 г) в виде твердого вещества, ямр ( (δ, CDCl₃) включает в себя 1,25-1,45 (m, 4H), 1,75 (t, 2H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,72 (bs, 1H), 5,1 (S, 2H), 7,47 (S, 5H).

Выделение 16
Фенилметиловый эфир [транс-(+/-)]-[3-[(метилсульфонил)окси]- циклопентил]карбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору фенилметилового эфира [транс(+/-)]- (3-гидроксициклопентил)карбаминовой кислоты [EP-A-322242] (2,16 г; 9,19 мM) и триэтиламина (2,54 мл; 18,35 мМ) в ацетоне (100 мл) добавляли метансульфонилхлорид (1,42 мл; 18,36 мМ). Указанную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Выделенный экстракт промывали водой (100 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с выходом поименованного соединения (2,75 г) в виде твердого вещества, ямр ( (δ, CDCl₃) включает в себя 1,45-1,6 (m, 1H), 1,77-1,9 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,3-2,45 (m, 1H), 3,0 (S, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,73 (bs, 1H), 5,1 (S, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,35 (S, 5H).

Выделение 17
Фенилметиловый эфир [цис-(+/-)]-(3-азидоциклопентил) карбаминовой кислоты
Азид натрия (0,74 г; 10,4 мМ) растворяли в воде (4 мл), а полученный раствор добавляли к раствору фенилметилового эфира [транс-(+/-)] -[3-[(метилсульфонил)окси] циклопентил] карбаминовой кислоты (2,35 г; 7,25 мМ) в диметилформамиде (15 мл).

Указанную смесь выдерживали при температуре 100^oC в течение 2 ч, после чего вводили в смесь этилацетата (50 мл) и воды (50 мл). Выделенную водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х50 мл), объединяли экстракты, промывали их водой (50 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с выходом поименованного соединения (1,92 г) в виде масла, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 1,55-1,7 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,0-2,27 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,0 (т, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,35 (s, 5H).

Выделение 18
Фенилметиловый эфир [цис-(+/-)] -(3-аминоциклопентил)- карбаминовой кислоты
Раствор фенилметилового эфира [цис-(+/-)]-(3-азидоциклопентил)- карбаминовой кислоты (1,46 г; 5,61 мМ) в этаноле (60 мл) подвергали гидрогенированию на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе (0,2 г), продувая водород через указанный раствор в течение 30 мин. С помощью фильтрации удаляли вышеупомянутый катализатор, промывали его этанолом (20 мл), объединяли полученные органические фракции и выпаривали их с образованием масла (1,41 г). Часть выделенного масла (1 г) вводили в смесь 2M соляной кислоты (5 мл) и этилацетата (10 мл). Добавляли воду, промывали соответствующую водную фазу этилацетатом, с помощью раствора карбоната натрия доводили ее pH до 9 и экстрагировали этилацетатом (3х25 мл). Выделенный экстракт промывали водой, высушивали над MgSO₄ и выпаривали с выходом поименованного соединения (0,37 г) в виде масла, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 1,25-1,55 (m, 2H), 1,65-1,95 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,33 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 5H).

Выделение 19
1,1-Диметилэтиловый эфир 2,5-дигидро-1H-пирол- 1-карбоновой кислоты
К раствору 70%-ного 3-пирролина (25 г; 0,253 М) в 1,4-диоксане (150 мл), охлажденному до температуры льда, добавляли пирокарбонат ди-т-бутила (84,2 г; 0,386 М). Через 3 дня указанную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (5х200 мл). Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл), объединяли соответствующие органические фракции, промывали их водой (100 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с образованием масла, которое очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция 30%-ным этилацетатом в циклогексане с выходом поименованного соединения (48,6 г) в виде масла, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 1,45 (s, 9H), 4,12 (dd, 4H), 5,77 (m, 2H).

Выделение 20
3-[(1,1-Диметилэтокси)карбонил]-6-окса-3-азабицикло- [3.1.0]гексан
К раствору 1,1-диметилэтилового эфира 2,5-дигидро-1H- пирол-1-карбоновой кислоты (3,55 г; 0,021 М) в дихлорметане (70 мл) добавляли 80%-ную м-хлорпербензойную кислоту (3,9 г; 0,0226 М) и перемешивали указанную смесь в течение 24 ч, после чего вновь добавляли вышеупомянутую кислоту (0,27 г; 0,00156 М) и продолжали перемешивание в течение еще 4 ч. Добавляли этилацетат и промывали образовавшуюся смесь 10%-ным раствором карбоната натрия. Выделенную водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл), объединяли соответствующие органические фракции, промывали их водой (100 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с образованием масла, которое очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция 30%-ным этилацетатом в циклогексане с выходом поименованного соединения (1,52 г) в виде масла, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 1,45 (s, 9H), 3,42 (dd, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,78 (dd, 2H).

Выделение 21
1,1-Диметилэтиловый эфир [транс-(+/-)]-3-гидрокси-4- [(фенилметил)амино] -1-пирролидинкарбоновой кислоты
Раствор 3-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] -6-окса-3-аэабицикло- [3.1.0] гексана (1,32 г; 7,13 мМ) и бензиламина (2 мл) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (5 мл) выдерживали при температуре 85^oC в течение 5 ч. Указанной реакционной смеси позволяли остыть в течение 18 ч, а образовавшееся твердое вещество собирали с помощью фильтрации и кристаллизовали из смеси этилацетата и циклогексана с получением поименованного соединения (1,3 г), ямp (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,4 (8, 9H), 2,32 (bs, 1H), 2,93 (bs, 1H), 3,1 (bt, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (bs, 2H), 3,97 (bs, 1H), 5,0 (d, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H).

Выделение 22
1,1-Диметилэтиловый эфир [транс-(+/-)] -3-амино-4- гидрокси-1-пирролидинкарбомовой кислоты
Раствор 1,1-диметилэтилового эфира [транс-(+/-)] -3-гидрокси- 4-[(фенилметил)амино]-1-пирролидинкарбоновой кислоты (1,1 г; 3,76 мМ) в этаноле (150 мл) подвергали гидрогенированию на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе (0,05 г) в течение 3,5 ч. С помощью фильтрации удаляли вышеупомянутый катализатор, промывали его этанолом (50 мл), объединяли полученные спиртовые фракции и выпаривали их с образованием масла, которое отбирали в этилацетат (75 мл). Фильтровали полученный раствор, а соответствующий фильтрат выпаривали с выделением твердого вещества, которое кристаллизовали из смеси этилацетата и циклогексана с выходом поименованного соединения (0,643 г), ямр (δ, CDCl₃) 1,45 (s, 9H), 1,6-2,2 (bm, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,98 (m, 1H).

Выделение 23
1-Амино-циклопропанметанол
В перемешиваемую массу борогидрида лития (0,771 г; 35,4 мМ) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли хлортриметилсилан (9 мл; 79,8 мМ) и перемешивали полученную смесь в течение 5 мин после завершения добавления. Затем в течение 5 мин частями добавляли 1-амино-1-циклопропанкарбоновую кислоту (1,95 г; 17,7 мМ) и перемешивали указанную смесь в течение 18 ч при комнатной температуре. В течение 10 мин по каплям добавляли метанол (30 мл) и концентрировали образовавшуюся смесь с получением смолы, которую обрабатывали раствором 20%-ного гидроксида калия (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (4х75 мл). Объединяли выделенный экстракт, высушивали его над MgSO₄ и выпаривали с выходом поименованного соединения (0,286 г) в виде твердого вещества, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,5-0,6 и 0,6-0,7 (m, 4H), 1,8 (s, 3H), 3,47 (s, 2H).

Выделение 24
(+/-)-4-Триметилсилилокси-1H-пирролидин-2-он
Смесь (+/-)-4-амино-3-гидрокси-бутировой кислоты (1,0 г; 8,39 мМ), ксилола (110 мл), гексаметилдисилазана (12,4 мл; 58,7 мМ) и хлортриметилсилана (2 капли) выдерживали при температуре дефлегмации в течение 4 ч, после чего охлаждали указанную смесь и выливали ее в этанол (250 мл). Полученный раствор выпаривали с образованием твердого вещества, которое отбирали в хлороформ (150 мл), а указанную смесь подвергали фильтрации через целит.

Выпаривали соответствующий фильтрат до сухого состояния, а полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция 5-25%-ным метанолом в хлороформе с выходом поименованного соединения (0,757 г) в виде твердого вещества, ямр (δ, CDCl₃) 0,1-0,2 (m, 9H), 2,28 и 2,55 (dd и dd, 2H), 3,25 и 3,6 (dd и dd, 2H), 4,5-4,6 (m, 1H), 5,6-5,7 (m, 1H).

Выделение 25
(+/-)-4-[(Метилсульфонил)окси]-1H-пивролидин-2-он
Смесь (+/-)-4-триметилсилилокси-1H-пирролидин-2-она (2,0 г; 11,5 мМ) в ацетонитриле (30 мл) обрабатывали 4M HCl (2,9 мл; 11,5 мМ) и перемешивали указанную смесь в течение 45 мин, после чего выпаривали с образованием коричневого масла. Выделенное масло подвергали азеотропии с толуолом (2х10 мл), затем отбирали в ацетон (40 мл) и перемешивали с метансульфонилхлоридом (1,8 мл; 23 мМ) и триэтиламином (3,2 мл; 23 мМ) в течение 2,5 ч. Вновь добавляли метансульфонилхлорид (0,9 мл; 11,5 мМ) и триэтиламин (1,6 мл; 11,5 мМ) и позволяли реакции протекать в течение 16 ч. Еще раз добавляли метансульфонилхлорид (1,35 мл; 17,3 мМ) и триэтиламин (2,4 мл; 17,3 мМ) и перемешивали указанную смесь в течение еще 2 ч, после чего выпаривали ее с получением твердого вещества, которое очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция 5-10%-ным метанолом в хлороформе с выходом поименованного соединения (0,813 г) в виде твердого вещества, кристаллизующегося из смеси этилацетата и циклогексана, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 2,59 и 2,78 (dd и dd, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,68 и 3,81 (bd и dd, 2H), 5,37-5,45 (m, 1H), 5,5-5,7 (m, 1H).

Выделение 26
Гидрохлорид (+/-)-4-амино-1H-пирролидин-2-она
Раствор (+/-)-4-[(метилсульфонил)окси] -1H-пирролидин-2-она (0,8 г; 4,9 мМ) и азида натрия (0,348 г; 5,39 мМ) в диметилформамиде (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 65 ч, после чего выдерживали при температуре 50^oC в течение 6 ч. Охлаждали указанную реакционную среду, добавляли к ней воду, образующийся при этом продукт экстрагировали этилацетатом (8х20 мл), объединяли соответствующие экстракты, высушивали их над MgSO₄ и концентрировали до объема 15 мл. Полученный раствор подвергали гидрогенированию в этаноле (25 мл) на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе (0,165 г), пропуская водород через вышеупомянутый раствор в течение 1 ч. Указанную смесь фильтровали через целит, а выделенный фильтрат концентрировали до объема 10 мл, после чего перемешивали с 4M соляной кислотой (0,88 мл; 4,9 мМ). Через 3 ч вышеупомянутую смесь выпаривали и высушивали с образованием твердого вещества, которое перемешивали с этанолом в течение 0,5 ч и собирали с помощью фильтрации с выходом поименованного соединения (0,402 г; 60%), ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 2,2-2,58 (2xdd, 2H), 3,24 и 3,55 (2xdd, 2H), 3,85-3,96 (m, 1H), 7,82-7,87 (bs, 1H), 8,3-8,5 (bs, 3H).

Выделение 27
Фенилметиловый эфир [цис-(+/-)] -(2-гидроксициклопентил)- карбаминовой кислоты
Раствор [цис-(+/-)]-2-аминоциклопентанола [R.A.B. Bannard et al., Canad. J. Chem. , 1971, 49, 2064] (6,0 г; 58,4 мМ) в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (50 мл) обрабатывали карбонатом натрия (30,9 г; 292 мМ) и бензил хлороформатом (8,34 г; 58,4 мМ). Образовавшуюся при этом смесь перемешивали при температуре 21^oC в течение ночи. Затем указанную смесь выливали в 2н. соляную кислоту (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х100 мл).

Объединяли полученные органические фракции, промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с образованием масла (17,13 г), которое очищали на силикагеле, элюция смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 2:1 с выходом поименованного соединения (6,089 г) в виде белого твердого вещества, ямр (δ, CDCl₃) 1,4-2,1 (m, 7H), 3,88 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,11 (br.s, 3H), 7,35 (m, 5H).

Выделение 28
Фенилметиловый эфир [цис-(+/-)] -[2-[(метилсульфонил)окси] - циклопентил)карбаминовой кислоты
К перемешиваемой смеси фенилметилового эфира [цис-(+/-)]-(2- гидроксициклопентил)карбамовой кислоты (2,50 г; 10,6 мМ) и триэтиламина (3,35 мл; 23,9 мМ) в дихлорметане (125 мл) при температуре 21^oC добавляли метансульфонилхлорид (1,85 мл; 23,9 мM). Полученный таким образом раствор желтого цвета перемешивали при температуре 21^oC в течение ночи. Затем его промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с образованием желтого масла (4,20 г). Указанное масло очищали на силикагеле, элюция смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 3:2 с выходом поименованного соединения (3,29 г) в виде желтого масла, кристаллизующегося при стоянии, т.пл. 74-76^oC.

Выделение 29
Фенилметиловый эфир [транс-(+/-)]-(2-азидоциклопентил)- карбаминовой кислоты
Раствор фенилметилового эфира [цис-(+/-)]-[2-[(метилсульфонил)- окси]циклопентил)карбаминовой кислоты (3,23 г; 10,3 мМ) в смеси N,N-диметилформамида (50 мл) и воды (10 мл) перемешивали и обрабатывали азидом натрия (0,823 г; 12,66 мМ). Затем полученный таким образом раствор в течение 2,5 ч перемешивали при нагревании на масляной бане до температуры 100^oC, после чего позволяли ему остыть до температуры 21^oC. Указанную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Объединяли соответствующие органические фазы, промывали их водой (2х100 мл), солевым раствором (3х100 мл), высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с образованием желтого масла (2,63 г), которое очищали на силикагеле, элюция смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 4:1 с выходом поименованного соединения (2,00 г) в виде светло-желтого масла, ямр (δ, CDCl₃) 1,4-1,55 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,9-2,05 (m, 1H), 2,05-2,2 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,70 (br.S, 1H), 5,12 (S, 2H), 7,35 (m, 5H); ир(CHBr₃) 2101 см^-1 (N₃).

Выделение 30
Фенилметиловый эфир [транс-(+/-)] -(2-аминоциклопентил)- карбаминовой кислоты
Раствор фенилметилового эфира [транс-(+/-)]-(2- азидоциклопентил)карбаминовой кислоты (0,25 г) в этаноле (20 мл) медленно добавляли к суспензии 10%-ного палладиево-угольного катализатора (0,025 г) в этаноле (2 мл) в атмосфере азота. Через полученную суспензию в течение 20 мин продували водород, после чего немедленно насыщали указанную смесь азотом и фильтровали ее через целит. Выделенный фильтрат выпаривали с образованием масла (0,17 г). Указанное масло растворяли в этилацетате (20 мл) и экстрагировали 2н. соляной кислотой (2х25 мл). Объединяли полученные водные фазы, наслаивали на них этилацетат (25 мл) и подщелачивали с помощью карбоната натрия. Выделенную водную фазу еще раз экстрагировали этилацетатом (25 мл), объединяли соответствующие органические фазы, промывали их солевым раствором (30 мл), высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с выходом поименованного соединения (0,104 г) в виде желтого масла, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 1,3-1,5 (m, 2H), 1,55- 1,85 (m, 2H), 1,9-2,25 (m, 2H), 3,03 (q, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,75 (br.s, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H).

Выделение 31
[(3aα,4α,6aα)- (+/-)]-N-[Тетрагидро-2,2-диметил-4H-циклопента-1,3- диоксол-4-ил] -N-(фенилметил)амин и (1α,2β,3α)- 2-(фенилметил)амино-1,3- циклопентандиол
Смесь [(1α,2β,3α)- (+/-)]-6-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-ола [Т. Itoh et al. , J. Am. Chem. Soc., 1979, 101, 159] (2,5 г; 25 мМ), бензиламина (2,75 мл; 25,2 мМ) и воды (15 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 5 ч. Указанный раствор выпаривали с получением коричневого масла, которое растворяли в ацетоне (30 мл) и обрабатывали 2,2-диметоксипропаном (14 мл) и моногидратом 4-толуолсульфоновой кислоты (4,7 г). Образовавшуюся смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение ночи, после чего позволяли ей остыть. Указанную смесь вводили в смесь раствора 5%-ного кислого карбоната натрия (200 мл) и этилацетата (200 мл). Соответствующую водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (2х100 мл), сохраняя при этом полученные водные и органические фазы. Объединяли органические фазы, промывали их солевым раствором (50 мл), высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с выходом коричневого масла, которое очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью этилацетата и циклогексана в соотношении 3:1 с выделением [(3aα,4α,6aα)- (+/-)] -N-[Тетрагидpo-2,2-диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол- 4-ил] -N-(фенилметил)амина (3,41 г) в виде светло-коричневого масла, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 1,30 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,5, 1,8, 2,0 (ms, 4H), 3,80 (br.s, 2H), 4,24 (d, 1H), 4,74 (t, 1H), 7,2-7,45 (m, 5H).

Объединяли вышеупомянутые водные фазы и выпаривали их до получения влажного твердого вещества, которое встряхивали в этилацетате (3х200 мл). Фильтровали выделенную органическую фазу, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с выходом белого твердого вещества, которое очищали на быстром силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 50: 8:1 с получением (1α,2β,3α)-2- (фенилметил)амино-1,3- циклопентандиола (0,410 г) в виде беловатого твердого вещества, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,4-1,6, 1,65-1,85 (ms, 4H), 2,05 (br.s, 1H), 2,61 (t, 1H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,81 (8, 2H), 4,67 (d, 2H), 7,15-7,4 (m, 5H).

Выделение 32
[(3aα,4α,6aα)- (+/-)]-Тетрагидро-2,2-диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол- 4-амин
Смесь [(3aα,4α,6aα)- (+/-)]-N-[тетрагидро-2,2-диметил-4H-циклопента-1,3- диоксол-4-ил] -N-(фенилметил)амина (3,2 г; 12,9 мМ) и этанола (80 мл) подвергали гидрогенированию на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе (1,0 г) в течение 5,5 ч. Отфильтровывали указанный катализатор, а полученный фильтрат выпаривали с выделением поименованного соединения (2,02 г) в виде светло-серой жидкости, ямр (δ, DMSO-d₆) 1,18 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,5-1,6, 1,65- 2,0 (ms, 4H), 3,19 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,61 (t, 1H).

Выделение 33
(1α,2β,3α)-2- Амино-1,3-циклопентандиол
Смесь (1α,2β,3α)-2- (фенилметил)амино-1,3-циклопентандиола (0,380 г) и этанола (20 мл) подвергали гидрогенированию на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе (0,125 г) в течение 7 ч. Отфильтровывали указанный катализатор, а полученный фильтрат выпаривали с выделением поименованного соединения (0,220 г) в виде светло-коричневого масла, отвердевающего при хранении при температуре 4^oC, ямр (δ, DMSO-d₆) 1,45 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,2-3,55 (m, 2H), 4,7 (m, 2H).

Выделение 34
[1R-(Экзо,экзо)]-5,6-дигидрокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-он
Перемешиваемую смесь N-метилморфолина (12,67 г; 108 мМ) и воды (39 мл) обрабатывали тетроксидом осмия (4 мл 2,5%-ного раствора в т-бутаноле) и т-бутонолом (16 мл). Добавляли массу [1R-(экзо,экзо)]-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-она [S.J.C. Taylor et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, 1120] (10 г; 91,6 мМ) в т-бутаноле (50 мл). Образовавшийся при этом черно-коричневый раствор перемешивали при температуре 70^oC в течение 30 мин, после чего в течение 25 мин охлаждали до температуры 55^oC. Добавляли гидросульфит натрия (0,900 г), охлаждали указанную смесь до температуры 30^oC и перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Добавляли активированный уголь (4 г) и перемешивали полученную смесь при температуре 25-30 С в течение 30 мин. Указанную смесь фильтровали через целит, а выделенный при этом остаток промывали метанолом (3х20 мл). Соответствующие фильтраты объединяли с промывочной жидкостью, выпаривали и азеотропировали до сухого состояния посредством выпаривания из толуола (3х20 мл). Полученный остаток отбирали в метанол (100 мл), нагревали до температуры дефлегмации, после чего фильтровали в горячем состоянии, выпаривали до объема приблизительно 35 мл и оставляли на ночь при температуре 4^oC. Отфильтровывали образовавшееся твердое вещество, промывали его холодным метиловым спиртом (2х10 мл) и высушивали с выходом поименованного соединения (7,69 г) в виде коричневого твердого вещества, [α]_D -99^o (H₂O c=1,4%).

Выделение 35
Гидрохлорид метилового эфира [1S-(1α,2β,3β,4α)] -4-амино-2,3- дигидроциклопентанкарбоновой кислоты
Перемешиваемый раствор [1R-(экзо, экзо)] -5,6-дигидрокси-2- азабицикло[2.2.1] гептан-3-она (11,815 г) в 3н соляной кислоте (85 мл) выдерживали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Указанную реакционную смесь выпаривали в вакууме, после чего выпаривали из метанола (2х40 мл), а затем - из толуола (6х40 мл). Выделенный остаток обрабатывали 1н. муравьиной кислотой (70 мл), после чего выдерживали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Охлаждали полученную смесь, затем концентрировали ее с помощью выпаривания в вакууме, добавляли 2-пропанол (100 мл) и перемешивали образовавшуюся смесь в течение 1 ч. Фильтровали указанную суспензию и высушивали выделенный остаток с выходом поименованного соединения (16,095 г) в виде серого твердого вещества, ямр (δ, DMSO-d₆) 1,70 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,75 (t, 1H), 4,05 (t, 1H), 4,15 (m, 2H), 8,25 (s, 3H).

Выделение 36
Метиловый эфир [1S-(1α,2β,3β,4α)] 2,3-дигидрокси-4-[[(фенилметокси)карбонил]- амино]циклопентанкарбоновой кислоты
Раствор гидрохлорида метилового эфира [1S-(1α,2β,3β,4α)]- 4-амино-2,3- дигидроциклопентанкарбоновой кислоты (2,054 г) в воде (35 мл) охлаждали до температуры 0^oC и обрабатывали карбонатом натрия (3,19 г). Указанную смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего по каплям добавляли раствор бензил хлороформата (1,52 мл) в 1,4-диоксане (60 мл). Полученную реакционную среду перемешивали при температуре 0^oC в течение 30 мин, после чего нагревали до температуры 21^oC и перемешивали в течение 2,5 ч. Указанную суспензию разбавляли этилацетатом и промывали 2н. соляной кислотой, а соответствующую водную фазу дважды экстрагировали свежим этилацетатом. Объединяли полученные органические фазы, промывали их солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с выделением поименованного соединения (2,702 г) в виде белого твердого вещества. Небольшое количество указанного вещества (0,7 г) перекристаллизовывали из 2-пропанола с выходом аналитического образца (0,058 г) в виде белых игольчатых кристаллов.

Результаты анализа: C: 58,4 H: 6,25 N: 4,45%;
C₁₅H₁₉NO₆ предполагает: C: 58,25 H: 6,2 N: 4,5%.

Выделение 37
Метиловый эфир [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]- тетрагидро-2,2-диметил-6-[[(фенилметокси)- карбонил] амино] -4H-циклопанта-1,3-диоксол-4-карбоновой кислоты
Раствор метилового эфира [1S-(1α,2β,3β,4α)]- 2,3-дигидрокси-4- [[(фенилметокси)карбонил] амино] циклопентанкарбоновой кислоты (21,385 г) в ацетоне (400 мл) обрабатывали 2,2-диметоксипропаном (75 мл) и толуол-4-сульфоновой кислотой (1,58 г) и перемешивали указанную смесь в течение ночи при температуре 21^oC. Выпаривали полученную реакционную смесь, а выделенный остаток вводили в смесь этилацетата и 8%-ного раствора кислого карбоната натрия. Отделяли соответствующую водную фазу и дважды экстрагировали ее этилацетатом. Объединяли полученные органические фазы, промывали их солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с выделением желтовато-коричневого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из ди-изопропилового эфира с выходом поименованного соединения (18,452 г) в виде белых кристаллов, ямр (δ, CDCl₃) 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,00 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,10 (t, 2H), 5,70 (m, 1H), 7,35 (m, 5H).

Выделение 38
Метиловый эфир ([3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]- амино-тетрагидро-2,2-диметил-6- [[(фенилметокси)карбонил] амино]-4H-циклопанта-1,3-диоксол-4- карбоновой кислоты
Раствор метилового [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]- тетрагидро-2,2-диметил-6- [[(фенилметокси)карбонил] амино]-4H-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоновой кислоты (18,4 г; 52,67 мМ) в этаноле (400 мл) добавляли к суспензии 10%-ного палладиево-угольного катализатора (1,87 г) в этаноле (100 мл). Указанную смесь подвергали гидрогенированию в течение 6,5 ч. Полученную реакционную смесь фильтровывали через целит, а соответствующий фильтрат выпаривали с выделением поименованного соединения (11,304 г) в виде светло-желтого масла, ямр (δ, CDCl₃) 1,30 (s, 3H), 1,35 (s, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,95 (dt, 1H), 2,30 (dt, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,25 (d, 1H), 5,10 (d, 1H).

Выделение 39
Метиловый эфир [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]- тетрагидро-6-(формиламино)-2,2-диметил-4H- циклопента-1,3-диоксол-4-карбоновой кислоты
Из муравьиной кислоты (1,37 мл) и уксусного ангидрида (3,46 мл) в течение 2 ч при температуре 50^oC готовили муравьино-уксусный ангидрид (3,2 г; 36,37 мМ). Затем указанное вещество медленно добавляли в сухом тетрагидрофуране (50 мл) к перемешиваемому раствору метилового эфира (3aα,4α,6α,6aα)]-6- амино-тетрагидро-2,2-диметил-6- [[(фенилметокси)карбонил] амино]-4H-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоновой кислоты (6,062; 28,16 мМ) в эфире (100 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 21^oC в течение 2 ч, после чего выпаривали до сухого состояния. Выделенный остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира с выходом поименованного соединения (4,2434 г) в виде светло-розовых кристаллов, ямр (δ, CDCl₃) 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,50 (m, 2H), 4,80 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 8,15 (s, 1H).

Выпаривали маточный раствор, а выделенный при этом остаток очищали на силикагеле, элюция смесью дихлорметана и метанола в соотношении 25:1 с получением еще 1,762 г поименованного соединения.

Выделение 40
Метиловый эфир [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]- тетрагидро-2,2-диметил-4H-циклопента- 1,3-диокcол-4-карбоновой кислоты
Раствор метилового эфира [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]- тетрагидро-6-(формиламино)-2,2- диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоновой кислоты (6,014 г; 24,72 мМ) в дихлорметане (50 мл), выдерживаемый при температуре -40^oC, обрабатывали триэтиламином (8,27 мл; 59,33 мМ) и фосфорилхлоридом (2,31 мл; 24,72 мМ), добавляемыми по каплям. Указанную реакционную среду перемешивали при температуре -40^oC в течение 20 мин, после чего позволяли ей нагреться до температуры 21^oC и продолжали перемешивание в течение 5 ч. Полученную смесь выливали в содержащую карбонат натрия (25 г) смесь воды и льда (300 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2х100 мл). Объединяли соответствующие органические фазы, промывали их солевым раствором (200 мл), высушивали над Na₂SO₄, выпаривали и азеотропировали с толуолом (2х50 мл). Полученный остаток хранили при температуре 4^oC в течение ночи. Добавляя по каплям раствор указанного остатка в сухом толуоле (150 мл), обрабатывали раствор три-н-бутилин гидрида (9,31 мл; 34,61 мМ) в сухом толуоле (400 мл), нагретый в атмосфере азота до температуры 100^oC. В это же время добавляли 2,2'-азобис- (2-метилпропилнитрил) (0,27 г). Полученную реакционную среду перемешивали при температуре 110^oC в течение 2 ч, после чего позволяли ей остыть до температуры 21^oC и выпаривали в вакууме. Выделенный остаток очищали на силикагеле, элюция смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 2:1 с выходом поименованного соединения (2,709 г) в виде прозрачного масла, ямр (δ, CDCl₃) 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,70-1,95 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,90 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,70 (t, 1H), 4,85 (d, 1H).

Выделение 41
[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]- Тетрагидро-2,2-диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол-4- карбоновая кислота
Раствор метилового эфира [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]- тетрагидро-2,2-диметил-4H- циклопента-1,3-диоксол-4-карбоновой кислоты (2,492 г; 12,45 мМ) в смеси воды (50 мл) и метанола (5 мл) обрабатывали гидроксидом калия (2,10 г; 37,35 мМ) и интенсивно перемешивали указанную смесь при температуре 21^oC в течение 2,5 ч. После этого полученную реакционную смесь промывали этилацетатом, затем охлаждали на льду и наслаивали на нее этилацетат (50 мл). С помощью 2н. соляной кислоты подкисляли указанную смесь до pH 2 и экстрагировали соответствующую водную фазу дополнительным количеством этилацетата (2х25 мл). Объединяли органические фазы, промывали их солевым раствором (200 мл), высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с выделением поименованного соединения (2,318 г) в виде белых кристаллов. Небольшое количество полученного соединения перекристаллизовывали из гексана с выходом аналитического образца (0,13 г), т.пл. 72-73^oC.

Результаты анализа: C: 58,1 H: 7,7
C₉H₁₄O₄ предполагает: C: 58,05 H: 7,6%.

Выделение 42
Фенилметиловый эфир [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]- тетрагидро-2,2-диметил-4H-циклопента- 1,3-диоксол-4-ил)карбоновой кислоты
Раствор [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]- тетрагидро-2,2-диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол-4- карбоновой кислоты (4,27 г; 22,9 мМ) в сухом 1,4-диоксане (100 мл) обрабатывали в атмосфере азота бензиловым спиртом (4,75 мл; 45,88 мМ), триэтиламином (3,20 мл; 22,94 мМ) и дифенилфосфорил азидом (4,94 мл; 22,94 мМ). Образовавшийся при этом раствор выдерживали при температуре 90^oC в течение ночи при перемешивании, после чего позволяли ему остыть до температуры 21^oC, концентрировали его в вакууме, а выделенный остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали 1н. соляной кислотой. Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл), объединяли соответствующие органические экстракты, промывали их солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с выделением масла. Для того, чтобы удалить избыток бензилового спирта в виде бензилацетата, указанное масло растворяли в дихлорметане (150 мл), охлаждали до температуры 5-10^oC и обрабатывали 4-диметиламинопиридином (5,6 г; 45,9 мМ) и уксусным ангидридом (4,33 мл; 45,9 мМ). Образующийся при этом раствор перемешивали при температуре 21^oC в течение 1,5 ч, после чего промывали 2н. соляной кислотой (100 мл). Выделенную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х100 мл), объединяли соответствующие органические экстракты, промывали их солевым раствором (200 мл), высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с выделением масла, которое очищали на силикагеле, элюция смесью эфира и циклогексана в соотношении 2:1 с выходом поименованного соединения (2,709 г) в виде белого твердого вещества, ямр (δ, CDCl₃) 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (dd, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,95 (t, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (s, 5H).

Выделение 43
[3aR-(3aα,4α,6aα)]- Тетрагидро-2,2-диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол-4-амин
Раствор фенилметилового эфира [3aR-(3aα,4α,6aα)]- тетрагидро-2,2-диметил-4H- циклопента-1,3-диоксол-4-ил) карбоновой кислоты (2,0 г; 6,86 мМ) в этаноле (80 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии 10%-ного палладиево-угольного катализатора (0,20 г) в этаноле, находящейся в атмосфере азота. Указанную суспензию подвергали гидрогенированию при температуре 21^oC в течение 4,5 ч, после чего ее фильтровали через целит. Полученный фильтрат выпаривали с выделением поименованного соединения (1,053 г) в виде прозрачного масла, ямр (δ, CDCl₃) 1,25-1,45 (m, 9H), 1,75-2,10 (m, 3H), 3,40 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,75 (t, 1H).

Выделение 44
1-Метил-6-(фенилметиловый) эфир (S)-3-[[(1,1-диметилэтокси)- карбонил] амино]-гександиоевой кислоты
К раствору 5-бензилового эфира т-бутоксикарбонил-L- глутаминовой кислоты (6,75 г; 20 мМ) в этилацетате (60 мл), выдерживаемому при температуре 0^oC, добавляли 4-метилморфолин (2 мл). Затем добавляли i-бутил хлороформат (2,61 мл; 20 мМ), что приводило к выпадению осадка, перемешивали полученную смесь в течение 15 мин при температуре 0^oC, после чего фильтровали ее через целит в колбу, в которой поддерживали указанную температуру. Использованный фильтр промывали предварительно охлажденным этилацетатом. Объединяли фильтрат с промывочной жидкостью и в течение 5 мин обрабатывали их раствором диазометана в эфире (30 мМ в 100 мл), выдерживали полученную реакционную среду при температуре 0^oC в течение 3 ч, после чего нагревали до комнатной температуры. Продувая азот через указанную смесь, удаляли избыток диазометана, а затем концентрировали ее с образованием желтой смолы. Выделенную смолу растворяли в метаноле (100 мл), обрабатывали бензоатом серебра (1 г; 4,4 мМ) и триэтиламином (10 мл; 70 мМ), после чего перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Полученный черный раствор концентрировали при пониженном давлении, а соответствующий остаток отбирали в этилацетат (100 мл), затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл), водным раствором 1М кислого сульфата калия (2х100 мл) и солевым раствором (100 мл). Указанную органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с выделением желтого масла, которое очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция градиентом 15-50%-ного этилацетата в циклогексане с выходом поименованного соединения (1,927 г) в виде белого твердого вещества, кристаллизующегося из циклогексана, т.пл. 60-61^oC, [α]_D -21^o (CHCl₃ с=1%).

Выделение 45
1,1-Диметилэтиловый эфир (S)-(3-оксоциклопантил)карбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (3,16 мл; 15 мМ) в тетрагидрофуране (30 мл), выдерживаемому при температуре 4^oC, по каплям добавляли 2,5 М н-бутиллитий в гексане (5,83 мл). Через 20 мин указанный раствор охлаждали до температуры -60^oC и в течение 5 мин по каплям добавляли к нему 1-метил-6-(фенилметиловый) эфир (S)-3-[[(1,1-диметилэтокси)- карбонил] амино] -гександиоевой кислоты (1,522 г; 4,16 мМ) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли буфер pH 7 (5 мл), после чего образовавшуюся смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и буфером pH 7 (300 мл). С помощью 2М соляной кислоты доводили pH соответствующей водной фазы до 6,5, а затем отбирали органическую фазу. Указанную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х200 мл), объединяли полученные органические фазы, высушивали их над MgSO₄ и выпаривали с образованием твердого вещества. Выделенное твердое вещество растворяли в этаноле (45 мл) и подвергали гидрогенированию на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе (0,5 г) в течение 4 ч. Заменяли водород азотом и перемешивали рассматриваемую реакционную среду в течение еще 18 ч, после чего фильтровали ее через целит, а использованный фильтр промывали этанолом. Объединяли полученный фильтрат с промывочной жидкостью и выпаривали их с выделением твердого вещества, которое очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция градиентом 25-40%-ного этилацетата в циклогексане с выходом поименованного соединения (0,437 г) в виде белого твердого вещества, кристаллизующегося из изопропилового эфира, т.пл. 97-98^oC, [α]_D -48^oC (CHCl₃ с= 0,52%).

Выделение 46
1,1-Диметилэтиловый эфир (1S-транс)-(3-гидроксициклопентил)- карбаминовой кислоты
Раствор 1М трис(1,2-диметилпропил)борогидрида лития в тетрагидрофуране (1,99 мл) разбавляли тетрагидрофураном (3 мл), охлаждали до температуры -78^oC и по каплям добавляли в него раствор 1,1-диметилэтилового эфира (S)-(3-оксоциклопентил)- карбаминовой кислоты (0,38 г; 1,66 мМ) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) при температуре 0^oC. Указанную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре -78^oC, после чего ей позволяли в течение часа нагреться до комнатной температуры. По каплям добавляли воду (2 мл), а затем образовавшуюся смесь разбавляли водой (20 мл) и этилацетатом (30 мл). Соответствующую органическую фазу промывали водой (20 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с образованием грубо очищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция сначала 15%-ным этилацетатом в циклогексане с постепенным увеличением концентрации этилацетата вплоть до чистого этилацетата. В составе ранних фракций получали 1,1-диметилэтиловый эфир (1S-цис)-(3- гидроксициклопентил)карбаминовой кислоты (0,16 г) в виде масла, ямр (δ, CDCl₃) 1,43 (s, 9H), 1,50-2,10 (m, 6H), 3,97-4,10 (m, 1H), 4,32-4,40 (m, 1H), 5,00-5,12 (m, 1H).

В составе более поздних фракций получали поименованное соединение (0,124 г) в виде твердого вещества, кристаллизующегося из диизопропилового эфира, т.пл. 83-85^oC, [α]_D +1,4^o (CHCl₃ с=0,54%).

Выделение 47
1,1-Диметилэтиловый эфир (1S-транс)-[3-(формилокси)циклопентил)- карбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтилового эфира (1S-транс)-(3-гидроксициклопентил)карбаминовой кислоты (0,124 г; 0,61 мМ), трифенилфосфина (0,323 г; 1,23 мМ) и муравьиной кислоты (0,046 мл; 1,23 мМ) по каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,164 мл; 1,23 мМ) и перемешивали указанный раствор при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем полученный раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция 10-30%-ным этилацетатом в циклогексане с выходом поименованного соединения (0,07 г) в виде белых игольчатых кристаллов из диизопропилового эфира, т.пл. 84-85^oC, [α]_D 12,7^o (CHCl₃ с=0,55%)
Выделение 48
1,1-Диметилэтиловый эфир (1S-транс)-(3-гидроксициклопентил)- карбаминовой кислоты
Раствор 1,1-диметилэтилового эфира (1S-транс)-[3- (формилокси)циклопентил)карбаминовой кислоты (0,081 г; 0,35 мМ) в метаноле (3 мл) обрабатывали массой кислого карбоната калия (0,707 г; 7,06 мМ) в воде (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем указанную смесь разбавляли водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл), а соответствующую водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Объединяли полученные органические фазы, высушивали над MgSO₄ и выпаривали с образованием твердого вещества, которое очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция 30-40%-ным этилацетатом в циклогексане с выходом поименованного соединения (0,037 г) из диизопропилового эфира, т.пл. 83-85^oC, [α]_D 0,0^o (CHCl₃ с=0,55%).

Выделение 49
Фенилметиловый эфир (S)-[1-[[(метилсульфонил)окси]метил]-2- фенилэтил] карбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору фенилметилового эфира (S)-[1- (гидроксиметил)-2-фенилэтил] карбаминовой кислоты [A. Correa et al., Synth. Commun., 1991, 21(1), 1] (12,0 г; 0,042 М) и триэтиламина (11,7 мл) в ацетоне (190 мл) добавляли метансульфонилхлорид (6,45 мл). После того, как указанное добавление было завершено, полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, а затем разбавляли водой (700 мл) и этилацетатом (600 мл). Соответствующую водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х500 мл), объединяли полученные органические фазы, высушивали их над MgSO₄ и выпаривали с образованием твердого вещества, которое очищали с помощью импульсной хроматографии с использованием 40-60%-ного этилацетата в циклогексане с выходом поименованного соединения (13,95 г), MH⁺=364.

Выделение 50
Фенилметиловый эфир (S)-[1-(азидометил)-2-фенилэтил]- карбаминовой кислоты
Раствор фенилметилового эфира (S)-[1-[[(метилсульфонил)окси]- метил]-2-фенилэтил] карбаминовой кислоты (2,0 г; 5,5 мМ) в диметилформамиде (35 мл) выдерживали в присутствии азида натрия (0,43 г; 6,6 мМ) при температуре 80^oC в течение 4,5 ч. Указанную реакционную среду охлаждали и выливали в смесь воды и льда (100 мл) и этилацетата (70 мл). Соответствующую водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х70 мл), объединяли полученные экстракты, промывали их водой (50 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с образованием масла, которое очищали с помощью импульсной хроматографии, элюция 20%-ным этилацетатом в циклогексане с выходом поименованного соединения (1,51 г) в виде масла, MH⁺=312.

Выделение 51
Фенилметиловый эфир (S)-[1-(аминометил)-2-фенилэтил]- карбаминовой кислоты
Раствор фенилметилового эфира (S)-[1-(азидометил)-2-фенил-этил]- карбаминовой кислоты (0,104 г; 0,323 мМ) в этаноле (5 мл) подвергали гидрогенированию на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе (0,019 г), продувая через указанную смесь водород в течение 20 мин. Удаляли вышеупомянутый катализатор с помощью фильтрации, а полученный фильтрат выпаривали с выделением масла, которое отбирали в этилацетат (15 мл), после чего фильтровали образовавшийся раствор. Указанный фильтрат выпаривали в выходом поименованного соединения (0,102 г) в виде масла, отвердевающего при стоянии, MH⁺ =284.

Выделение 52
Фенилметиловый эфир (S)-[1-[[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]- амино]метил] -2-фенилэтил]карбаминовой кислоты
К раствору фенилметилового эфира (3)-[1-(аминометил)-2- фенилэтил]карбаминовой кислоты (3,5 г; 12,3 мМ) в 1,4-диоксане (80 мл) добавляли воду (80 мл), карбонат натрия (3,91 г; 3,69 мМ) и ди-т-бутил пирокарбонат (8,05 г; 3,69 мМ) и перемешивали указанную смесь в течение 3,3 ч. Добавляли этилацетат (500 мл) и воду (500 мл), а соответствующую водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х500 мл). Объединяли полученные экстракты, высушивали их над MgSO₄ и выпаривали с образованием твердого вещества, которое очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция 10-27%-ным этилацетатом в циклогексане с выходом поименованного соединения (1,51 г) в виде твердого вещества, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 1,42 (s, 9H), 2,76 и 2,82-2,93 (dd и m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,87-4,0 (m,, 1H), 5,08 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H).

Выделение 53
1,1-Диметилэтиловый эфир (S)-(2-амино-3-фенилпропил)- карбаминовой кислоты
Смесь фенилметилового эфира (S)-[1-[[[(1,1-диметилэтокси)- карбонил]амино]метил]-2-фенилэтил]карбаминовой кислоты (2,89 г; 7,51 мМ) и 10%-ного палладиево-угольного катализатора (0,171 г), в этаноле (70 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 дней. Указанную реакционную среду фильтровали через целит, а полученный фильтрат выпаривали с выделением поименованного соединения (2,18 г) в виде твердого вещества, твердого вещества, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 1,43 (s, 9H), 2,5-2,62 и 2,83 (m и dd, 2H), 3,0 и 3,1-3,25 (m, 2H), 3,25-3,4 (m, 1H), 5,0-5,15 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 5H).

Выделение 54
1,1-Диметилэтиловый эфир (S)-[1-(гидроксиметил)-2-(3- пиридинил)этил] карбаминовой кислоты
К смеси (8)-[2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]-3- (пиридинил)пропионовой кислоты (1,804 г; 6,77 мМ) и сухого тетрагидрофурана (30 мл), охлажденной до температуры -10^oC, по каплям добавляли 4-метилморфолин (0,74 мл; 6,77 мМ), а через 5 мин после этого - этил хлороформат (0,65 мл; 6,77 мМ). Указанный раствор перемешивали в течение 25 мин, фильтровали, а затем частями добавляли к перемешиваемому раствору борогидрида натрия (0,64 г; 16,1 мМ) в воде (25 мл), выдерживаемому при температуре 0^oC. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали в течение 25 мин, после чего в течение 3 ч позволяли ей нагреться до комнатной температуры. С помощью 2М соляной кислоты доводили pH указанного раствора до 3 и перемешивали его в течение 0,7 ч, после чего с помощью раствора кислого карбоната натрия доводили pH до 7. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3х150 мл), высушивали соответствующий экстракт над MgSO₄ и выпаривали до сухого состояния. Выделенный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1. Грубо очищенные фракции, полученные из указанных колонок, подвергали повторной очистке, после чего объединяли с соответствующими чистыми фракциями с выходом поименованного соединения (1,27 г) в виде твердого вещества, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 1,4 (s, 9H), 2,8- 2,96 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,8-4,9 (m, 1H), 7,2-7,3; 7,6 и 8,45-8,52 (m, d, m, 4H).

Выделение 55
Дигидрохлорид S-β- амино-3-пиридинпропанола
К раствору 1,1-диметилэтилового эфира (S)-[1-(гидроксиметил)- 2-(3-пиридинил)этил] карбаминовой кислоты (1,27 г; 5,03 мм) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 1,4-диоксан, насыщенный парами соляной кислоты (10 мл), а затем - еще одну порцию 1,4-диоксана (10 мл). Выдерживали указанную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего с помощью фильтрации собирали выпавший осадок, промывали его 1,4-диоксаном (5 мл) и эфиром, а затем высушивали в вакууме с выделением поименованного соединения (0,928 г) в виде твердого вещества, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 3,11 (bd, 2H), 3,4-3,7 (m, 3H), 7,86 (dd, 1H), 8,1-8,3 (bs, 3H), 8,45 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).

Выделение 56
Фенилметиловый эфир [(3aα,5α,6aα)- тетрагидро-2,2-диметил-4H-циклопента- 1,3-диоксол-5-ил)карбаминовой кислоты
Раствор [(3aα,5α,6aα)- тетрагидро-2,2-диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол- 5-карбоновой кислоты [W.H. Rastetter and D.P.Phillion, J. Org. Chem., 1981, 46, 3204] (2,00 г; 10,74 мМ) в сухом диоксане обрабатывали в атмосфере азота бензиловым спиртом (2,22 мл; 21,5 мМ), триэтиламином (1,50 мл; 10,74 мМ) и дифенилфосфорил азидом (2,31 мл; 10,74 мМ). Образовавшийся при этом раствор перемешивали на масляной бане при температуре 90^oC в течение ночи, после чего позволяли ему остыть до температуры 21^oC. Выпаривали указанную смесь, а полученный остаток вводили в смесь этилацетата (80 мл) и 1н соляной кислоты (80 мл). Соответствующую водную фазу экстрагировали свежим этилацетатом (50 мл), объединяли органические фазы, промывали их солевым раствором (100 мл), высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с выделением светло-желтого масла (7,24 г). Указанное масло очищали на силикагеле, элюция смесью диэтилового эфира и циклогексана в соотношении 2:1 с выходом поименованного соединения (2,055 г) в виде белого твердого вещества, ямр ( δ, CDCl₃) 1,25 (s, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 2,25 (dd, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H).

Выделение 57
[(3aα,5α,6aα)- Тетрагидро-2,2-диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол-5-амин
К перемешиваемой суспензии 10%-ного палладиево-угольного катализатора (0,210 г) в этаноле в атмосфере азота по каплям добавляли раствор фенилметилового эфира [(3aα,5α,6aα)- (тетрагидро-2,2-диметил- 4H-циклопента-1,3-диоксол-5-ил)карбаминовой кислоты (2,05 г; 7,06 мМ) в этаноле (50 мл). Затем указанную смесь перемешивали и подвергали гидрогенированию в течение ночи. Полученную смесь фильтровали через целит, а выделенный фильтрат выпаривали с выходом поименованного соединения (1,24 г) в виде светло-желтого масла, твердеющего при стоянии при температуре 4^oC, т.пл. 55-57^oC, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 1,25 (s, 3H), 1,2-1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 2,10 (dd, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,52 (m, 2H).

Выделение 58
Гидрохлорид (1α,2β,4α)- амино-1,2-циклопентандиола
К 10%-ному палладиево-угольному катализатору (0,190 г) в атмосфере сухого азота по каплям добавляли раствор фенилметилового эфира (3aα,5α,6aα)- (тетрагидро-2,2-диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол-5-ил)- карбаминовой кислоты (Выделение 56) в этаноле (70 мл). Образовавшуюся смесь подвергали гидрогенированию при температуре 21^oC в течение ночи, после чего фильтровали через целит. Соответствующий фильтрат обрабатывали 2,5 М соляной кислотой в этаноле (20 мл) и водой (2 мл), а полученную смесь выдерживали при температуре 65^oC в течение 3,5 ч. Выпаривали указанную смесь, после чего дополнительно обрабатывали выделенный остаток 2,5 М соляной кислотой в этоноле (15 мл) и водой (1 мл). Полученный раствор выдерживали при температуре 65^oC в течение 2 ч, после чего выпаривали с образованием белого твердого вещества (0,995 г). Указанное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси метанола и этанола с выходом поименованного соединения (0,373 г) в виде белых кристаллов, ямр (δ, DMSO-d₆) 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,00 (S, 2H), 4,60 (br.s, 1H), 8,05 (br.s, 3H).

Выделение 59
5-Амино-1H-тетразолэтанамин
Смесь 5-аминотетразола (6,0 г; 58,2 мМ) и твердого гидроксида натрия (8,36 г; 208 мМ) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали в течение 0,5 ч. Добавляли гидрохлорид 2-хлорэтиламина (7,26 г; 62,4 мМ) и кислый сульфат тетрабутиламмония (0,788 г; 2,32 мМ) и выдерживали указанную реакционную среду при температуре дефлегмации в течение 18 ч. Фильтровали полученную смесь, а соответствующий фильтрат выпаривали с образованием масла, которое отбирали в 48%-ную водную HBr. Полученный раствор разбавляли этанолом (150 мл), после чего выпаривали с выделением быстро твердеющего масла. Указанное твердое вещество выщелачивали горячим этанолом с образованием коричневой смолы, которую растворяли в воде, а соответствующий раствор выпаривали до сухого состояния с получением после высушивания твердого вещества (1,62 г). Уменьшали объем использованного этанола и позволяли выделиться осадку. Образовавшееся при этом твердое вещество (0,879 г) объединяли с твердым веществом, выделенным из вышеупомянутого водного раствора, и перемешивали в этаноле при небольшом избытке гидроксида натрия до тех пор, пока полученный раствор не становился прозрачным. Указанный раствор предварительно наносили на импульсный силикагель и очищали, элюируя смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении от 100:8:1 до 30:8:1. Выпаривали содержащие продукт фракции с выходом поименованного соединения (0,217 г) в виде масла. MH⁺=129.

Выделение 60
Фенилметиловый эфир (транс)-(4-амимоциклогексил)карбаминовой кислоты
К раствору транс 1,4-циклогександиамина (22,8 г; 200 мМ) в сухом диоксане (100 мл), охлажденному до температуры 5-10^oC, в течение 3 ч по каплям добавляли раствор [[(фенилметокси)карбонил]окси]- 2,5-пирролидиндиона (4,98 г; 20 мМ) в диоксане (50 мл). Указанную смесь нагревали до температуры 21^oC, перемешивали в течение следующих 2 ч и фильтровали. Выпаривали соответствующий фильтрат с образованием твердого вещества, которое очищали на силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 30:8:1 с выходом поименованного соединения (2,58 г) в виде белого твердого вещества. MH⁺=249.

Выделение 61
Фенилметиловый эфир (транс)-(4-N,N-диметиламиноциклогексил)- карбаминовой кислоты
Раствор фенилметилового эфира (транс)-(4-аминоциклогексил)- карбаминовой кислоты (0,2 г; 0,805 мМ) в формальдегиде (5 мл) и муравьиной кислоте (0,1 мл) выдерживали при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительное количество формальдегида (2,5 мл) и продолжали соответствующую реакцию в течение еще 2,5 ч. Охлаждали указанную смесь, выливали ее в насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х30 мл). Объединяли полученные органические экстракты, промывали их водой (2х30 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с выделением масла, которое очищали на силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 30: 8: 1 с выходом поименованного соединения в виде масла. MH⁺=249.

Выделение 62
(Транс)-(4-N,N-диметиламино)циклогексиламин
Раствор фенилметилового эфира (транс)-(4-N, N- диметиламиноциклогексил)карбаминовой кислоты (0,245 г; 0,887 мМ) в этаноле (10 мл) подвергали гидрогенированию на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе (0,03 г) в течение 50 ч с двумя дополнительными заменами катализатора (0,05 г каждая). Фильтровали указанную реакционную среду и промывали использованный фильтр этанолом. Выпаривая соответствующий фильтрат, получали поименованное соединение (0,097 г) в виде масла, ямр ((δ, CDCl₃) включает в себя 1,0-1,05 (m, 2H), 1,1-1,4 (m, 2H), 1,4-1,8 (m, 2H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,58-2,72 (m, 1H).

Выделение 63
1,1-Диметилэтиловый эфир (1S-цис)-[3-[(метилсульфонил)окси]- циклопентил]карбаминовой кислоты
К перемешиваемой смеси 1,1-диметилэтилового эфира (1S-цис)-(3- гидроксициклопентил)-карбаминовой кислоты (1,41 г; 7,01 мМ) и триэтиламина (1,76 мл; 12,6 мМ) в ацетоне (55 мл), выдерживаемой при температуре 4^oC, добавляли метансульфонилхлорид (0,98 г; 12,6 мМ). Образовавшуюся при этом смесь, содержащую белый осадок, перемешивали при температуре 4^oC в течение 1 ч, затем - при температуре 21^oC в течение еще 2,25 ч, после чего разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Объединяли полученные органические фазы, промывали их водой (50 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с выделением белого твердого вещества. Указанное твердое вещество растворяли в горячем диэтиловом эфире (25 мл), выдерживали соответствующий раствор при температуре 4^oC в течение 2 ч, после чего добавляли циклогексан, что приводило к немедленному выпадению осадка. Полученную смесь выдерживали при температуре 4^oC в течение еще 3 ч, затем отфильтровывали вышеупомянутый осадок, промывали его холодной смесью циклогексана и диэтилового эфира в соотношении 2: 1, после чего высушивали с выходом поименованного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 88-89^oC, [α]_D -11,11^o (CHCl₃ с=0,54%).

Выделение 64
1,1-Диметилэтиловый эфир (1S-цис)-[3-(N,N-диметиламино)- циклопентил]карбаминовой кислоты
Раствор 1,1-диметилэтилового эфира (1S-цис)-[3- [(метилсульфонил)окси] циклопентил] карбаминовой кислоты (1,452 г; 5,20 мМ) в диметиламине (33%-ный раствор в этаноле, 25 мл) выдерживали при температуре дефлегмации в течение 3,75 ч, после чего позволяли ему остыть. Разбавляли указанный раствор водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Объединяли соответствующие органические фазы, высушивали их над Na₂SO₄ и выпаривали с получением желтой смолы, выделенную смолу очищали на силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 30:8:1 с образованием коричневой пленки (0,988 г; 83%). Часть выделенной пленки растворяли в изопропиловом эфире, после чего выпаривали с выходом поименованного соединения (0,139 г) в виде коричневого твердого вещества, т.пл. 65-67^oC, [α]_D -40,35^o (CHCl₃ с=0,57%).

Выделение 65
Дигидрохлорид (1S-транс)-3-(N,N-диметиламино)- циклопентиламина
Раствор 1,1-диметилэтилового эфира (1S-цис)-[3-(N, N- диметиламино)циклопентил]карбаминовой кислоты (0,537 г; 2,35 мМ) в 1,4-диоксане (4 мл) обрабатывали насыщенным раствором соляной кислоты в диоксане (15 мл), а также дополнительно - 1,4-диоксаном (8 мл). Выдержав указанную смесь при температуре 21^oС в течение 50 мин, добавляли еще одну порцию насыщенного раствора соляной кислоты в 1,4-диоксане (5 мл), а еще через 2,5 ч образовавшийся мутный раствор концентрировали с помощью выпаривания с получением поименованного соединения, которое использовали, не характеризуя.

Выделение 66
6-Амино-2-пиридинметанамин
Раствор 6-ацетиламинопиридин-2-карбоксальдегида [В. Abarca et al., Tetrahedron, 1989, 45(22), 7041] (0,65 г; 3,96 мМ) в этаноле (150 мл) насыщали нашатырным спиртом и подвергали гидрогенированию на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе (0,32 г) в течение 24 ч. С помощью фильтрации через Kieselguhr удаляли использованный катализатор и промывали его этанолом (2х50 мл). Выпаривая соответствующий фильтрат и промывочную жидкость с получением твердого вещества, которое отбирали в 2 М раствор гидроксида натрия (20 мл), после чего выдерживали при температуре 60^oC в течение 2 ч. Охлаждали указанную смесь, упаривали ее до небольшого объема (1,5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5х20 мл). Выделенный экстракт высушивали над MgSO₄ и выпаривали с выходом грубо очищенного поименованного соединения в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки.

Пример 1
(1S-Транс)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(3- гидроксициклопентил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден -β-D- рибофурануронамид;
1,1-Диметиловый эфир (1S-транс)-N-(3-гидроксициклопентил)- карбаминовой кислоты (0,138 г; 0,69 мМ) в 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывали насыщенным раствором соляной кислоты в 1,4-диоксане (2 мл) в течение 0,5 ч. Указанный раствор выпаривали до сухого состояния, азеотропировали с метанолом (2х5 мл), после чего растворяли в метаноле (4 мл) и добавляли к раствору гидроксида натрия (0,011 г; 0,65 мМ) в метаноле (4 мл). Продувая азот, удаляли использованный метанол, а образовавшуюся при этом пленку растворяли в диметилсульфоксиде (0,5 мл). Полученный раствор добавляли к 1-[2-хлор-6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -1-дезокси- N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) β-D рибофурануронамиду (0,127 г; 0,69 мМ) и выдерживали указанную смесь при температуре 140^oC в течение 27 ч. Охлаждали вышеописанную смесь, разбавляли ее этилацетатом (40 мл) и водой (40 мл), соответствующую органическую фазу промывали водой (30 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с образованием масла, которое очищали с помощью хроматографии на импульсном силикагеле, элюция первоначально 60%-ным этилацетатом в циклогексане с постепенным увеличением его концентрации вплоть до чистого этилацетата с выходом поименованного соединения (0,029 г), кристаллизующегося из смеси этилацетата и циклогексана, MH⁺=628, [α]_D 1,9^o (CHCl₃ с=0,53%).

Пример 2
Гидрохлорид (1S-транс)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)- амино] -2-[(3-гидроксициклопентил)амино] -9H-мурин-9-ил] -N- этил -β-D- рибофурануронамида
Раствор (1S-транс)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)- амино]-2-[(3-гидроксициклопентил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3- O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,01 г; 0,02 мМ) в 1,4-диоксане (1,5 мл) обрабатывали 6 М водной соляной кислотой (3 мл) и выдерживали указанный раствор в течение 4 дней, после чего выпаривали с получением поименованного соединения (0,029 г) в виде стекловидного твердого вещества, MH⁺=588, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 1,02 (t, 3H), 1,4-1,6; 1,6-1,8; 1,85-2,05; 2,1- 2,25 (ms, 6H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 5,85-5,9 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H).

Пример 3
[Транс-(+/-)] -1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2- [(3-гидроксициклопентил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид;
Раствор 1-[2-хлор-6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9- ил]-1-дeзoкcи-N-этил-2,3-O-(1-мeтилэтилидeн) -β-D- pибoфуpaнуpoнамида (0,7 г; 1,24 мМ) и транс-(+/-)-3-аминоциклопентанола [EP-A-322242] (0,84 г; 7,23 мМ) в диметилсульфоксиде (3 мл) выдерживали при температуре 140^oC в течение 24 ч. Указанный раствор разбавляли этилацетатом (90 мл), промывали водой (3х100 мл), после чего высушивали над MgSO₄ и выпаривали с получением пены, которую очищали с помощью хроматографии на импульсном силикагеле, элюция первоначально 65%-ным этилацетатом в циклогексане с постепенным увеличением его концентрации вплоть до чистого этилацетата с выходом поименованного соединения (0,498 г) в виде пены, MH⁺=628, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,705-0,715 (ts, 3H); 1,4 (s, 3H) и 1,59 (s, 3H); 1,55-2,3 (ms, 6H); 2,9-3,05 (m, 2H), 4,15-4,55 (ms, 5H), 4,65 (bd, 1H), 5,5-5,6 (m, 1H), 5,6-5,7 (m, 1H); 5,99 (d, 1H); 7,2-7,4 (m, 10H); 7,41 (s, 1H).

Пример 4
[Транс-(+/-)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2- [(3-гидроксициклопентил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид
Раствор [транс-(+/-)]-1-дезокси-1-[6-[(2,2- дифенилэтил)-амино]-2-[(3-гидроксициклопентил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N- этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,137 г; 0,218 мМ) в смеси, состоящей из трифторуксусной кислоты и воды в соотношении 95:5 (5 мл), выдерживали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего с помощью выпаривания удаляли вышеупомянутый растворитель. Полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с использованием 30-70%-ного ацетонитрила с выходом поименованного соединения (0,033 г), ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,6-1,8 (m, 1H); 1,8 (m, 2H); 2,0-2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 4,0-4,4 (m, 6H), 4,4-4,7 (m, 3H), 5,85 (d, 1H); 7,1-7,4 (m, 10H); 8,1-8,4 (m, 2H).

Пример 5
(1R-транс)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(3- гидроксициклопентил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил- β D- рибофурануронамид и
(1S-транс)-1-дtзокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2- [(3-гидроксициклопентил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид;
Раствор [транс-(+/-)]-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)- aминo]-2-[(3-гидpoкcициклoпeнтил)aминo] -9H-пуpин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамида (0,433 г; 0,69 мМ) в 1,4-диоксане (9,73 мл) перемешивали в присутствии 2 М соляной кислоты (11 мл) в течение 25 ч. Добавляли дополнительное количество кислоты (4 М; 2 мл) и выдерживали указанную смесь при температуре 3^oС в течение 65 ч, после чего выпаривали с образованием твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 39%-ным ацетонитрилом в течение 16 мин с увеличением его концентрации до 42% в течение следующих 5 мин и вплоть до 45% - в течение последующей 1 мин) с выходом поименованного 1R-изомера (0,142 г) в виде твердого вещества, MH⁺=588, ямр (δ, ₁DMSO-d₆) включает в себя 1,01 (t, 3H); 1,4-1,6; 1,6-1,8 1,8-2,0; 2,1-2,25 (ms, 6H); 3,1-3,25 (m, 2H), 4,3 (S, 1H), 5,85 (bd, 1H); 7,1-7,4 (m, 10H); 8,15 (bs, 1H), а затем - поименованного 1S-изомера (0,14 г) в виде твердого вещества из эфира, MH⁺=588, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,01 (t, 3H); 1,4-1,6; 1,6-1,8; 1,8-2,0; 2,1-2,25 (ms, 6H); 3,1-3,25 (m, 2H), 4,3 (s, 1H), 5,84 (bd, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 8,03 (bs, 1H).

Пример 6
[3aR-(3aα,4α,6α)] 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-(татрагидро-2,2- диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол-4-амино)-9H-пурин-9-ил] -N-этил- 2,3-O-(1-метилэтилидан) -β-D- рибофурануронамид
Смесь 1-[2-хлор-6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин- 9-ил]-1-дезокси-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,346 г; 0,614 мМ) и [3aR-(3aα,4α,6a)]- тетрагидро-2,2-диметил- 4H-циклопента-1,3-диоксол-4-амина (0,965 г; 6,14 мМ) растворяли в диметилсульфоксиде (1,8 мл) и в течение 11 ч выдерживали указанный раствор в атмосфере азота при температуре 140^oC и перемешивании. Образовавшуюся смесь охлаждали до температуры 21^oC, после чего вводили ее в смесь этилацетата (50 мл) и воды (50 мл). Соответствующую органическую фазу промывали водой, объединяли полученные водные фазы, экстрагировали их этилацетатом (2х30 мл). Объединяли органические экстракты, промывали их солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали. Выделенный остаток очищали на силикагеле, элюция смесью этилацетата и циклогексана в соотношении 9:1, после чего повторно очищали на силикагеле, элюция смесью этилацетата и циклогексана в соотношении 3:1 с выходом поименованного соединения (0,302 г) в виде кремообразной пены, MH⁺=684.

Сходным образом из 2-хлорпурина (0,269 г) и [3aR- (3aα,4α,6a) (+/-)]-тетрагидро-2,2-диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол-4-амина (0,75 г) в диметилсульфоксиде (1,5 мл) при температуре 140^oC в течение 20 ч получали [(3aα,4α,6a) (+/-)]-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)- амино]-2-(тетрагидро-2,2-диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол-4-амино)- 9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция смесью этилацетата и циклогексана в соотношении 9:1, MH⁺=684.

Пример 7 [1S-(1α,2β,3β)]-1- Дезокси-1-[2-[(2,3-дигидроксициклопентил] амино]-6- [(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид
[3aR-(3aα,4α,6α)] 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-(тетрагидро-2,2- диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол-4-амино)-9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O- (1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид (0,13 г; 0,19 мМ) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл) и водой (0,25 мл), а образовавшийся при этом раствор выдерживали при температуре 21^oC в течение 1,5 ч. Выпаривали указанную реакционную среду, а полученный остаток очищали на силикагеле, элюция смесью дихлорметана и метанола в соотношении 9:1 с выходом поименованного соединения (0,080 г) в виде кремообразной пены, MH⁺=604. (δ, DMSO-d₆): 1,00 (t, 3H); 1,35 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 3,15 (m, 1H), 3,75 (m, 1H); 3,90-4,25 (m, 6H), 4,40 (m, 1H); 4,65 (m, 2H); 5,50 (d, 1H); 5,60 (d, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,35 (m, 1H); 7,10-7,45 (m, 10H); 7,95 (s, 1H).

Пример 8
[(1α,2β,3β) (+/-)] -1-Дезокси-1-[2-[(2,3-дигидроксициклопентил] амино] 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид,
[1R-(1α,2β,3β)] -1-дезокси-1-[2-[(2,3-дигидроксициклопентил] аминo] -6- [(2,2-дифенилэтил)aминo]-9H-пуpин-9-ил]-N-этил- -β-D- рибофурануронамид и
[1S-(1α,2β,3β)] -1-дизоксиси-1-[2-[(2,3-дигидроксициклопантил] амино]-6-[(2,2- дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид
[(3aα,4α,6aα) (+/-)] -1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-(тетрагидро- 2,2-диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол-4-аминo)-9H-пуpин-9-ил] -N-этил- 2,3-O-(1-метилэтилидeн) -β-D- pибoфуpaнуронамид (0,222 г) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,5 мл) и водой (0,25 мл), а образовавшийся при этом раствор выдерживали при температуре 20^oC в течение 3 ч. Выпаривали указанную реакционную среду, а полученный остаток перемешивали в присутствии кислого карбоната натрия (2,4 г) в этаноле (6 мл) при температуре 20^oC в течение 1 ч. Фильтровали полученную смесь, промывали использованный фильтр, объединяли соответствующий фильтрат и промывочную жидкость, выпаривали их, а выделенный остаток очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 30:8:1 с выходом первого поименованного соединения (0,089 г) в виде светло-коричневого твердого вещества, MH⁺=604.

Результаты анализа: C: 59,05 H: 6,1 N: 15,5%;
C₃₁H₃₇N₇O₆ предполагает: C: 59,05 H: 6,4 N: 15,55%.

Часть продукта, полученного в результате аналогичной реакции, очищали с помощью препаративной HPLC изократично с использованием 35%-ного ацетонитрила. В качестве более быстрого компонента выделяли второе поименованное 1R-соединение (0,015 г) в виде беловатого твердого вещества, MH⁺=604, ямр (δ, DMSO-d₆; 400 МГц) включает в себя 1,35 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 4,30 (s, 1H); 4,60 (br.s, 1H); 4,65 (m, IH); 5,85 (d, 1H).

В качестве менее быстрого компонента выделяли третье поименованное IS-соединенде (0,015 г) в виде беловатого твердого вещества, MH⁺=604, ямр (δ, DMSO-d₆; 400 МГц) включает в себя 1,35 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 4,30 (s, 1H); 4,60 (br.s, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,85 (d, 1H).

Пример 9
[Цис-(+/-)] -1-дезокси-1-[2-[(2,3-дигидроксициклопентил] - амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -N-этил-2,3-O-(1-метилэтиледен)-9H- пурин-9-ил] -β-D- рибофурануронамид
Смесь 1-[2-хлор-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]- N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,3 г; 0,533 мМ) и фенилметилового эфира [цис-(+/-)]-(3-аминоциклопентил)- карбаминовой кислоты (0,41 г) выдерживали при температуре 140^oC в течение 4 дней. Указанную смесь охлаждали, растворяли в дихлорметане и очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция 50%-ным этилацетатом в циклогексане с выходом поименованного соединения (0,214 г) в виде пены, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 0,55 (m, 3H); 0,8-1,1 (m, 2H); 1,1-1,35 (m, 2H); 1,45 (s, 3H); 1,5 (s, 3H); 1,45-1,75 (m, 2H); 1,75-2,0 (m, 1H); 2,6-2,95 (m, 2H); 3,8-4,0 (m, 1H), 3,95-4,15 (m, 2H); 4,1-4,3 (m, 1H), 4,45 (s, 1H); 4,5-4,65 (m, 1H); 5,03 (m, 2H); 5,3-5,5 (m, 2H); 6,2 (bs, 1H); 6,45 (m, 1H); 7,1-7,5 (m, 15H); 7,78 (bs, 1H).

Пример 10
[Цис-(+/-)]-1-[2-[(3-аминоциклопентил]амино]-6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид
Смесь [цис-(+/-)]-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]- 9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,15 г; 0,197 мМ) в этаноле (30 мл) подвергали гидрогенированию на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе в течение 8 ч. С помощью фильтрации удаляли использованный катализатор, промывали его этанолом (20 мл), объединяли спиртовые фракции и выпаривали их с получением масла. Указанное масло растворяли в этилацетате, фильтровали полученный раствор, после чего выпаривали с образованием масла. Выделенное масло отбирали в смесь трифторуксусной кислоты и воды в соотношении 9:1 (5 мл), выдерживали полученный раствор в течение 3 ч, после чего выпаривали его с выделением масла, которое очищали с помощью обратно-фазной HPLC, элюция 20-60%-ным ацетонитрилом с выходом поименованного соединения (0,073 г), MH⁺= 604, ямp (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 2H); 1,4-1,65 (m, 2H); 1,6-1,85 (m, 2H); 1,85-2,1 (m, 2H); 3,05-3,25 (m, 2H); 3,4-3,6 (m, 1H), 4,0-4,15 (m, 2H); 4,15-4,22 (m, 1H), 4,28 (s, IH); 4,55-4,7 (m, 2H); 5,83 (d, 1H); 7,15- 7,4 (m, 10H); 7,9 (bs, 3H); 8,15 (m, 2H).

Пример 11
[Транс-(+/-)] -1-дезокси-1-[6-[2-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2- [[2-[[(фенилметокси)карбонил] амино] циклопентид]амино]-N-этил- 2,3-O-(1-метилэтилиден)-9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид и выделение его диастереоизомеров
Смесь 1-[2-хлор-6-[2,2-(дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил]-1- дезокси-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,31 г; 0,55 мМ) и фенилметилового эфира [транс-(+/-)]-(2- аминоциклопентил)карбаминовой кислоты (0,77 г; 3,28 мМ) выдерживали при температуре 140^oC в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество амина (0,51 г; 2,18 мМ) и продолжали выдерживать указанную смесь в течение еще 17 ч, после чего еще раз добавляли амин (0,30 г; 1,28 мМ) и продолжали выдерживать ее при температуре 140^oC в течение еще 24 ч. Охлаждали полученную смесь и очищали ее с помощью хроматографии на колонке силикагеля, элюция 20%-ным этилацетатом в циклогексане, а затем - с помощью препаративной HPLC (элюция 50-90%-ным ацетонитрилом) с выходом изомера 1 поименованного соединения (0,067 г) в виде серой пены, MH⁺= 761; а в качестве менее быстрого компонента - изомера 2 поименованного соединения (0,062 г) в виде серой пены, MH⁺=761.

Пример 12
Изомер 1 (транс)-1-[2-[(2-aминоциклопентил)амино] -6- [(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамида
Раствор изомера 1 [транс-(+/-)] -1-дезокси-1-[6-[2- [(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]- циклопентид]амино]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден)-9H-пурин-9-ил]-1- дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамида (0,075 г; 0,098 мМ) в этаноле (10 мл) подвергали гидрогенированию на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе (10 мг) в течение 2 дней. С помощью фильтрации удаляли использованный катализатор, промывали его этанолом, объединяли спиртовой раствор и выпаривали его с образованием пены (62 мг). Указанную пену (0,058 г) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,75 мл) и водой (0,25 мл), а полученный раствор выдерживали в течение 1,5 ч. Затем вышеописанный раствор выпаривали с выделением желтой пены (0,076 г), которую очищали с помощью препаративной HPLC, элюция 20-60%-ным ацетонитрилом с выходом поименованного соединения (0,030 г), MH⁺=578, ямр ( (δ, DMSO-d₆: 1,00 (t, 3H); 1,65 (m, 4H); 2,15 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,45 (m, 1H), 4,00-4,35 (m, 5H); 4,55 (m, 2H); 5,85 (d, 1H); 7,00 (m, 1H); 7,15-7,40 (m, 10H); 7,90-8,25 (m, 5H).

Аналогичным образом, изомер 2 (транс)-1-[2-[(2- аминоциклопентил)амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-1- дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамида получали из изомера 2 продукта, описанного в Примере 11 (0,072 г), с выходом 0,065 г продукта после гидрогенолиза. 0,058 г указанного продукта обрабатывали водной трифторуксусной кислотой, как это описано выше, с образованием 0,031 г искомого продукта, MH⁺=578, ямр ( (δ, DMSO-d₆): 1,00 (t, 3H); 1,65 (m, 4H); 2,15 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,45 (m, 1H), 4,00-4,30 (m, 5H); 4,55 (m, 2H); 5,90 (d, 1H); 7,15-7,40 (m, 10H); 7,65 (m, 1H); 8,00 (m, 2H); 8,20 (m, 2H).

Пример 13
[Транс-(+/-)] -1-[2-[(3-аминоциклопентил)амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид
Смесь 1-[2-хлор-6-[2,2-(дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9- ил]-1-дезокси-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,25 г; 0,44 мМ) и фенилметилового эфира [транс-(+/-)]-(3-аминоциклопентил)карбаминовой кислоты (0,29 г) выдерживали при температуре 135^oC в течение 2 дней. Добавляли дополнительное количество амина (0,36 г) и продолжали выдерживать указанную смесь в течение еще 24 ч. Охлаждали полученную смесь, добавляли к ней дихлорметан, после чего очищали ее с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1 с образованием [транс-(+/-)]-1-дезокси-1-[6-[2-[(2,2-дифенилэтил) амино]-2-[[3-[[(фенилметокси)карбонил]амино]циклопентид] амино]- N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден)-9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамида (0,101 г). Указанное соединение (0,101 г; 0,133 мМ) отбирали в этанол (10 мл) и подвергали гидрогенированию на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе (0,05 г) в течение 6 ч. С помощью фильтрации удаляли использованный катализатор, промывали его этанолом (20 мл), объединяли спиртовой раствор и выпаривали его с образованием масла (0,081 г), которое растворяли в смеси трифторуксусной кислоты и воды в соотношении 95:5 (5 мл), а полученный раствор выдерживали в течение 3 ч, после чего выпаривали его с выделением масла. Указанное масло очищали с помощью обратно-фазной HPLC, элюция 30-70%-ным ацетонитрилом с выходом поименованного соединения (0,042 г) в виде твердого вещества из эфира, MH⁺=578, ямр ( δ DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 2H); 1,47- 1,7 (m, 2H); 1,85-2,05 (m, 1H); 2,0-2,25 (m, 2H); 3,05-3,25 (m, 2H); 3,6-3,75 (m, 1H), 4,0-4,15 (m, 2H); 4,18 (bs, 2H); 4,25 (s, 1H); 5,85 (d, 1H); 7,15-7,40 (m, 12H); 7,82 (m, 3H); 8,15 (m, 2H).

Пример 14
[1S-Транс] -1-[2-[(3-аминоциклопентил)амино]-6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид и
[1R-транс] -1-[2-[(3-аминоциклопентил)амино]-6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид
Раствор [транс-(+/-)] -1-дезокси-1-[6-[2-[(2,2-дифенилэтил)амино] - 2-[[3-[[(фенилметокси)карбонил] амино] циклопентид]-амино]-9H-пурин-9-ил]- N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,601 г; 0,79 мМ) в метаноле (50 мл) перемешивали в атмосфере азота в присутствии формата аммония (0,25 г) при температуре дефлегмации. Через 3 ч охлаждали указанную смесь, фильтровали ее, а соответствующий фильтрат выпаривали с образованием [транс-(+/-)] -1-[2-[(3-аминоциклопентил)амино]-6-[(2,2-дифенилэтил)- амино] -9H-пурин-9-ил] -1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамида (0,511 г) в виде твердого вещества.

Часть указанного вещества (0,31 г) очищали с помощью обратно-фазной HPLC, элюция 38%-ным ацетонитрилом, отбирали два соответствующих продукта и выпаривали растворитель с выделением Изомера I (0,1 г) и Изомера II (0,103 г). Полученные изомеры по-отдельности обрабатывали смесью трифторуксусной кислоты и воды в соотношении 9:1 (5 мл), после чего образовавшиеся растворы выдерживали в течение 2,5 ч. Выпаривали соответствующие растворы до сухого состояния, а выделенные остатки очищали с помощью обратно-фазной HPLC, элюция 20-60%-ным ацетонитрилом с выходом поименованных соединений в виде твердых веществ из эфира: Изомер I (0,065 г), MH⁺=587, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 1,45-1,7 (m, 2H); 1,85-2,25 (m, 3H); 3,05-3,25 (m, 2H); 4,15 (m, 1H); 4,27 (s, 1H); 4,63 (m, 2H); 5,84 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,84 (m, 2H); 8,05-8,2 (m, 2H);
Изомер II (0,061 г), MH⁺=587, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,85-2,25 (m, 3H); 3,05-3,25 (m, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,25 (s, 1H); 4,62 (m, 2H); 5,84 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,84 (m, 2H); 8,05-8,2 (m, 2H);
Пример 15
[Транс-(+/-)]-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[3- [(трифторацетил)амино] циклопентид] амино] -N-этил-9H-пурин-9- ил] -β-D- рибофурануронамид
К перемешиваемой смеси [транс-(+/-)]-1-[2- [(3-аминоциклопентил)амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино] ] -9H-пурин-9- ил]-1-дезокси-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (вещества, первоначально образующегося в Примере 14: 0,2 г; 0,32 мм) и триэтиламина (0,15 мл) в дихлорметане (10 мл) в течение 2 ч добавляли три порции трифторуксусного ангидрида (3х0,047 мл). По прошествии еще 0,5 ч указанную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (3х20 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с выделением масла, которое растворяли в смеси, состоящей из трифторуксусной кислоты и воды в соотношении 9:1 (10 мл). Полученный раствор выдерживали в течение 2,5 ч, после чего выпаривали с образованием масла, которое очищали с помощью обратно-фазной HPLC, элюция 30-70%-ным ацетонитрилом с выходом поименованного соединения (0,04 г), MH⁺=683, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,05 (t, 3H); 1,4-1,7 (m, 2H); 1,7-2,0 (m, 1H); 1,9-2,3 (m, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,05-4,3 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H); 5,87 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,95 (s, 1H).

Пример 16
[Транс-(+/-)] -1-дезокси-1-[2-[[3-(N,N-диметиламино)циклопентил]- амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O- (1-метилэтилиден) -β-D- pибoфурaнуpoнaмид
Раствор 1-[2-хлор-6-[2,2-(дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -1- дезокси-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,28 г; 0,5 мМ) и [транс-(+/-)] -3-(N, N-диметиламино)-циклопентиламина (0,36 г; 2,81 мМ) в диметилсульфоксиде (2 мл) выдерживали при температуре 130^oС с использованием дефлегмационного конденсора. Через 24 ч охлаждали указанную смесь и вводили ее в смесь этилацетата (50 мл) и воды (50 мл). Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл), объединяли органические фазы и выпаривали их с образованием масла (0,592 г), которое очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1 с выходом поименованного соединения (0,163 г) в виде твердого вещества, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,7 (t, 3H); 1,48 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 1,2-1,4 (m, 1H); 1,45-1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,75-3,0 (m, 2H); 2,85-3,1 (m, 1H); 4,1-4,3 (m, 1H), 4,25-4,5 (m, 2H); 4,63 (s, 1H), 4,78 (m, 1H); 5,5 (m, 2H); 5,6 (d, 1H); 6,0 (bs, 2H); 7,15-7,35 (m, 10H); 7,4 (s, 1H).

Пример 17
[(Транс)-(+/-)]-1-дезокси-1-[2-[[3-(N,N-диметиламино) циклопентил]амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9- ил]-N-этил--β-D--рибофурануронамид
Раствор [(транс)-(+/-)]-1-дезокси-1-[2-[[3-(N,N- диметиламино)циклопентил] амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин- 9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,15 г; 0,23 мМ) в смеси, состоящей из трифторуксусной кислоты и воды в соотношении 9:1 (10 мл), выдерживали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, после чего выпаривали с образованием масла, которое очищали с помощью обратно-фазной HPLC, элюция 30-70%-ным ацетонитрилом с выходом поименованного соединения (0,12 г) в виде твердого вещества из эфира, MH⁺=683, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 1,55-1,7 (m, 2H); 1,95-2,25 (m, 4H); 2,78 (s, 6H), 3,12 (m, 2H), 3,7 (m, 1H); 4,1 (m, 2H), 4,18 (s, 1H); 4,4 (m, 1H), 4,6 (m, 2H); 5,85 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,72 (m, 1H); 8,15 (bs, 2H); 9,62 (m, 1H).

Пример 18
1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2- (1H-имидазол-4-ил)этил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид
Раствор 1-[2-хлор-6-[2,2-(дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -1- дезокси-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,25 г; 0,444 мМ) и гистамина (0,35 г; 3,15 мМ) в диметилсульфоксиде (2 мл) выдерживали при температуре 130^oC в атмосфере азота в течение 18 ч. Охлаждали указанную смесь, разбавляли ее этилацетатом (50 мл), промывали водой (2х50 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с образованием пены, которую очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1 с выходом поименованного соединения (0,176 г) в виде твердого вещества из эфира, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,4 (t, 3H); 1,35 (s, 3H), 1,6 (s, 3H); 2,65-2,9 (m, 1H); 2,8-3,05 (m, 3H); 3,4-3,8 (m, 3H), 4,05-4,3 (bs, 2H); 4,32 (t, 1H); 4,7 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 4,98 (m, 1H); 5,5 (d, 1H); 5,72 (dd, 1H); 5,97 (m, 1H); 6,02 (s, 1H); 6,9 (s, 1H); 7,15-7,45 (m, 10H); 7,43 (s, 1H); 7,62 (s, 1H).

Пример 19
1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(1H-имидазол- 4-ил)этил] амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил β D-рибофурануронамид
Раствор 1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифемилэтил)амино]-2-[[2-(1H- имидазол-4-ил)этил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,126 г; 0,198 мМ) в смеси, состоящей из трифторуксусной кислоты и воды в соотношении 9:1 (8 мл), выдерживали в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего выпаривали до сухого состояния, образующееся при этом масло обрабатывали эфиром (20 мл) с выходом поименованного соединения (0,147 г) в виде твердого вещества, MH⁺=598, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 0,98 (t, 3H); 2,9-3,05 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 2H), 4,3 (s, 1H), 4,5-4,65 (m, 2H), 5,84 (d, 1H); 7,15-7,35 (m, 10H); 7,42 (s, 1H); 8,1 (s, 1H); 9,0 (s, 1H); 14,0-14,2 (m, 2H).

Пример 20
(1S)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1- (гидроксиметил)-2-фенилэтил] амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид
Смесь (S)-фенилаланинола (0,403; 2,67 мМ) и 1-[2-хлор-6- [2,2-(дифeнилэтил)aминo]-9H-пуpин-9-ил]-1-дeзoкcи-N-этил-2,3-O- (1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,25 г; 0,44 мМ) выдерживали в течение 40 ч при температуре 140 С. Охлаждали указанную смесь и очищали ее с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция 10-85%-ным этилацетатом в циклогексане с выходом поименованного соединения (0,136 г) в виде пены, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,6 (t, 3H); 1,4 (s, 3H) и 1,58 (s, 3H); 2,7-2,85 (m, 2H); 2,85-3,0 (m, 2H); 3,47 (dd, 1H); 3,81 (dd, 1H); 4,1-4,5 (m, 3H); 4,62 (s, 1H); 5,3 (d, 1H); 5,69 (d, 1H); 5,94 (s, 1H); 7,1-7,4 (m, 16H).

Аналогичным образом были получены:
1) [Циc-(+/-)]-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[(2- гидроксипентил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден -β-D- рибофурануронамид, с использованием [цис-(+/-)]-2-аминоциклопентанола [R.A.B. Bannard et al., Canad. J. Chem., 1971, 49, 2064] в качестве нуклеофильного агента, см. No. l в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция смесью этилацетата и циклогексана в соотношении 19:1. MH⁺=628.

2) 2.2-Диметилэтиловый эфир [транс-(+/-)] -2-[[6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9-[N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамидозил]-9H-пурин-2-ил] амино]циклопентанкарбоновой кислоты, с использованием (+/-)-транс-2-аминоциклопентанкарбоновой кислоты [J. Xie et al., Int. J. Pept. Protein Res. , 1989, 34, 246] в качестве нуклеофильного агента, см. No.2 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция смесью этилацетата и циклогексана в соотношении 4:1.

3) (Транс)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[(4- гидроксициклогексил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием транс-4- аминоциклогексанола (полученного в результате базификации соответствующего гидрохлорида) в качестве нуклерфильного агента, см. No.3 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция смесью этилацетата и циклогексана в соотношении 25:1. MH⁺=642.

4) (Цис)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(4- гидроксициклогексил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием цис-4-аминоциклогексанола [A.G. Renwick and R.T. Williams, Biochem. J., 1972, 129, 857] (полученного в результате базификации соответствующего гидрохлорида) в качестве нуклеофильного агента, см. No.4 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция этилацетатом. MH⁺=642.

5) 1-Дeзoкcи-N-этил-1-[2-[(3-гидрокcипропил)aминo] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием 3-аминопропанола в качестве нуклеофильного агента, см. No.5 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция смесью дихлорметана и метанола в соотношении 19:1. MH⁺=642.

6) 1-[2-[(4-аминофенил)амино]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]]-9H- пурин-9-ил] -1-дезокси-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием 1,4-фенилендиамина в качестве нуклеофильного агента, см. No.6 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт дважды очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью этилацетата и этанола в соотношении 24:1 с получением все еще неполностью очищенного продукта. ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 6,60 (d, 2H); 6,70 (br.s, 2H).

7) 1-Дезокси-1-[2-[[4-(диметиламино)фенил] амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино] ] -9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилидан) -β-D- рибофурануронамид, с использованием 1,4-амино-N,N-диметилаланина в качестве нуклеофильного агента, см. No.7 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана и метанола в соотношении 24:1. ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 2,80 (s); 2,90 (s); 6,60-6,70 (m).

8) (1α,2β,5β)-1- дезокси-1-[2-[[2,5-дигидроксициклопентил]- амино]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино] ] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O- (1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием [(1α,2β,3α) (+/-)]-2-амино-1,3-циклопентандиола (Выделение 33) в качестве нуклеофильного агента, см. No.8 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана и метанола в соотношении 9:1, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,60 (br.s); 1,85 (br.s); 3,8-4,2 (2 m).

9) (1R-Транс)-1-[2-[(2-аминоциклогексил)амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино] ] -9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием (1R-транс)-1,2-диаминоциклогексана в качестве нуклеофильного агента, см. No.9 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана и метанола в соотношении 9:1. MH⁺=641,3.

10) (1S-Транс)-1-[2-[(2-аминоциклогексил)амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино] ] -9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием (1S-транс)-1,2-диаминоциклогексана в качестве нуклеофильного агента, см. No.10 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана и метанола в соотношении 9:1. MH⁺=641.

11) [Транс-(+/)]-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[4- гидрокси-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] пирролидин-3-ил]-амино]-9H- пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием 1,1-диметилэтилового эфира [транс-(+/-)]-3-амино-4- гидрокси-1-пирролидинкарбоновой кислоты в качестве нуклеофильного агента, см. No.11 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1. ямр (δ, DMSO-d₄) включает в себя 0,55 (t, 3H); 1,35 (s, 3H); 1,42 (s, 9H); 1,5 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); 3,2 (m, 1H); 3,4-3,7 (m, 3H); 3,9-4,3 (4H); 4,45 (s, 1H); 4,6 (s, 1H); 5,1-5,6 (m, 4H); 6,15 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 12H); 7,8 (bs, 1H).

12) (+/)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[(N- этилпиперидин-3-ил] амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- матилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием (+/-)-1- этил-3-пиперидинамина в качестве нуклеофильного агента, см. No.12 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1. ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,75 (m, 3H); 1,05 (m, 3H); 2,2-2,6 (m, 6H); 2,75-3,2 (m, 3H); 4,0-4,25 (m, 1H); 4,2 (m, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,63 (s, 1H); 5,5 (m, 3H); 5,95 (m, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,4 (s, 1H).

13) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[2-(1- пиперидинил)этил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием 1-(2-аминоэтил)-пиперидина в качестве нуклеофильного агента, см. No.13 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1. ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,7 (t, 3H); 1,4 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 1,6-1,9 (m, 2H); 2,8-3,1 (m, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 4,85 (t, 1H); 4,65 (s, 1H); 5,38 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 5,1 (m, 1H); 5,97 (s, 1H); 7,1-7,35 (m, 12H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dt, 1H); 8,58 (d,1H).

14) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(4- морфолинил)этил] амино] -9H-пувин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден -β-D- рибофурануронамид, с использованием 4-(2-аминоэтил)-морфолина в качестве нуклеофильного агента, см. No.14 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция 0,2%-ным этанолом в этилацетате, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,7 (t, 3H); 1,4 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,5 (m, 4H): 2,6 (t, 2H); 2,8-3,05 (m, 2H); 3,4-3,55 (m, 2H); 3,73 (m, 4H); 4,15-4,25 (m, 2H); 4,33 (t, 1H); 4,63 (bs, 1H); 5,27 (m, 1H); 5,48 (m, 1H); 5,6 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 7,15-7,35 (m, 10H); 7,4 (s, 1H).

15) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(2- пиридинил)этил] амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилидан -β-D- рибофурануронамид, с использованием 2-(2-аминоэтил)-пиридина в качестве нуклеофильного агента, см. No.15 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция этилацетатом. ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,68 (t, 3H); 1,37 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 1,6-1,9 (m, 2H): 2,75-3,1 (m, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,7- 3,95 (m, 2H); 4,0-4,4 (m, 2H); 4,38 (t, 1H); 4,65 (s, 1H); 5,28 (m, 1H); 5,5 (m, 2H); 5,6 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 6,12 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 12H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dt, 1H); 8,57 (d, 1H).

16) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(2- пирpoлидин-1-ил)этил]aминo]-9H-пуpин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием 1-(2-аминоэтил)-пирролидина в качестве нуклеофильного агента, см. No.16 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,63 (t, 3H); 1,4 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,0 (m, 4H); 2,7-3,0 (m, 2H); 2,9-3,5 (m, 4H); 3,6-3,9 (m, 2H); 4,1-4,3 (m, 2H); 4,32 (t, 1H); 4,63 (s, 1H); 5,4-5,65 (m, 4H); 5,8-6,1 (m, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,45 (s, 1H).

17) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(2- пиридинил)метил] амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден -β-D- рибофурануронамид, с использованием 2-(аминометил)-пиридина в качестве нуклеофильного агента, см. No. 17 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция этилацетатом. ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 0,52 (t, 3H); 1,12 (bs, 3H); 1,45 (s, 3H); 2,6-2,9 (m, 2H); 3,8-4,1 (m, 2H); 4,3-4,6 (m, 2H); 4,42 (s, 1H); 4,75-4,9 (m, 1H); 5,12 (m, 1H); 5,88 (m, 1H); 6,15 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 12H); 7,6-7,9 (m, H); 8,5 (d,1H).

18) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(4- пиридинил)метил] амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден -β-D- рибофурануронамид, с использованием 4-(аминометил)-пиридина в качестве нуклеофильного агента, см. No. 18 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция этилацетатом. ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,65 (t, 3H); 1,35 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 1,8-2,1 (m, 2H); 2,75-3,05 (m, 2H); 4,0-4,25 (m, 2H); 4,38 (t, 1H); 4,35-4,5 (dd, 1H); 4,6 (s, 1H); 4,75-4,95 (dd, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,3-5,5 (m, 2H); 5,55-5,7 (m, 1H); 5,92 (m, 1H); 5,94 (s, 1H); 7,15-7,35 (m, 12H); 7,4 (s, 1H); 8,5 (m, 2H).

19) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[1H-имидазол-2- ил)метил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием 2-(аминометил)-имидазола [L.A.M. Bastiaansen and E.F. Godefroi, J. Org. Chem., 1978, 43(8), 1603] в качестве нуклеофильного агента, см. No. 19 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении от 200:8:2 до 150:8:1. ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,54 (t, 3H); 1,4 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 2,55-2,95 (m, 2H); 4,05-4,2 (m, 2H); 4,25-4,34 (m, 1H); 4,4-4,5 (m, 1H); 4,9-5,1 (m, 1H); 4,7 (s, 1H); 5,61 (d, 1H); 5,78 (dd, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,02 (s, 2H); 7,15-7,35 (m, 10H); 7,45 (s, 1H).

20) 1,1-Диметилэтиловый эфир 4-[2-[[6-[(2,2-дифенилэтил)-амино]-9- [N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамидозил]-9H- пурин-2-ил]амино]этил]бензолпропановой кислоты с использованием 1,1-диметилэтилового эфира 3-[4-(2-аминоэтил)фенил]-пропионовой кислоты [A.J. Hutchison et al., 3. Med. Chem., 1990, 33, 1919] в качестве нуклеофильного агента, см. No.20 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция 20-40%-ным этилацетатом. ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,67 (t, 3H); 1,38 (s, 3H); 1,43 (s, 9H); 1,6 (s, 3H); 2,52 (t, 2H); 2,57-3,05 (m, 6H); 3,5-3,8 (m, 2H); 4,1-4,3 (m, 2H); 4,35 (t, 1H); 4,63 (s, 1H); 4,9 (m, 1H); 5,48 (m, 2H); 5,6 (d, 1H); 5,97 (s, 1H); 7,12 (m, 4H); 7,15-7,35 (m, 10H); 7,4 (s, 1H).

21) (1S)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[1- (гидроксиметил)-2-(3-пиридинил)этил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O- (1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием (S)-β- амино-3-пиридинпропанола (полученного в результате базификации соответствующего гидрохлорида) в качестве нуклеофильного агента, см. No.20 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 200:8:2. MH⁺=679.

22) (1S)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1- гидроксиметил)-2-(метил)пропил] амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием (S)-(+)-2-амино-3-метил-1-бутанола в качестве нуклеофильного агента, см. No.22 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция 50%-ным этилацетатом в циклогексане с увеличением его концентрации вплоть до чистого этилацетата. MH⁺=630.

23) [Цис-(+/-)]-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[(3- гидроксициклопентил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием [цис(+/-)]- 3-аминоциклопентанола [R.A.B. Bannard et al., Canada J. Chem., 1971, 49, 2064] в качестве нуклеофильного агента, см. No.23 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1. ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,68 и 0,7 (t, 3H); 1,38 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 1,65-1,85 (m, 4H); 1,8-2,0 (m, 2H); 1,9-2,3 (m, 2H); 2,7- 2,95 И 2,9-3,1 (m, 2H); 4,1-4,35 (m, 2H); 4,3-4,5 (m, 3H); 4,6 (m, 1H); 5,25 и 5,37 (d, 1H); 5,45-5,6 (m, 2H); 5,97 (s, 1H); 7,15-7,35 (m, 10H); 7,4 (s, 1H).

24) (1S)-1-Дезокси-1-[2-[1-[[[(1,1-диметилэтокси)- карбонил]амино]метил] -2-фенилэтил] амино]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]- 9H-пурин-9-ил]-N-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием 1,1-диметилэтилового эфира (S)-(2-амино-3- фенилпропил) карбоновой кислоты (Выделение 53) в качестве нуклеофильного агента, см. No. 24 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция 40-45%-ным этилацетатом в толуоле. MH⁺=777.

25) 1-Дeзoкси-1-[2-[[2-(N,N-димeтилaминo)этил]aминo]-6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден -β-D- рибофурануронамид, с использованием 2-(N,N-диметиламино)этиламина в качестве нуклеофильного агента, см. No.25 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1. MH⁺=615.

26) 1-Дезокси-1-[2-[[3-(N,N-диметиламино)пропил]амино]-6-[(2,2- дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием 3-(N,N-димeтиламино)- пропиламина в качестве нуклеофильного агента, см. No.26 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1. MH⁺=629.

27) (+1)-1-Дезoкcи-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)aминo]-2-[(5-оксо-3- пирролидинил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием (+/-)-4-амино-1H-пирролидин- 2-она (полученного в результате базификации соответствующего гидрохлорида; Выделение 26) в качестве нуклеофильного агента, см. No.27 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1. ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,6-0,7 (m, 3H); 1,4 (s, 6H); 2,8-3,0 (m, 2H); 3,3-3,4 и 3,75-3,9 (m, 22H); 4,0-4,35 (m, 3H); 4,65 (s, 1H); 4,7-4,8 (m, 1H); 5,4-5,7 (m, 2H); 6,01 (d, 1H): 7,2-7,4 (m, 10H); 7,45-7,5 (bs, 1H).

28) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[1- (гидроксиметил)циклопропил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден -β-D- рибофурануронамид, с использованием 1-аминоциклопропан-метанола (Выделение 23) в качестве нуклеофильного агента, см. No.28 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция 50%-ным этилацетатом в циклогексане с увеличением его концентрации вплоть до чистого этилацетата. MH⁺=614.

29) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[2- (пипоразинил)этил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-матилэтилиден -β-D- рибофурануронамид, с использованием 1-(2-аминоэтил)-пиперазина в качестве нуклеофильного агента, см. No.29 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке импульсного силикагеля, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1. ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,7 (t, 3H); 1,35 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,4-2,7 (m, 6H); 2,87 (t, 2H); 2,8-3,1 (m, 2H); 3,25-3,6 (m, 2H); 3,65-3,9 (m, 4H); 4,1-4,3 (m, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 5,4-5,7 (m, 1H); 5,55 (s, 2H); 5,85-6,06 (m, 1H); 6,0 (s, 1H); 7,15-7,35 (m, 10H); 7,4 (s, 1H).

30) [Транс-(+/-)] -1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(2- (гидроксициклогексил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3, O- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием [транс- (+/-)]-2-аминоциклогексанола (полученного в результате базификации соответствующего гидрохлорида) в качестве нуклеофильного агента, см. No.30 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция смесью этилацетата и циклогексана в соотношении 2:1. MH⁺=642.

31) (1α,2β,5β)-1- Дезокси-1-[2-[[3,4-дигидроксициклопентил] амино] -6- [(2,2-дифенилэтил)амино] ] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием (1α,2β,4α)4- амино-1,2-циклопентандиола (полученного в результате базификации соответствующего гидрохлорида) в качестве нуклеофильного агента, см. No.31 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция смесью этилацетата и метанола в соотношении 24:1, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,60 (br.s, 2H); 1,82 (br.s, 2H); 4,0 (br.s).

32) 1-[2-[(2-циклогексилэтил)амино]-6-[(2,2-дифенилэтил)-амино]- 9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием 2-циклогексилэтиламина в качестве нуклеофильного агента, см. No.32 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция смесью этилацетата и циклогексана в соотношении 1:1. ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,7 (t, 3H); 1,1- 1,5 (m, 4H); 1,4 (s, 3H); 1,45-1,55 (m, 1H); 1,6 (s, 3H); 1,5-1,8 (m, 6H); 2,8-3,1 (m, 2H); 3,2-3,45 (m, 2H); 3,35-3,6 (m, 1H); 4,1-4,3 (m, 2H); 4,35 (t, 1H); 4,63 (s, 1H); 4,8 (m, 1H); 5,5 (m, 1H); 5,6 (d, 1H); 5,97 (s, 1H); 6,05 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 10H); 7,4 (s, 1H).

33) (1R)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[1- (гидроксиметил)-2-фенилэтил] амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием (R)-2- амино-3-фенил-1-пропанола в качестве нуклеофильного агента, см. No.33 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция 50%-ным этилацетатом в циклогексане с увеличением его концентрации вплоть до чистого этилацетата. MH⁺=678.

34) (1S)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[1- (гидроксиметил)-2-фенилэтил] амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием (S)-2-амино-1-метокси-3-фенилпропана (полученного в результате базификации соответствующего гидрохлорида) в качестве нуклеофильного агента, см. No.34 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция 50-70%-ным этилацетатом в циклогексане. MH⁺=692.

35) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[2-(2-метил-1H- имидазол-1-ил)этил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием 2-(2-метил-1H- имидазол-1-ил)этиламина (полученного в результате базификации соответствующего гидрохлорида [Shikoku Kaken Kogyo K. K. , Japanese Patent 62,198,668]) в качестве нуклеофильного агента, см. No.35 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на силикагеле, градиентная элюция смесью 1-8%-ного метанола в дихлорметане, при добавлении эфира к образующемуся маслу получают твердое вещество. ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,65 (t, 3H); 1,4 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,7-3,05 (m, 2H); 3,6-3,8 (m, 2H); 4,05-4,25 (m, 3H); 4,3 (t, 1H); 4,67 (s, 1H); 4,85-5,0 (m, 1H); 5,43 (d, 1H); 5,45-5,15 (m, 1H); 5,63 (m, 2H); 5,9-6,0 (m, 1H); 6,03 (s, 1H); 6,86 (bs, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,45 (s, 1H).

36) [(1S)-Транс] -1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[(3- N,N-диметиламино)циклопентиламино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием (S)-3-(N,N- димeтилaминoциклoпeнтил)aминa (полученного в результате базификации соответствующего гидрохлорида) в качестве нуклеофильного агента, см. No.36 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении от 100:8:1 до 50: 8: 1, а также препаративная HPLC с использованием 30-90%-ного ацетонитрила. MH⁺=655.

37) 1-[2-[[(6-Амино-2-пиридинил)метил]амино]-6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D-рибофурануронамид, с использованием 6-амино-2-пиридинметанамина в качестве нуклеофильного агента, см. No.37 в приведенной ниже Таблице 1. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция этилацетатом, при добавлении эфира к образующемуся маслу получают твердое вещество. ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 0,7 (t, 3H); 1,35 (s, 3H); 1,58 (s, 3H); 2,85-3,15 (m, 2H); 4,1-4,3 (m, 2H); 4,3-4,4 (t, 1H); 4,45 (bs, 2H); 4,45-4,6 (m, 2H); 4,65 (d, 1H); 5,4 (d, 1H); 5,56 (d, 1H); 5,95 (s, 1H); 6,36 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 7,15-7,35 (m, 10H); 7,35 (t, 1H); 7,42 (s, 1H).

Пример 21
(1S)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1- (гидроксиметил)-2-фенилэтил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D-рибофурануронамид
Раствор (1S)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[1- (гидроксиметил)-2-фенилэтил] амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил- 2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,104 г; 0,16 мМ) в трифторуксусной кислоте (4,7 мл) и воде (0,3 мл) перемешивали в течение 3,5 ч, после чего выпаривали до сухого состояния. Выделенный остаток растворяли в этаноле (10 мл) и перемешивали указанный раствор в присутствии карбоната натрия (1 г) в течение 0,7 ч. Фильтровали полученную смесь, выпаривали соответствующий фильтрат с образованием пены, которую растворяли в этилацетате (50 мл), промывали водой (40 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с выходом поименованного соединения (0,082 г) в виде твердого вещества, MH⁺=638, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 0,98 (t, 3H); 2,88 (m, 2H); 3,05-3,25 (m, 2H); 3,4-3,5 (m, 2H); 4,23 (s, 1H); 5,48 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 7,1-7,4 (m, 15H).

Аналогичным образом были получены:
1) [Циc-(+/-)]-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[(2- гидроксипентил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 1 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 1 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали на силикагеле, элюция смесью этилацетата и метанола в соотношении 19:1. Характеристики полученного продукта: MH⁺= 588, ямр (δ, DMSO-d₆) 1,05 (t, 3H); 1,35-1,90 (m, 6H); 3,15 (m, 2H); 4,05 (m, 4H); 4,25 (s, IH); 4,65 (m, 2H); 4,85 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 5,65 (t, 2H); 5,80 (d, 1H); 7,10-7,40 (m, 11H); 7,50 (m, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,55 (m, 1H).

2) [Трaнc-(+/-)]-2-[[6-[(2,2-дифенилэтил)aминo]-9-(N-этил -β-D- рибофурануронамидозил)-9H-пурин-2-ил] амино] циклопентанкарбоновая кислота из продукта 2 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 2 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺=616, ямр (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H); 1,70 (m, 4H); 2,05 (m, 2H); 2,80 (m, 1H); 3,15 (m, 2H); 4,10 (m, 3H); 4,30 (s, 1H); 4,60 (m, 4H); 5,85 (d, 1H); 7,15-7,40 (m, 10H); 8,25 (m, 2H).

3) (Транс)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(4- гидрoксициклoгекcил)aминo] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 3 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 3 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом). MH⁺=602.

Результаты анализа: C: 52,7 H: 5,15 N: 11,8 F: 11,8%;
C₃₂H₃₉N₇O₅ 1,75CF₃CO₂H 0,4H₂O предполагает: C: 52,7 H: 5,2 N: 12,1 F: 12,3%.

4) (Циc)-1-дезoкси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)aминo] -2-[(4- гидроксициклогексил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 4 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 4 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом). MH⁺=602.

Результаты анализа: C: 53,35 H: 5,65 N: 11,8 F: 9,9%;
C₃₂H₃₉N₇O₅ 1,45CF₃CO₂H, 0,9H₂O предполагает: C: 53,75 H: 5,5 N: 11,6 F: 10,25%.

5) 1-Дезокси-N-этил-1-[2-[(3-гидроксипропил)амино]-6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 5 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.5 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом). MH⁺=562.

Результаты анализа: C: 52,75 H: 5,1 N: 13,65 F: 9,9%;
C₂₉H₃₅N₇O₅ 1,25CF₃CO₂H 0,6H₂O предполагает: C: 52,95 H: 5,3 N: 13,7 F: 10,0%.

6) 1-[2-[(4-аминофенил)амино]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H- пурин-9-ил] -1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 6 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.6 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт дважды очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана и метанола в соотношении 9:1. Характеристики полученного продукта: MH⁺=594, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 6,50 (d, 2H); 7,28-7,48 (m, 12H).

7) 1-Дезокси-1-[2-[[4-(диметиламино)фенил] амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 7 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.7 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт дважды очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺=623, ямр ( (δ, DMSO-d₆) включает в себя 2,95-3,2 (br.s, 6H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,75-7,9 (m, 2H).

8) (1α,2β,5β)-1- 1-Дезокси-1-[2-[[2,5-дигидроксициклопентил]-амино]-6- [(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 8 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.8 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 30:8:1, а затем - на импульсном силикагеле, элюция смесью этилацетата и метанола в соотношении 19:1. Характеристики полученного продукта: MH⁺= 604, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,67 (br.s, 2H); 1,90 (br.s, 2H); 4,0 (br.s, 2H).

9) (1R-Транс)-1-[2-[[2-аминоциклогексил] амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино)-9H-пурин-9-ил] -1-дезокси -β-D- рибофурануронамид из продукта 9 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 9 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 30:8:1. Характеристики полученного продукта: MH⁺=601, ямp (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,23 (br.s, 6H); 1,68 (br.s, 2H); 2,92 (br.s, 1H).

10) (1S-Транс)-1-[2-[[2-аминоциклогексил] амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 10 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.10 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 30:8:1. Характеристики полученного продукта: MH⁺= 601, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,24 (br.s, 6H); 1,64 (br.s, 2H); 2,66 (br.s, 1H).

11) [Транс-(+/-)]-1-дезокси-1-[6-[(2,3-дифенилэтил)амино]- 2-(4-гидрокси-3-пирролидинил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D-рибофурануронамид из продукта 11 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 11 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 20-60%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺=589, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 3,0-3,25 (m, 3H); 3,25-3,6 (m, 3H); 4,1 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,25 (s, 1H); 4,25-4,5 (m, 2H); 4,6 (m, 2H); 5,85 (d, 1H); 7,17-7,4 (10H); 8,14 (m, 2H).

12) (+/-)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(N- этилпиперидин-3-ил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 12 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 12 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺=615, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 1,2 (m, 3H); 1,5-2,2 (m, 4H); 2,4-2,9 (m, 2H); 3,05-3,25 (m, 4H); 4,15 (m, 1H); 4,25 (bs, 1H); 4,5-4,7 (m, 2H); 5,87 (m, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 8,12 (m, 2H).

13) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[2-(1- пиперидинил)этил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 13 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.13 в представленной ниже Таблице 2. Выделяли поименованный продукт, выпаривая соответствующую реакционную среду и добавляя эфир с образованием твердого вещества. Характеристики полученного продукта: MH⁺=615, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 1,25-1,5 (m, 1H); 1,5-1,85 (m, 4H); 2,9 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 3,22 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 4,2 (m, 1H); 4,28 (s, 1H); 4,6 (m, 2H); 5,85 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 8,15 (m, 2H).

14) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(4- морфолинил)этил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 14 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.14 в представленной ниже Таблице 2. Выделяли поименованный продукт, выпаривая соответствующую реакционную среду и добавляя эфир с образованием твердого вещества. Характеристики полученного продукта: MH⁺=617, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 3,14 (m, 4H); 3,45 (m, 4H); 4,25 (s, 1H); 4,55 (m, 2H); 5,85 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 8,15 (bs, 2H).

15) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(2- пиридинил)этил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 15 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.15 в представленной ниже Таблице 2. Выделяли поименованный продукт, выпаривая соответствующую реакционную среду и добавляя эфир с образованием твердого вещества. Характеристики полученного продукта: MH⁺=609, ямp (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 3,05-3,25 (m, 2H); 3,15-3,35 (m, 2H); 3,7-3,9 (m, 2H); 4,1 (m, 1H); 4,2 (m, 1H); 4,35 (s, 1H); 4,5-4,7 (m, 2H); 5,85 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,6-7,8 (m, 2H); 8,1-8,4 (m, 2H); 8,72 (m, 1H).

16) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2- (пирролидин-3-ил)этил] амино]-9H-пуpин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 16 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 16 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺= 601, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 1,7-2,1 (m, 4H); 2,9- 3,25 (m, 4H); 3,35 (m, 2H); 3,6 (m, 4H); 4,78 (s, 1H); 4,55 (m, 3H); 5,85 (d, 1H); 7,1-7,4 (m, 10H); 8,15 (bs, 2H).

17) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[2-(2-пиридинил)- метил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 17 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.17 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 30:8:1. Характеристики полученного продукта: MH⁺=601, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 3,7-4,0 (m, 2H); 4,15 (bs, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,4-4,6 (m, 3H); 4,8 (s, 1H); 5,85 (d, 1H); 7,l-7,4 (m, 10H); 7,65 (t, 1H); 7,72 (d, 1H); 8,0-8,5 (m, 2H); 8,2 (s, 1H); 8,67 (d, 1H).

18) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[2-(4-пиридинил)- метил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 18 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.18 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 20-60%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺= 601, ямp (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 3,05-3,3 (m, 2H); 3,75-4,0 (m, 2H); 4,14 (m, 1H); 4,25 (s, 1H); 4,45 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 7,05-7,4 (m, 10H); 7,85 (d, 2H); 8,12 (s, 2H); 8,78 (d, 2H).

19) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[(1H-имидазол-2- ил)метил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 19 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 19 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-90%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺= 584, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,01 (t, 3H); 3,08-3,2 (m, 2H); 3,8-4,3 (m, 4H); 4,4- 4,52 (m, 2H); 4,72-4,82 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,55 (bs, 2H); 7,55-7,65 (m, 1H); 8,1-8,2 (m, 2H).

20) 4-[2-[[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-[N-этил -β-D- рибофурануронамидозил]-9H-пурин-2-ил]амино]этил]бензолпропановая кислота из продукта 20 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.20 в представленной ниже Таблице 2. Выделяли поименованный продукт, выпаривая соответствующую реакционную среду и добавляя этилацетат с образованием твердого вещества. Характеристики полученного продукта: MH⁺=680, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 2,7-2,95 (m, 4H); 3,05-3,3 (m, 2H); 3,4-3,7 (m, 2H); 4,04-4,25 (m, 3H); 4,35 (m, 1H); 4,45-4,7 (m, 2H); 5,88 (d, 1H); 7,13 (s, 4H); 7,15-7,4 (m, 10H); 8,16 (bs, 1H).

21) (1S)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[(1- гидроксиметил)-2-(3-пиридинил)этил] амино]-9H-пувин-9-ил]-N-этил-β-D рибофурануронамид из продукта 21 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 21 в представленной ниже Таблице 2, за исключением того, что для снятия защиты используют 4 М водную соляную кислоту в 1,4-диоксане. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 20-40%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺= 639, ямp (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 2,9-3,2 (m, 4H); 4,3 (s, 1H); 4,5-4,6 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 11H); 7,65-7,75 (m, 1H); 8,6- 8,75 (m, 2H).

22) (1S)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[(1- гидроксиметил)-2-(метил)пропил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 22 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1), при условиях, указанных под No.22 в представленной ниже Таблице 2, за исключением того, что для снятия защиты используют 4 М водную соляную кислоту в 1,4-диоксане. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-60%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺=590, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 0,9-1,0 (m, 6H); 1,01 (t, 3H); 3,1-3,3 (m, 2H); 3,5-3,6 (m, 2H); 3,9-4,2 (4H); 4,5-4,7 (m, 2H); 4,23 (s, 1H); 5,49 (d, 1H); 5,61 (d, 2H); 5,75-5,85 (m, 2H); 7,1-7,4 (m, 10H); 7,91 (m, 1H).

23) [Цис-(+/-)] -1-дезокои-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2- [(3-гидроксициклопентил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 23 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.23 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 40-80%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺= 588, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 1,4-1,85 (m, 4H); 1,9-2,3 (m, 2H); 3,1-3,3 (m, 2H); 4,0-4,15 (m, 1H); 4,1-4,3 (m, 2H); 4,33 (s, 1H); 4,5-4,7 (m, 2H); 5,54 (d, 1H); 7,1-7,4 (m, 10H); 8,14 (bs, 1H).

24) (1S)-1-[2-[[1-(аминометил)-2-фенилэтил] амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 24 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.24 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 32-40%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺=637, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 2,7-2,8 (m, 2H); 2,9-3,2 (m, 4H); 4,5-4,65 (m, 1H); 5,85-5,95 (m, 1H); 6,55-6,65 (m, 1H); 7,15-7,4 (m, 15H); 8,1-8,2 (m, 2H).

25) 1-Дезокси-1-[2-[[2-(N, N-диметиламино)этил] амино]-6- [(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 25 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 25 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 27-60%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺=575, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 2,82 (s, 3H); 2,83 (s, 3H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,2-3,35 (m, 2H); 3,55-3,7 (m, 2H); 4,5-4,6 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,75-6,9 (m, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 8,1-8,2 (m, 2H).

26) 1-Дезокси-1-[2-[[3-(N,N-диметиламино)пропил]амино]-6- [(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 26 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 26 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 27-54%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺= 589, ямp (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,01 (t, 3H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,75 (s, 3H); 2,76 (s, 3H); 3,05-3,2 (m, 4H); 3,3-3,45 (m, 2H); 4,5-4,6 (m, 1H); 5,86 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 8,1-8,25 (m, 2H).

27) (+/-)1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(2-oкco-4- пиppoлидинил)aминo] -9H-пуpин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 27 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях/ указанных под No. 27 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺=587, ямр (δ DMSO-d₆) включает в себя 1,01 (t, 3H); 2,2- 2,3 (m, 1H); 2,76-2,8 (m, 1H); 3,1-3,25 (m, 3H); 3,58-3,68 (m, 1H); 5,86 (d, 1H); 7,3-7,4 (m, 10H); 7,66 (d, 1H); 8,15-8,25 (bs, 1H).

28) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2- [[(1-гидроксиметил)циклопропил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 28 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 28 в представленной ниже Таблице 2, за исключением того, что для снятия защиты используют 4 М водную соляную кислоту в 1,4-диоксане. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-53%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺= 574, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 0,7-0,9 (m, 4H); 1,01 (t, 3H); 3,1-3,25 (m, 2H); 4,0-4,1 и 4,13-4,2 (ms, 3H); 4,25-4,3 (bs, 1H); 4,5-4,7 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 7,2-7,4 (m, 10H); 8,12 (bs, 1H).

29) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[2-(1- пиперазинил)этил] амино] -9H-пурин-9-ил] -1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 29 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 29 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺= 616, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 3,0-3,25 (m, 2H); 3,1- 3,45 (m, 4H); 4,25 (s, 1H); 4,5-4,7 (m, 3H); 5,88 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 8,15 (S, 1H).

30) [Транс-(+/-)]-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]- 2-[(2-гидроксициклогексил)амин]-9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 30 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 30 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана, метанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 90:10:1. Характеристики полученного продукта: MH⁺= 602, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,20 (br.s); 1,60 (br.s); 1,92 (br.s); 2,20 (br.s).

31) (1α,3β,4β) 1-Дезокси-1-[2-[[3,4-дигидроксициклопентил] амино]- 6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 31 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 31 в представленной ниже Таблице 2 (в результате двух аналогичных экспериментов с объединением полученных продуктов). Выделенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺=604, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,69 (br.s, 2H); 1,90 (br.s, 2H); 4,0 (br.s, 2H).

32) 1-[2-[(2-Циклогексилэтил)амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино]- 9H-пурин-9-ил] -1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 32 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.32 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺= 614, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 0,8-1,0 (m, 2H); 1,05 (t, 3H); 1,1-1,4 (m, 5H); 1,4-1,8 (6H); 3,1-3,3 (m, 2H); 3,3-3,6 (m, 2H); 4,35 (s, 1H); 4,45-4,7 (m, 2H); 5,87 (d, 1H); 7,15-7,4 (10H); 8,2 (bs, 1H).

33) (1R)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[1- (гидроксиметил)-2-фенилэтил] амино] -9H-пурин-9-ил] -1-дезокси-N- этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 33 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.33 в представленной ниже Таблице 2. Характеристики полученного продукта: MH⁺=638, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 2,9 (bd, 2H); 3,1-3,25 (m, 2H); 3,4-3,5 (m, 1H); 4,0-4,2 (m, 3H); 4,3 (bs, 2H); 4,55-4,65 (m, 2H); 4,75-4,82 (m, 1H); 5,48 (d, 1H); 5,5& (d, 1H); 5,82 (bd, 1H); 5,95-6,05 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 15H); 7,97 (bs, 1H).

34) (1S)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[1- (метоксиметил)-2-фенилэтил] амино] -9H-пурин-9-ил] -1-дезокси-N- этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 34 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.34 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюция смесью дихлорметана, метанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 150:8:1. Характеристики полученного продукта: MH⁺=602, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 0,97 (t, 3H); 2,8-2,9 (m, 2H); 3,0-3,2 (m, 3H); 3,27 (s, 3H); 3,4- 3,45 (m, 2H); 4,0-4,1 и 4,1-4,2 (m, 2H); 4,23 (bs, 1H); 4,6-4,7 (m, 2H); 1H); 5,8 (bd, 1H); 7,1-7,4 (m, 15H); 7,95 (bs, 1H).

35) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[(2-метил-1H- имидазол-1-ил)этил] амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 35 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No. 35 в представленной ниже Таблице 2. Выделяли поименованный продукт, выпаривая соответствующую реакционную среду и добавляя эфир с образованием твердого вещества. Характеристики полученного продукта: MH⁺=612, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 2,47 (s, 3H); 3,0-3,25 (m, 2H); 3,55-3,85 (m, 2H); 3,95-4,15 (m, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,25-4,35 (m, 2H); 4,5-4,65 (m, 2H); 5,85 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,52 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,12 (bs, 2H).

36) [(1S)-Транс]-1-дезокси-1-[2-[(3-N,N-диметиламино)- циклопентиламино] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -1- дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 36 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.36 в представленной ниже Таблице 2. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 20-60%-ным ацетонитрилом). Характеристики полученного продукта: MH⁺=615, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,01 (t, 3H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,05-2,3 (m, 4H); 2,75-2,81 (m, 6H); 3,1-3,2 (m, 2H); 4,0-4,15 (m, 1H); 4,15-4,22 (m, 1H); 4,3-4,5 (m, 1H); 4,25 (bs, 1H); 4,55-4,67 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 9,45-9,6 (m, 1H).

37) 1-[2-[[(6-Амино-2-пиридинил)метил]амино]-6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид из продукта 35 (см. Пример 20 и приведенную выше Таблицу 1) при условиях, указанных под No.35 в представленной ниже Таблице 2. Выделяли поименованный продукт, выпаривая соответствующую реакционную среду и добавляя эфир с образованием твердого вещества. Характеристики полученного продукта: MH⁺=610, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 3,05-3,15 (m, 2H); 4,15 (m, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,4-4,65 (m, 4H); 5,84 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 6,82 (d, 1H); 7,1-7,35 (10H); 7,83 (t, 1H); 7,15 (s, 1H).

Пример 22
1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(4- оксоциклогексил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид
К раствору (транс)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2- [(4-гидроксициклогексил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (см. Пример 20 и Таблицу 1, No.3; 0,158 г; 0,246 мМ) в ацетоне (15 мл) по каплям добавляли реагент Джонса (приблизительно 0,5 мл), пока указанный раствор оставался красно-коричневым, и перемешивали образовавшуюся реакционную среду в течение еще 30 мин при температуре 21^oC. Затем для того, чтобы убрать вышеупомянутую окраску, по каплям добавляли 2-пропанол (0,5 мл). С помощью 2н. гидроксида натрия подщелачивали полученную смесь, после чего разбавляли ее водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (4х15 мл). Объединяли соответствующие органические фазы, промывали их солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с получением пены, которую очищали на силикагеле, элюция смесью этилацетата и циклогексана в соотношении 9: 1 с выходом поименованного соединения (102 мг) в виде белой пены, MH⁺=640.

Пример 23
1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(4-оксоциклогексил)- амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид
1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(4- гидроксициклогексил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид (0,133 г; 0,128 мМ) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,95 мл) и водой (0,5 мл). Указанную смесь энергично перемешивали до образования раствора, который затем выдерживали при температуре 21^oC в течение 1,5 ч. Выпаривали полученный раствор, а выделенный остаток очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом) с выходом поименованного соединения (0,088 г) в виде белой пены, MH⁺=600, ямр (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H); 1,80 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 2,35 (m, 4H); 3,15 (m, 2H); 4,60 (m, 4H); 5,90 (d, 1H); 7,15-7,40 (m, 10H); 8,25 (m, 3H).

Пример 24
(3S)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1- (фенилметил)-3-пирролидил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид
Смесь 1-[2-хлор-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N- этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,4 г) и (3S)-(+)-1-бензил-3-аминопирролидина (1,23 мл) растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и выдерживали в атмосфере азота при температуре 140^oC в течение 8 ч при перемешивании. Позволяли указанной реакционной среде остыть до температуры 20^oC, после чего вводили ее в смесь этилацетата и воды. Соответствующие органические фракции промывали водой, объединяли полученные водные фазы и экстрагировали их этилацетатом. Объединяли органические фазы, промывали их солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с получением остатка, который очищали на колонке силикагеля, элюция смесью этилацетата и метанола в соотношении 50: 1 с выходом поименованного соединения (0,336 г) в виде белой пены, ямр (δ, DMSO-d₆) 0,55 (m, 3H); 1,35 (s, 3H); 1,5 (s, 3H); 1,70 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,55-2,95 (m, 4H); 3,60 (s, 2H); 4,00 (m, 2H); 4,40 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 5,40 (m, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,45 (m, 1H); 7,10-7,35 (m, 17H); 7,75 (s, 1H).

Аналогичным образом были получены:
(+\ -)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1- (фенилметил)-3-пирролидинил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O- (1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид из 2-хлорпурина (0,200 г) и (+\-)-1-бензил-3-аминопирролидина (0,614 мл) в ДМСО (1 мл) при температуре 140^oC в течение 24 ч. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция смесью этилацетата и метанола в соотношении 50:1, MH⁺=703.

1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1-(фенилметил)-4- пиперидинил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид из 2-хлорпурина (0,4 г) и 1- бензил-4-аминопиперидина (1,5 г) при температуре 135^oC в течение 24 ч. Указанный продукт очищали на импульсном силикагеле, элюция 1%-ным метанолом в этилацетате и смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1, ямр (δ, CDCl₃) 0,7 (t, 3H); 1,35 (s, 3H); 1,4-1,65 (m, 2H); 1,6 (s, 3H); 1.95-2,3 (m, 4H); 2,8-3,1 (m, 4H); 3,5 (s, 2H); 3,7-3,95 (m, 1H); 4,1-4,3 (m, 2H); 4,34 (t, 1H); 4,65 (s, 1H); 4,77 (d, 1H); 5,4-5,6 (m, 3H); 5,97 (s, 2H); 7,15-7,35 (m, 15H); 7,4 (s, 1H).

Пример 25
(3R)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1- (фенилметил)-3-пирролидинил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид
Смесь 1-[2-хлор-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N- этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,4 г) и (3R)-(-)-1-бензил-3-аминопирролидина (1,23 мл) растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и выдерживали в атмосфере азота при температуре 140^oC в течение 5 ч при перемешивании. Позволяли указанной реакционной среде остыть до температуры 20^oC, после чего вводили ее в смесь этилацетата и воды. Соответствующую органическую фракцию промывали водой, объединяли полученные водные фазы и дважды экстрагировали их этилацетатом, объединяли органические фазы, промывали их солевым раствором, высушивали над NagS04 и выпаривали с получением остатка, который очищали на колонке силикагеля, элюция смесью этилацетата и метанола в соотношении 50:1 с выходом поименованного соединения (0,335 г) в виде белой пены, ямр (δ, DMSO-d₆) 0,5 (m, 1H); 1,30 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 1,75-2,25 (m, 2H); 2,75 (m, 4H); 3,57 (s, 2H); 3,85-4,65 (m, 6H); 5,50 (m, 1H); 6,20 (s, 1H); 6,50 (m, 1H); 7,05-7,40 (m, 18H); 7,75 (s, 1H).

Пример 26
(3S)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(3- пирролидинил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид
Раствор (3R)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[1- (фeнилмeтил)-3-пиppoлидинил]aминo]-9H-пуpин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,18 г) в метаноле (20 мл) по каплям добавляли в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии 10%-ного палладиево-угольного катализатора (0,027 г) в метаноле (10 мл). Указанную смесь обрабатывали форматом аммония (0,08 г) и перемешивали образовавшуюся реакционную смесь при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч. Затем охлаждали полученную смесь, фильтровали ее через целит, а соответствующий фильтрат выпаривали с выделением белой пены, которую очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом) с выходом поименованного соединения в виде белой пены (0,166 г), MH⁺=613.

Аналогичным образом были получены:
(+\-)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[(3- пирролидинил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид из (+\ -)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)-амино] -2-[[1-(фенилметил)- 3-пирролидинил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида в тех же условиях. Профильтрованную реакционную среду выпаривали с непосредственным выходом искомого продукта, MH⁺=613.

(3R)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(3- пирролидинил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид из (3R)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)- амино] -2-[[1-(фенилметил)-3-пирролидинил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил- 2,3-0-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида в тех же условиях, за исключением того, что использовали 0,070 г катализатора, а время соответствующей реакции равнялось 2ч. Профильтрованную реакционную среду выпаривали, а полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом) с выходом искомого продукта, MH⁺=613.

Пример 27
(3S)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(3- пирролидинил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид
(3S)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(3- пирролидинил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид (0,133 г; 0,128 мМ) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,5 мл) и водой (0,4 мл). Указанную смесь энергично перемешивали до образования раствора, который затем выдерживали при температуре 21^oC в течение 1,5 ч. Выпаривали полученный раствор, а выделенный остаток очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 20-60%-ным ацетонитрилом) с выходом поименованного соединения в виде белой пены (0,116 г). Результаты анализа:
C: 47,4 H: 4,5 F: 17,1 N: 12,15 H₂O: 1,95%;
C₃₀H₃₆N₈O₄ 2C₂F₃HO₂ H₂O предполагает:
C: 47,0 H: 4,5 F: 17,5 N: 12,3 H₂O: 2,0%.

ямр (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H); 1,95-2,30 (m, 2H); 3,05-3,50 (m, 6H); 4,05 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,25 (s, 1H); 4,60 (m, 4H); 5,85 (d, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,15-7,40 (m, 10H); 7,65 (m, 1H); 8,15 (m, 2H); 8,80 (m, 2H).

Аналогичным образом были получены:
(+\-)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[(3- пирролидинил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из
(+\ -)-1-дезокси-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден)-1-[6-[(2,2- дифенилэтил)амино]-2-[(3-пирролидинил]амино]-9H-пурин-9-ил] -β-D- рибофурануронамида (0,186 г), трифторуксусной кислоты (2,6 мл) и воды (0,65 мл). Очистка с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом с выходом искомого продукта, MH⁺= 573, ямр (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H); 2,10 (m, 2H); 3,25 (m, 6H); 4,00-4,20 (m, 3H); 4,25 (s, 1H); 4,55 (m, 3H); 5,85 (d, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,15-7,40 (m, 10H); 7,65 (m, 1H); 8,10 (m, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,80 (m, 2H).

(3R)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(3- пиоролидинил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из
(3R)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)-амино] -2-[(3-пирролидинил)- амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,112 г), трифторуксусной кислоты (1,5 мл) и воды (0,4 мл) при температуре 21^oC в течение 1,25 ч. Очистка с помощью препаративной HPLC (элюция 20-60%-ным ацетонитрилом) с выходом искомого продукта, MH⁺=573.

Результаты анализа: C: 46,9 H: 4,3 F: 17,1 N: 12,1%; C₃₀H₃₆N₈O₄ 2C₂F₃HO₂ 0,8 H₂O предполагает:
C: 47,3 H: 4,5 F: 17,4 N: 12,45%.

1-Дезокси-N-этил-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[(4- пиперидинил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из
1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)-амино] -2-[[1-(фенилметил)-4- пиперидинил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-0-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,15 г) посредством гидрогенирования в течение 14 дней на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе в этилацетате, а затем - снятия защиты с помощью трифторуксусной кислоты (9 мл) и воды (1 мл) при температуре 21^oC в течение 2,5 ч. Очистка с помощью препаративной HPLC (элюция 20-60%-ным ацетонитрилом) с выходом искомого продукта, MH⁺=587. ямр (δ, DMSO-d₆) 1,02 (t, 3H); 1,55-1,8 (m, 2H); 1,95-2,2 (m, 2H); 2,8-3,1 (m, 2H); 3,0-3,3 (m, 2H); 3,9-4,15 (m, 3H); 4,15-4,3 (m, 1H); 4,25 (s, 1H); 4,55 (t, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,53 (bm, 1H); 5,83 (d, 1H); 7,1-7,4 (m, 10H); 8,05 (s, 1H); 8,0-8,2 (m, 1H); 8,2-8,4 (m, 1H); 8,4-8,6 (m, 1H).

Пример 28
(3R)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1- (фенилметил)-3-пирролидинил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден -β-D- рибофурануронамид
Смесь 1-[2-хлор-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил- 2,3-O-(1-мeтилэтилидeн) -β-D- pибoфуpaнуpoнaмидa (0,4 г) и (3R)-(-)-1-бензил-3-аминопирролидина (1,23 мл) растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и выдерживали в атмосфере азота при температуре 140^oC в течение 5 ч при перемешивании. Позволяли указанной реакционной среде остыть до температуры 20^oC, после чего вводили ее в смесь этилацетата и воды. Соответствующую органическую фракцию промывали водой, объединяли полученные водные фазы и дважды экстрагировали их этилацетатом. Объединяли органические фазы, промывали их солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с получением остатка, который очищали на колонке силикагеля, элюция смесью этилацетата и метанола в соотношении 50:1 с выходом поименованного соединения (0,335 г) в виде белой пены, ямр (δ, DMSO-d₆) 0,5 (m, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 1,75-2,25 (m, 2H); 2,75 (m, 4H); 3,57 (s, 2H); 3,85-4,65 (m, 6H); 5,50 (m, 1H); 6,20 (s, 1H); 6,50 (m, 1H); 7,05-7,40 (m, 18H); 7,75 (s, 1H).

Пример 29
(3R)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1- (фенилметил)-3-пирролидинил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид
(3R)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1- (фенилмeтил)-3-пиppoлидинил] амино] -9H-пуpин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1- мeтилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид (0,125 г) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,5 мл) и водой (0,4 мл). Указанную смесь энергично перемешивали до образования раствора, который затем выдерживали при температуре 21^oC в течение 1 ч. Выпаривали полученную реакционную смесь с выделением остатка, который очищали с помощью хроматографии на колонке силикагеля, элюция смесью дихлорметана и метанола в соотношении 9:1 с выходом поименованного соединения (0,173 г) в виде белой пены; MH⁺=663, ямр (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H); 1,80-2,20 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 4,15 (m, 1H); 4,25 (s, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,60 (m, 2H); 5,50 (d, 1H); 5,60 (d, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,45 (m, 1H); 7,10-7,40 (m, 15H); 7,95 (s, 1H); 8,15 (m, 1H).

Аналогичным образом были получены:
(+\ -)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1-(фенилметил)- 3-пирролидинил] амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из (+\-)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1-(фенилметил)- 3-пирролидинил] амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,071 г), трифторуксусной кислоты (0,5 мл) и воды (0,1 мл). Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом, MH⁺=663.

Результаты анализа: C: 52,8 H: 4,8 N: 11,35 F: 14,5%;
C₃₇H₄₂N₈O₄ 2,5CF₃CO₂H 0,9H₂O предполагает: C: 52,4 H: 4,85 N: 11,6 F: 14,8%.

(3S)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1-(фенилметил)- 3-пирролидинил] амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из (3S)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)-амино]-2-[[1-(фенилметил)-3- пирролидинил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,125 г), трифторуксусной кислоты (1,5 мл) и воды (0,4 мл) в течение 1,25 ч. Полученный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом) с выходом 0,172 г; MH⁺=663, ямр (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,60-3,00 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,90-4,70 (m, 7H); 5,50 (d, 1H); 5,60 (d, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,45 (m, 1H); 7,10-7,40 (m, 15H); 7,95 (s, 1H); 8,15 (m, 1H).

1-Дезокси-N-этил-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1- (фенилметил)-4-пиперидинил] амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из 1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)-амино] -2-[[1- фенилметил)-4-пиперидинил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,07 г), трифторуксусной кислоты (9,5 мл) и воды (0,5 мл) в течение 3 ч. Указанную смесь выпаривали до сухого состояния, а полученный остаток очищали с помощью обратно-фазной HPLC (элюция 20-60%-ным ацетонитрилом), MH⁺=677. ямр (δ, DMSO-d₆) 1,0 (t, 3H); 1,55-1,8 (m, 2H); 1,85-2,15 (m, 1H); 2,05-2,3 (m, 2H); 2,8-3,15 (m, 1H); 3,05-3,3 (m, 3H); 3,35-3,55 (m, 2H); 4,0-4,15 (m, 2H); 4,2 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 4,5 (t, 1H); 4,6 (m, 1H); 5,83 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 10H); 7,5 (s, 5H); 8,12 (bs, 2H); 8,0-8,2 (m, 1H); 8,2-8,4 (m, 1H); 8,4-8,6 (m, 1H).

Пример 30
(+/-)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(1- этил-3-пирролидинил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид
Раствор (+/-)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2- [[1-(фенилметил)-3-пирролидинил] амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил- 2,3-O-(1-метилэтилиден -β-D- рибофурануронамида (0,123 г; 0,175 мМ) в этаноле (аналитическая чистота; 10 мл) медленно добавляли к перемешиваемой суспензии 10%-ного палладиево-угольного катализатора (45 мг) в этаноле (2 мл). После этого указанную смесь подвергали гидрогенированию в течение 2,5 дней. Фильтровали и выпаривали полученный раствор, а образующийся остаток вновь подвергали гидрогенированию в этаноле (12 мл) на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе (40 мг) в течение 2 недель, однако и в этом случае не было отмечено видимой реакции (...). Фильтровали и выпаривали указанный раствор, а образующийся остаток вновь подвергали гидрогенированию на 10%-ном палладиево-угольном катализаторе в этаноле при давлении 250 фунт/дюйм² в течение 5 дней. Фильтровали и выпаривали полученную смесь, а выделенный остаток очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом) с выходом поименованного соединения (0,068 г) в виде белой пены, MH⁺=641.

Пример 31
(+/-)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[(1-этил-3- пирролидинил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид
(+/-)-1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[(1-этил- 3-пирролидинил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид (0,060 г) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл) и водой (0,1 мл), а образующуюся при этом смесь выдерживали при температуре 21^oC в течение 1,5 ч. Выпаривали полученный раствор, а выделенный остаток очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом) с выходом поименованного соединения (0,053 г) в виде белой пены, ямр (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H); 1,20 (m, 3H); 2,10 (m, 2H); 3,15 (m, 5H); 4,05 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 4,55 (m, 4H); 5,85 (d, 1H); 7,15-7,40 (m, 10H); 8,15 (m, 2H); 8,70 (m, 1H).

С помощью способов, сходных с описанными в Примерах 30 и 31, получили:
1-Дезoкcи-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)aминo]-2-[(1-этил-4- пиперидинил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из
1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[1-(фенилметил)-4- пипepидинил] амино] -9H-пуpин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-мeтилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,14 г) путем гидрогенирования в этаноле и снятия защиты с помощью смеси, состоящей из трифторуксусной кислоты и воды. Полученный продукт очищали с использованием обратно-фазной HPLC (элюция 20-60%-ным ацетонитрилом). MH⁺= 587, ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 1,0 (t, 3H); 1,23 (t, 3H); 1,55-1,7 (m, 1H); 1,85-2,2 (m, 1H); 2,1-2,3 (m, 1H); 2,75-3,05 (m, 5H); 3,52 (bd, 1H); 4,25 (s, 1H); 4,53 (t, 1H); 4,6 (m, H); 5,85 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 8,13 (bs, 2H).

Пример 32
(Транс)-1-[2-[[4-аминоциклогексил)амино] -6- [(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1- метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид
Смесь 1-[2-хлор-6-[2,2-(дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-1- (57) дезокси-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,4 г) и транс-1,4-диаминоциклогексана (0,811 г) растворяли в диметилсульфоксиде (2,0 мл) и выдерживали в атмосфере азота при температуре 140^oC и перемешивании в течение 4 ч. Образовавшуюся реакционную смесь охлаждали до температуры 21^oC, после чего равными частями вводили ее в этилацетат и воду (40 мл). Отделяли органическую фазу и промывали ее водой. Объединяли полученные водные фракции и дважды экстрагировали их этилацетатом, а объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали в вакууме с образованием остатка, который очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом) с выходом поименованного соединения (0,342 г) в виде белой пены, MH⁺=641.

Аналогичным образом были получены:
1)1-[2-[(3-Аминопропил)амино]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H- пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием 1,3-диаминопропана в качестве нуклеофильного агента, см. No.1 в приведенной ниже Таблице 3. MH⁺=601.

2) 1-Дезокси-[2-[(2,2-диметил-3-аминопропил)амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием 2,2-диметил-1,3- пропандиамина в качестве нуклеофильного агента, см. No.2 в приведенной ниже Таблице 3. MH⁺=629.

3) [(1α,2β,3β) -(+/-)]-1-[2-[(3-Ацетиламино-2-гидроксициклопентил)- амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино]]-9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N- этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид, с использованием [(1α,2β,3α) -(+/-)] -3-ацетиламино-2-гидроксициклопентиламина [R. Vince and S. Daluge, J. Med. Chem. , 1974, 17, 578] в качестве нуклеофильного агента, см. No.3 в приведенной ниже Таблице 3. MH⁺=685.

Пример 33
(Транс)-1-[2-[(4-аминоциклогексил)амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)- амино]-9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид
(Транс)-1-[2-[(4-аминоциклогексил)амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)- амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамид (0,277 г) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,0 мл) и водой (0,5 мл). Указанную смесь энергично перемешивали до образования раствора, который затем выдерживали при температуре 21^oC в течение 2 ч. Полученную реакционную среду выпаривали в вакууме с образованием остатка, который очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом) с выходом поименованного соединения (0,24 г) в виде белой пены, MH⁺=601, ямр (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H); 1,40 (m, 4H); 2,00 (m, 4H); 3,15 (m, 3H); 3,70 (m, 1H); 4,15 (m, 3H); 4,30 (s, 1H); 4,55 (m, 5H); 5,80 (d, 1H); 7,15-7,40 (m, 10H); 7,80 (m, 3H); 8,15 (m, 2H).

Аналогичным образом были получены:
1) 1-[2-[(3-Аминопропил)амино]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H- пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид (см. No.1 в приведенной ниже Таблице 4) из продукта, представленного в Таблице 3 под No.1. Характеристики указанного продукта: MH⁺=561, ямр ( δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,90 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,15 (m, 2H).

2) 1-Дезокси-[2-[(2,2-диметил-3-аминопропил)амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид (см. No.2 в приведенной ниже Таблице 4) из продукта, представленного в Таблице 3 под No.2. Характеристики указанного продукта: MH⁺=589, ямр ( δ, DMSO-d₆) включает в себя 0,95 (m, 9H); 2,70 (m, 2H); 3,05-3,45 (m, 4H).

[(1α,2β,3β) -(+/-)]-1-[2-[(3-Ацетиламино-2-гидроксициклопентил)амино]-6- [(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид (см. No.3 в приведенной ниже Таблице 4) из продукта, представленного в Таблице 3 под No.3. Характеристики указанного продукта: MH⁺=645, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,32-1,62 (m, 2H); 1,78-1,98 (m, 1H); 1,82 (s, 3H); 2,07-2,28 (m, 1H); 3,89 (br.s, 1H); 4,1 (m, 1H); 4,65 (br.s, 1H); 4,92 (br. s, 1H); 6,51 (br.s, 1H); 7,57 (d, 1H); три последних сигнала заменяемы D₂O.

Пример 34
1-[2-(Циклопентиламино)-6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9- ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамид
Смесь 1-[2-хлор-6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил]-1- дeзoкcи-N-этил -β-D- pибoфуpaнуpoнaмидa (0,407 г; 0,78 мМ) и циклопентиламина (6 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре дефлегмации в течение 26 ч. Добавляли кислый карбонат натрия (0,600 г) и перемешивали образовавшуюся смесь при температуре 21^oC в течение 0,5 ч. Указанную смесь выпаривали и очищали на импульсном силикагеле, элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 75:8:1 с получением неполностью очищенного продукта, который очищали на импульсном силикагеле, элюция 2-5%-ным метанолом в этилацетате с выделением продукта, образующего при растирании с эфиром поименованное соединение (0,205 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 122-128^oC.

Результаты анализа: C: 64,8 H: 6,7 N: 17,0%;
C₅₁H₃₇N₇O₄ предполагает: C: 65,1 H: 6,5 N: 17,15%.

Аналогичным образом получали:
(1R-Транс)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(2- гидроксициклопентил)амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид из 2-хлорпурина (0,35 г) и (R)-(транс)- 2-аминоциклопентанола [L.E. Overman and S. Shugai, J. Org. Chem., 1985, 50, 4154] (1,0 г) при температуре 130^oC в течение 10 ч. Указанный продукт очищали на силикагеле, элюция смесью этилацетата и метанола в соотношении 19:1, а затем - на силкагеле, элюция смесью дихлорметана, метанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 100:8:1. Т.пл. 122-130^oC.

Результаты анализа: C: 62,6 H: 6,2 N: 16,2%;
C₃₁H₃₇N₇O₅ 0,4H₂0 предполагает: C: 62,6 H: 6,4 N: 16,5%.

Пример 35
1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(2- гидроксифенил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид
Смесь 1-[2-хлор-6-[2,2-(дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил]- 1-дезокси-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,20 г; 0,38 мМ), 2-аминофенола (0,20 г; 1,83 мМ), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ола (0,052 мл; DBU) и диметилсульфоксида (1 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре 140^oC в течение 6 ч, после чего выдерживали при температуре 21^oC в течение ночи. Указанную смесь вводили в смесь этилацетата (200 мл) и воды (40 мл). Соответствующую водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (50 мл), а объединенную органическую фракцию промывали водой (20 мл), высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали. Полученный остаток очищали на импульсном силикагеле (элюция смесью дихлорметана и метанола в соотношении 19: 1), после этого - с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (пластина 20х20 см Kieselgel 60 F₂₅₄, толщина 2 мм; Артикул 5717) в смеси дихлорметана, этилацетата и этанола в соотношении 9:9:2, а затем - с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом) с выходом поименованного соединения (0,018 г) в виде кремообразной пены, MH⁺=596.

Результаты анализа: C: 52,2 H: 4,3 N: 11,8%;
C₃₂H₃₃N₇O₅ 2CF₃CO₂H предполагает: C: 52,5 H: 4,3 N: 11,9%.

Аналогичным образом получали:
1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(4-гидроксифенил)- амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид из
2-хлорпурина (0,135 г), 4-аминофенола (0,135 г), DBU (0,035 мл) и ДМСО (0,6 мл) при температуре 140^oC в течение 10 ч. Указанный продукт экстрагировали дихлорметаном и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии и препаративной HPLC (см. выше). Характеристики указанного продукта: MH⁺=596, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 7,09 (d, 2H); 7,27 (d, 2H).

Пример 36
Гидрохлорид 1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[2-(1H- имидазол-4-ил)этил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамида
Раствор 1-[2-хлор-6-[2,2-(дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -1- дезокси-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,155 г; 0,296 мМ) и гистамина (0,22 г) в диметилсульфоксиде (1,5 мл) выдерживали при температуре 120^oC в течение 16 ч. Охлаждали указанную смесь, разбавляли ее этилацетатом (50 мл), после чего промывали водой (50 мл). Соответствующую водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл), объединенную органическую фракцию промывали водой (20 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с образованием твердого вещества, которое обрабатывали 2н. соляной кислотой (2 мл) в метаноле (30 мл), а полученный раствор выпаривали с выходом поименованного соединения (0,15 г; 80%) в виде твердого вещества. MH⁺=598, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 3,00 (m, 2H); 3,13 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,85 (s, 1H); 4,55 (m, 3H); 5,9 (d, 1H); 7,1-7,6 (m, 12H); 8,45 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 14,3 (m, 1H).

Пример 37
1,1-Диметиловый эфир N-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9-[N- этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамидозил]- 9H-пурин-2-ил]-L-фенилаланина и
1,1-диметиловый эфир N-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9-[N- этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамидозил]-9H-пурин- 2-ил]-D-фенилаланина
Смесь 1-[2-хлор-6-[2,2-(дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил]- 1-дезокси-N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (0,402 г; 0,714 мМ) и 1,1-диметилового эфира L-фенилаланина (0,3 г) выдерживали при температуре 130^oC в течение 17 ч, после чего добавляли дополнительное количество амина (0,4 г). Выдерживали смесь при той же температуре в течение еще 29 ч, затем вновь добавляли амин (0,37 г, а через 3 ч - еще 0,4 г), а образовавшуюся реакционную среду выдерживали в течение еще 74 ч при температуре 130^oC. Охлажденный остаток очищали с использованием импульсной хроматографии (элюция 70%-ным этилацетатом в циклогексане) и препаративной HPLC (элюция 70-100%-ным ацетонитрилом), а pH полученного раствора с помощью кислого карбоната натрия доводили до 8. Уменьшали объем выделенной смеси и экстрагировали искомый продукт этилацетатом (3х75 мл) в присутствии солевого раствора. Высушивали полученный экстракт и выпаривали его с выходом смеси поименованных соединений (0,2 г) в виде твердого вещества. MH⁺=748.

Пример 38 N-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9-[N-этил -β-D- pибoфурaнурoнамидозил]-9H-пурин-2-ил]-L-фенилаланин и
N-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9-[N-этил -β-D- рибофурануронамидозил]-9H-пурин-2-ил]-D-фенилаланин
Раствор 1,1-диметилового эфира N-[4-[(2,2-дифенилэтил)- амино]-9-[N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамидозил]- 9H-пурин-2-ил]-L-фенилаланина и 1,1-диметилового эфира N-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-[N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден)- β-D- рибофурануронамидозил]-9H-пурин-2-ил] -D-фенилаланина (0,152 г; 0,203 мМ) в смеси, состоящей из трифторуксусной кислоты и воды в соотношении 9:1 (5 мл), выдерживали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, после чего выпаривали с образованием твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной HPLC (элюция изократично 48%-ным ацетонитрилом).

Изомер 1 (0,019 г; 14%): MH⁺=652, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 0,98 (t, 3H); 3,0-3,2 (m, 4H); 4,0-4,15 (m, 3H); 4,27 (bs, 1H); 4,5-4,65 (m, 2H); 4,7-4,8 (m, 1H); 5,81 (bd, 1H); 7,1-7,4 (m, 15H); 8,05-8,15 (bs, 1H).

Изомер 2 (0,0466 г; 35%): MH⁺=652, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 0,8-0,95 (m, 3H); 3,0-3,2 (m, 4H); 4,0-4,15 (m, 3H); 4,25 (bs, 1H); 4,55-4,7 (m, 2H); 4,7-4,8 (m, 1H); 5,8 (bd, 1H); 7,1-7,4 (m, 15H); 8,05-8,15 (bs, 1H).

Пример 39
(Транс)-1-[2-[(4-аминоциклогексил)амино] -6-[(2,2- дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил- β-D-рибофурануронамид
Раствор 1-[2-хлор-6-[2,2-(дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -1- дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамида (18,0 г; 0,0344 M) в диметилсульфоксиде (100 мл) выдерживали в течение 48 ч в атмосфере азота при температуре 120^oС, в присутствии транс-циклогексан-1,4- диамина (29,5 г; 0,258 M). Охлаждали указанную смесь и разбавляли ее этилацетатом (1 л) и водой (500 мл). Соответствующую водную фазу, содержащую заметное количество масла, отделяли от этилацетата. Воду отделяли от указанного масла, после чего экстрагировали ее этилацетатом (100 мл), объединяли полученные этилацетатные фракции, высушивали их над MgSO₄ и выпаривали с образованием пены (9,2 г). Вышеупомянутое масло растворяли в этаноле (500 мл) и выпаривали полученный раствор с выделением твердого вещества, которое высушивали в вакууме. Указанное твердое вещество выщелачивали этанолом (3х200 мл), фильтровали образующийся раствор и выпаривали его в вакууме с получением пены (11,1 г). Объединяли две фракции выделенного продукта и очищали их с помощью хроматографии на импульсном силикагеле (элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 30: 8:1 с выходом поименованного соединения (17,11 г), ямр (δ, CDCl₃) включает в себя 1,1 (t, 3H); 1,1-1,35 (m, 4H); 1,75-1,95 (m, 2H); 1,95-2,2 (m, 2H); 3,05-3,25 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 1H); 4,5-4,8 (m, 1H); 4,1-4,3 (m, 2H); 4,35 (t, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,67 (d, 1H); 4,8 (m, 2H); 5,7-5,9 (m, 1H): 5,8 (d, 1H); 7,1-7,4 (m, 10H); 7,47 (s, 1H).

Пример 40
Гидрохлорид (транс)-1-[2-[(4-аминоциклогексил)амино] -6- [(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил β-D- рибофурануронамида
К перемешиваемому раствору (транс)-1-[2-[(4-аминоциклогексил)- амино]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамида (11,05 г; 0,0184 M) в этаноле (120 мл) добавляли 1 М соляную кислоту в эфире (18,4 мл; 0,0184 M). Выпавший вначале осадок растворялся по окончании указанного добавления, а образовавшуюся смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего добавляли эфир (400 мл). Выпавший при этом осадок перемешивали в течение еще 15 мин, затем собирали с помощью фильтрации в атмосфере азота и высушивали в вакууме над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC. Выделенное твердое вещество (10,1 г) кристаллизовали из изопропанола (120 мл) с выходом поименованного соединения (7,95 г). Характеристики указанного продукта: MH⁺=652, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 1,2-1,5 (m, 4H); 1,9-2,1 (m, 4H); 2,9-3,1 (m, 1H); 3,0-3,3 (m, 2H); 3,6-3,8 (m, 1H); 3,9-4,2 (m, 2H); 4,1-4,2 (m, 1H); 4,25 (s, 1H); 4,5-4,6 (m, 1H); 4,6-4,7 (m, 1H); 5,4-5,7 (m, 2H); 5,8 (d, 1H); 6,2-6,4 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 10H); 7,95 (bs, 1H); 7,8-8,2 (m, 3H).

Пример 41
1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(1-метил- 1H-имидазол-4-ил)этил]амино]-N-этил-9H-пурин-9-ил] -β-D- рибофурануронамид
К суспензии дигидрохлорида 1-метилгистамина (600 мг; 3,029 мМ) в метаноле (10 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (242 мг; 6,05 мМ) в метаноле (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч с образованием тонкого осадка. Подсушивали указанную смесь, продувая через нее азот. К подсушенной смеси добавляли раствор 1-[2-хлор-6-[2,2-(дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил] -1-дезокси- N-этил-2,3-O-(1-метилэтилиден) -β-D- рибофурануронамида (253 мг; 0,484 мМ) в диметилсульфоксиде (2 мл) и перемешивали образовавшуюся смесь в атмосфере азота при температуре 125^oC в течение 24 ч. Охлаждали полученную смесь и вводили ее в смесь этилацетата (50 мл) и воды (20 мл). Соответствующую водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл), а объединенную органическую фракцию промывали водой (50 мл), высушивали над MgSO₄ и выпаривали с выделением твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом) с выходом поименованного соединения (251 мг). Характеристики указанного продукта: MH⁺=612, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 2,95-3,05 (m, 2H); 3,05-3,25 (m, 2H); 3,5-3,85 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,38 (s, 1H); 4,5-4,65 (m, 2H); 5,8 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,45 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,1-8,3 (m, 1H); 8,95 (s, 1H).

Аналогичным образом были получены:
1) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(3-метил-ЗH- имидазол-4-ил)этил]амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид, с использованием 3-метилгистамина (полученного в результате базификации соответствующего дигидрохлорида) в качестве нуклеофильного агента, см. No.1 в приведенной ниже Таблице 5. Указанный продукт очищали с помощью препаративной HPLC, элюция 30-70%-ным ацетонитрилом. Характеристики указанного продукта: MH⁺= 612, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 2,85-3,05 (m, 2H); 3,05-3,25 (m, 2H); 3,55-3,85 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,95-4,15 (m, 2H); 4,18 и 4,3 (bs, 3H); 4,45-4,65 (m, 2H); 5,85 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,48 (s, 1H); 8,1-8,3 (m, 2H); 9,0 (s, 1H).

2) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(1H-имидазол-2- ил)этил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид, с использованием 2-(1H-имидазол-2-ил)этиламина [G. J. Du-rant et al., Chem. Comm., 1968, (2), 108-110] (полученного в результате базификации соответствующего дигидрохлорида) в качестве нуклеофильного агента, см. No.2 в приведенной ниже Таблице 5. Указанный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 25-56%-ным ацетонитрилом в течение 14 мин, затем - с увеличением концентрации ацетонитрила до 90% к 16 мин). Характеристики указанного продукта: MH⁺= 598, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 0,98 (t, 3H); 3,90-4,05 (m, 2H); 4,10-4,16 (m, 1H); 4,45-4,55 (m, 2H); 5,77 (d, 1H); 7,10-7,30 (m, 12H); 7,40-7,50 (m, 2H); 8,00-8,10 (m, 2H).

3) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[(1H-имидазол-4- ил)метил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид, с использованием (1H-имидазол-4-ил)метиламина [R. A. Turner, C.F. Huebner and C.R. Scholz,]. Am. Chem.Soc., 1949, 71, 2801] (полученного в результате базификации соответствующего дигидрохлорида) в качестве нуклеофильного агента, см. No.3 в приведенной ниже Таблице 5. Указанный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 25-56%-ным ацетонитрилом в течение 14 мин, затем - с увеличением концентрации ацетонитрила до 90% к 16 мин). Характеристики указанного продукта: MH⁺= 584, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,07 (t, 3H); 3,10-3,30 (m, 2H); 4,00-4,10 (m, 2H); 4,00-4,10 (m, 2H); 4,22-4,27 (m, 1H); 4,34 (bs, 1H); 4,50-4,70 (m, 4H); 5,92 (d, 1H); 7,20-7,40 (m, 14H); 7,51 (s, 1H); 8,20 (bs, 1H); 9,05 (bs, 1H).

4) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[3-(1H-имидазол-4- ил)пропил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид, с использованием 3-(1H-имидазол-4-ил)пропиламина [В.М. Adger and J. Surtees, Synth. Comm. , 1987, 17(2), 223-227] (полученного в результате базификации соответствующего дигидрохлорида) в качестве нуклеофильного агента, см. No.4 в приведенной ниже Таблице 5. Указанный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 25-56%-ным ацетонитрилом в течение 14 мин, затем - с увеличением концентрации ацетонитрила до 90% к 16 мин). Характеристики указанного продукта: MH⁺= 612, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,01 (t, 3H); 1,90-2,00 (m, 2H); 2,70 (bt, 4H); 3,10-3,25 (m, 2H); 4,00-4,10 (m, 2H); 4,15-4,24 (m, 1H); 4,30 (s, 1H); 4,55-4,65 (m, 4H); 5,84 (d, 1H); 7,15-7,35 (m, 10H); 7,42 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,15-8,25 (m, 1H); 8,98 (s, 1H).

5) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[(1H- имидазол-1-ил)этил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид, с использованием 2-(1H-имидазол-1-ил)этиламина [А.М. Cuadro et al., Synth. Comm., 1991, 21(4), 535-544] (полученного в результате базификации соответствующего дигидрохлорида) в качестве нуклеофильного агента, см. No.5 в приведенной ниже Таблице 5. Указанный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 27-54%-ным ацетонитрилом в течение 14,5 мин). Характеристики указанного продукта: MH⁺= 598, ямp (δ, DMSO-d₆) включает в себя 0,98 (t, 3H); 3,05-3,20 (m, 2H); 4,00-4,10 (2H); 4,15-4,25 (m, 1H); 4,27 (bs, 1H); 4,38-4,48 (m, 2H); 4,50-4,62 (m, 2H); 5,83 (d, 1H); 6,74-6,85 (m, 1H); 7,15-7,40 (10H); 7,60-7,70 (m, 2H); 7,72 (s, 1H); 8,10-8,20 (m, 2H); 9,05 (bs, 1H).

6) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(пирид-3- ил)этил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид, с использованием 3-(2-аминоэтил)пиридина [Y. Soeda and 1. Yamamoto, Agr. Biol. Chem. (Tokyo), 1968, 32(6), 747-752] в качестве нуклеофильного агента, см. No.6 в приведенной ниже Таблице 5. Указанный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 20- 60%-ным ацетонитрилом). Характеристики указанного продукта: MH⁺= 609, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 2,95-3,25 (m, 4H); 3,55-3,8 (m, 2H); 5,87 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,8 (dd, 1H); 8,0-8,5 (m, 3H); 8,65-8,8 (m, 2H).

7) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[2-(пирид-4- ил)этил]амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид, с использованием 4-(2-аминоэтил)пиридина [G. Magnus and R. Levine, J.Am. Chem. Soc., 1956, 78, 4127-4130] в качестве нуклеофильного агента, см. No.7 в приведенной ниже Таблице 5. Указанный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 25- 47,5%-ным ацетонитрилом). Характеристики указанного продукта: MH⁺=609, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,09 (t, 3H); 3,00-3,22 (m, 4H); 4,00-4,10 (m, 2H); 4,15-4,21 (m, 1H); 4,30 (bs, 1H); 4,52-4,62 (m, 2H); 5,83 (d, 1H); 7,15-7,35 (m, 10H); 7,81 (d, 2H); 8,10-8,25 (m, 2H); 8,71 (d, 2H).

8) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[пирид-3- ил)метил]амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид, c использованием 3-аминометилпиридина в качестве нуклеофильного агента, см. No.8 в приведенной ниже Таблице 5. Указанный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 25-56%-ным ацетонитрилом в течение 14 мин, затем - с увеличением концентрации ацетонитрила до 90% к 16 мин). Характеристики указанного продукта: MH⁺= 595, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,01 (t, 3H); 3,10-3,25 (m, 2H); 4,29 (d, 1H); 4,40-4,56 (m, 3H); 4,65-4,72 (bs, 2H); 5,83 (d, 1H); 7,10-7,30 (m, 10H); 7,75-7,81 (m, 2H); 8,13-8,30 (m, 3H); 8,68 (d, 1H); 8,75 (bs, 1H).

9) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[2-(1H-1,2,4- триазол-3-ил)этил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид, с использованием 3-(2-аминоэтил)-1,2,4-триазола [C. Ainsworth and R. Jones, J. Am. Chem. Soc. , 1953, 75, 4915-4918] (полученного в результате базификации соответствующего дигидрохлорида) в качестве нуклеофильного агента, см. No.9 в приведенной ниже Таблице 5. Указанный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 20-65%-ным ацетонитрилом). Характеристики указанного продукта: MH⁺=599, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,01 (t, 3H); 3,00-3,20 (m, 4H); 4,35 (d, 1H); 4,50-4,65 (m, 3H); 5,87 (d, 1H); 7,10-7,40 (m, 10H); 8,20-8,50 (m, 3H).

10) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)этил] амино] -9H-пурин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануромамид, с использованием 1-(2-аминоэтил)-1,2,4-триазола [А.М. Cuadro et al., Synth. Comm., 1991, 21(4), 535-544] (полученного в результате базификации соответствующего дигидробромида) в качестве нуклеофильного агента, см. No.10 в приведенной ниже Таблице 5. Указанный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 29-51%-ным ацетонитрилом). Характеристики указанного продукта: MH⁺= 599, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,00 (t, 3H); 3,10-3,20 (m, 2H); 5,85 (d, 1H); 6,80-6,95 (m, 1H); 7,10-7,40 (m, 10H); 8,00 (bs, 1H); 8,16 (m, 2H); 8,47 (bs, 1H).

11) 1-Дезокси-1-[2-[[(5-амино-1H-тетразол-1-ил)этил] амино] -6- [(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид, с использованием 1-(2-аминоэтил)-5-амино-1H- тетразола (полученного в результате базификации соответствующего дигидробромида) в качестве нуклеофильного агента, см. No.11 в приведенной ниже Таблице 5. Указанный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 40-60%-ным ацетонитрилом). Характеристики указанного продукта: MH⁺=615, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,03 (t, 3H); 3,05-3,25 (m, 2H); 4,0-4,3 (m, 2H); 4,38 (bs, 1H); 4,45-4,6 (m, 1H); 4,55-4,75 (m, 2H); 5,87 (d, 1H); 7,1-7,4 (m, 10H); 8,3 (bs, 1H).

12) (Транс)-1-дезокси-1-[2-[(4-N,N-диметиламиноциклогекcил)- аминo]-6-[(2,2-дифeнилэтил)амино] -9H-пуpин-9-ил] -N-этил -β-D- рибофурануронамид, с использованием 4-(N, N-диметиламино)- циклогексиламина в качестве нуклеофильного агента, см. No.12 в приведенной ниже Таблице 5. Указанный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке силикагеля (элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 30:8:1), а затем - препаративной HPLC (элюция 30-70%-ным ацетонитрилом). Характеристики указанного продукта: MH⁺= 598, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H);. 1,2-1,6 (m, 4H); 1,95-2,25 (m, 4H); 2,75 (s, 6H); 3,05-3,3 (m, 3H); 3,6-3,85 (m, 1H); 4,0-4,15 (m, 2H); 4,15-4,25 (m, 1H); 4,3 (s, 1H); 4,4-4,75 (m, 2H); 5,85 (d, 1H); 7,15-7,45 (m, 10H); 8,2 (bs, 1H); 9,5 (m, 1H).

13) 1-Дезокси-1-[2-[[(4-амино-пиримидин-5-ил)метил] амино]-6- [(2,2-дифeнилэтил)амино] -9H-пуpин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид, с использованием 4-амино-5-аминометил-пиримидина [H. Neef, K.D. Kohnert, A. Schellenberger, J. Prakt. Chem. , 1973, 315(4), 701] в качестве нуклеофильного агента, см. No.13 в приведенной ниже Таблице 5. Указанный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке силикагеля (элюция смесью дихлорметана, этанола и 88%-ного нашатырного спирта в соотношении 30:8:1), а затем - препаративной HPLC (элюция 20-60%-ным ацетонитрилом). Характеристики указанного продукта: MH⁺= 611, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 3,05-3,25 (m, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,3 (s, 1H); 4,35-4,45 (m, 1H); 4,45-4,6 (m, 2H); 5,85 (d, 1H); 7,0-7,4 (m, 10H); 8,05-8,2 (3H); 8,7 (s, 1H).

14) 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(2-метил- 1H-имидазол-4-ил)этил] амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид, с использованием 2-(2-метил-1H-имидазол-4-ил)- этиламина [P. Dzuiron and W. Schunack, Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 1975, 10(2), 129] в качестве нуклеофильного агента, см. No. 14 в приведенной ниже Таблице 5. Указанный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 25-46%-ным ацетонитрилом в течение 11,5 мин). Характеристики указанного продукта: MH⁺=612, ямр ( δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,0 (t, 3H); 2,85-3,0 (m, 2H); 3,1-3,25 (m, 2H); 3,5- 3,7 (m, 2H); 4,0-4,15 (m, 2H); 4,15-4,25 (m, 1H); 4,3 (s, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,8-7,05 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 10H); 7,8-8,0 (m, 1H); 8,1-8,3 (m, 2H); 13,7-13,8 (bs, 1H); 13,85-14,0 (bs, 1H).

Пример 42 1-Дезокси-[2-[[2-[(аминоиминометил)амино] этил] амино] - 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид
Раствор 1-[2-хлор-6-[2,2-(дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9-ил] -1- дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамида (0,382 г; 0,73 мМ) в диметилсульфоксиде (2,5 мл) выдерживали в течение 18 ч в атмосфере азота при температуре 125^oC, в присутствии этилендиамина (1,15 г; 19,2 мМ). Охлаждали указанную смесь, вводили ее в смесь этилацетата (50 мл) и воды (50 мл), отделяли соответствующую водную фазу, экстрагировали ее этилацетатом (100 мл), а образовавшийся экстракт объединяли с органической фазой, полученной на предыдущей стадии. Объединенную органическую фракцию высушивали над MgSO₄ и выпаривали с образованием коричневой пены (0,373 г). Указанную пену (0,353 г) растворяли в 50%-ном водном метаноле (20 мл) и выдерживали полученный раствор в течение 18 ч при температуре 50^oC в присутствии пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида (0,099 г; 0,675 мМ). Добавляли дополнительное количество пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида (0,099 г; 0,675 мМ) и имидазол (0,048 г; 0,705 мМ), а образовавшуюся реакционную смесь выдерживали при температуре 50^oC в течение еще 18 ч. Выпаривали указанную смесь с выделением красного масла, которое очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 20-60%-ным ацетонитрилом) с выходом поименованного соединения (0,23 г) в виде твердого вещества из эфира. Характеристики продукта: MH⁺=589, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 3,05-3,25 (m, 2H); 3,3-3,5 (m, 2H); 3,4-3,6 (m, 1H); 4,8 (s, 1H); 4,5-4,7 (m, 2H); 5,85 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,57 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,1- 8,25 (m, 1H).

Пример 43
1-Дезокси-[2-[[3-[(аминоиминометил)амино] этил] амино] -6- [(2,2-дифенилэтил)амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил -β-D- рибофурануронамид
Раствор 1-[2-хлор-6-[2,2-(дифенилэтил)амино] -9H-пурин-9- ил]-1-дезокси-N-этил -β-D- рибофурануронамида (0,310 г; 0,592 мМ) в диметилсульфоксиде (2 мл) выдерживали в течение 24 ч при температуре 125^oC, в присутствии 1,3-диаминопропана (0,542 г; 7,31 мМ). Охлаждали указанную смесь, вводили ее в смесь этилацетата (50 мл) и воды (50 мл), отделяли соответствующую водную фазу и экстрагировали ее этилацетатом (20 мл). Объединяли полученные органические фазы, промывали ее водой (20 мл), высушивали над MgS04 и выпаривали с образованием пены (0,302 г). Указанную пену (0,3 г) растворяли в 50%-ном водном метаноле (20 мл) и выдерживали полученный раствор в течение 18 ч при температуре дефлегмации в присутствии пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида (0,099 г; 0,675 мМ) и имидазола (0,05 г; 0,734 мМ). Добавляли дополнительное количество пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида (0,099 г; 0,675 мМ) и продолжали выдерживать образовавшуюся смесь при той же температуре в течение еще 18 ч. Выпаривали указанную смесь с выделением твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной HPLC (элюция 20-60%-ным ацетонитрилом) с выходом поименованного соединения (0,202 г) в виде твердого вещества из эфира. Характеристики продукта: MH⁺=603, ямр (δ, DMSO-d₆) включает в себя 1,02 (t, 3H); 1,7-1,9 (m, 2H); 3,05-3,25 (m, 4H); 3,3-3,5 (m, 2H); 4,15-4,25 (m, 1H); 4,8 (s, 1H); 4,5-4,7 (m, 2H); 5,85 (d, 1H); 7,15-7,4 (m, 10H); 7,5-7,65 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,1-8,25 (m, 1H).

Пример 44
Влияние предусмотренных настоящим изобретением соединениями на активацию образования O-2

, вызванную фМЛФ
Для того, чтобы изучить способность соединений, отвечающих формуле (I), подавлять активность лейкоцитов, измеряли способность указанных соединений ингибировать образование супероксида (O-2) при стимуляции нейтрофилов с помощью фМЛФ [W. Busse et al., J. Allergy Clin. Immunology, 1989, 83(2) Part 1, 400-405]. В указанном тесте было продемонстрировано, что лишенные защиты соединения, описанные в определенных Примерах, подавляют образование O-2. Так, в частности, соединения, описанные в Примерах 2, 5, 7, 12, 14, 15, 19, 21, 21(3), 21(4), 21(5), 21(6), 21(7), 21(8), 21 (II), 21(12), 21(13), 21(14), 21(15), 21(16), 21(21), 21(22), 21(23), 21(25), 21(26), 21(31), 21(36), 21(37), 27, 27(2), 29, 31, 31(1), 33, 33(3), 34(1), 41, 41(2), 41(4), 41(9), 41(12), 41(14), 42 и 43 проявляли в рассматриваемом тесте по меньшей мере такую же активность, как NECA. Действительно, в указанном тесте соединение из Примера 33 оказалось в 25 раз более активным по сравнению с NECA.

Вызванное антигеном накопление эозинофилов в легких у чувствительных морских свинок
Морским свинкам, чувствительным к овальбумину, вводили мепирамин (1 мг/кг внутрибрюшинно) для предотвращения анафилактического спазма бронхов. Затем внутрибрюшинно вводили предусмотренное настоящим изобретением соединение, а через 30 мин после этого - овальбумин (30 мин вдыхания аэрозоля, полученного на основе раствора овальбумина 50 мг/мл). Через 6 ч после введения тестируемого соединения проводили его повторное введение. Через 24 ч после применения овальбумина умертвляли испытуемых морских свинок и промывали бронхоальвеолы. Определяли суммарный и дифференциальные титры клеток, после чего рассчитывали дозу тестируемого соединения, вызывающую 50%-ное уменьшение накопления клеток (ED₅₀).

Результаты
В вышеописанном тесте в случае соединения из Примера 33 величина ED₅₀ была равна 10 мкг/кг.

Введение морским свинкам соединения из Примера 33 в единичных дозах вплоть до 100 мкг/кг не вызывало заметных токсичных эффектов.

Ниже приведены примеры приемлемых составов, включающих в себя предусмотренные настоящим изобретением соединения. Используемое в них понятие "активный ингредиент" служит для обозначения предусмотренного настоящим изобретением соединения и может соответствовать, например, соединению из Примера 33.

1. Инъекция, предназначенная для внутривенного введения - мг/мл
Активный ингредиент - 0,5 мг
Хлорид натрия ВР - По мере необходимости
Вода для инъекции ВР - До 1,0 мл
Хлорид натрия можно добавлять для подведения осмотического давления указанного раствора, pH раствора можно доводить с помощью кислоты или щелочи до значения, обеспечивающего оптимальную стабильность, либо способствующего растворимости соответствующего активного ингредиента. В альтернативном случае можно использовать буферные соли.

Получают указанный раствор, осветляют его и наполняют им ампулы приемлемого размера, закрываемые путем заплавления стекла. Полученную инъекцию стерилизуют, нагревая ее в автоклаве с использованием приемлемых режимов автоклавирования. В альтернативном случае полученный раствор можно стерилизовать с помощью фильтрации и в асептических условиях наполнять им стерильные ампулы. Указанный раствор можно упаковывать в инертной атмосфере азота или другого приемлемого газа.

2. Зарядные устройства для ингаляции - мг/устройство
Измельченный активный ингредиент - 0,200
Лактоза ВР - До 25,0
Соответствующий активный ингредиент измельчают на мельнице с жидкостным приводом до получения частиц, имеющих малый размер, после чего смешивают его в высокоскоростном миксере с лактозой, предназначенной для обычного использования при производстве таблеток. Полученной порошковой смесью с помощью приемлемого пакующего оборудования наполняют твердые желатиновые капсулы No. 3. Содержимое указанных зарядных устройств применяют с использованием порошкового ингалятора, такого как Glaxo Rotahaler.

3. Находящийся под давлением аэрозоль, высвобождаемый мерными дозами
А. Суспензионный аэрозоль.

Измельченный активный ингредиент: 0,100 мг/мерную дозу; 26,40 мг/на упаковку;
Масляная кислота ВР: 0,010 и 2,64 мг соответственно;
Трихлорфторметан ВР: 23,64 и 5,67 г соответственно;
Дихлордифторметан ВР: 61,25 и 14,70 г соответственно;
Соответствующий активный ингрединет измельчают на мельнице с жидкостным приводом до получения частиц, имеющих малый размер. Масляную кислоту смешивают с трихлорфторметаном при температуре 10-15^oC, после чего полученный раствор смешивают в высокоскоростном миксере с вышеупомянутым измельченным лекарственным агентом. Образовавшуюся суспензию вводят в определенном количестве в алюминиевую аэрозольную упаковку, закрепляют на указанной упаковке приемлемые мерные клапаны, высвобождающие 85 мг соответствующей суспензии, через которые в указанную упаковку под давлением нагнетают дихлордифторметан.

Б. Аэрозоль раствора;
Активный ингредиент: 0,100 мг/мерную дозу и 24,0 мг/на упаковку;
Этанол ВР: 7,500 и 1,80 мг соответственно;
Трихлорфторметан ВР: 18,875 и 4,53 г соответственно;
Дихлордифторметан BP: 48,525 и 11,65 г соответственно.

Кроме того, в рассматриваемый состав можно включать масляную кислоту ВР или приемлемый сурфрактант, например, Span 85 (триолеат сорбитана).

Соответствующий активный ингредиент растворяют в этаноле вместе с масляной кислотой или используемым сурфрактатном. Полученный спиртовой раствор вводят в определенном количестве в приемлемые аэрозольные контейнеры, которые после этого наполняют трихлорфторметаном. Закрепляют на указанных контейнерах приемлемые мерные клапаны, через которые в указанные контейнеры под давлением нагнетают дихлордифторметан.

В. Альтарнативный суспензионный аэрозоль
Активный ингредиент: 0,100 мг/мерную дозу и 24,0 мг/на упаковку
1,1,1,2-Тетрафторэтан ВР: 75,0 и 18,0 г соответственно;
Кроме того, в рассматриваемый состав можно включать масляную кислоту ВР или приемлемый сурфрактант.

Соответствующий активный ингредиент диспергируют в вышеупомянутом пропелланте, содержащемся в виде жидкости при высоком давлении и пониженной температуре. Полученную суспензию вводят в определенном количестве в приемлемые контейнеры либо при низкой температуре, после чего закрепляют на указанных контейнерах мерные клапаны, либо нагнетая рассматриваемую суспензию под давлением через предварительно закрепленный мерный клапан.

Описаны производные 2,6-диаминопурин-β-D-рибофурануронамида, отвечающие формуле I,

а также соли указанных соединений, в которых
R₁ представляет С_1-3 -алкильную группу;
R₂ обозначает С₃-C₈-циклоалкильную группу, радикалы Alk₁Y, -(СНR₅)_m(Аlk₂)_nZ, либо замещенную C_3-8 -циклоалкильную, пирролидин-3-ильную, 2-оксопирролидин-4-ильную, пиперидин-3-ильную или пиперидин-4-ильную группу;
Q является атомом кислорода.

Соединения, отвечающие формуле I, а также их соли могут использоваться в медицине в качестве противовоспалительных агентов, особенно при лечении больных, страдающих воспалительными заболеваниями и склонных к вызванному лейкоцитами поражению ткани. 6 с. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Производные 2,6-диаминопурин-β-D-рибофурануронамида формулы I,

и его соли, в котором
R¹ представляет собой С_1-3-алкильную группу;
R² обозначает радикал, выбранный из числа следующих: I) C_3-8-циклоалкильная группа; II) С_3-8-циклоалкильная группа, замещенная одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбранными из числа следующих: С_2-7ациламино-, гуанидиновая, карбоксильная, оксо- и (СН₂)pR³-группа, где р равно 0 и 1, а R³ соответствует гидроксильной, NH₂-, С_1-6-алкиламино или ди-С_1-6-алкиламиногруппе; III) пирролидин-3-ильная, 2-оксопирролидин-4-ильная, пиперидин-3-ильная или пиперидин-4-ильная группа, а которой содержащейся в кольце атом азота замещен атомом водорода, либо С_1-6-алкильным или арил-С_1-6-алкильным радикалом; IV) пирролидин-3-ильная или пиперидин-3-ильная группа, в которой содержащийся в кольце атом замещен атомом водорода, либо С_1-6-алкильным или арил-С_1-6-алкильным радикалом, а один или большее число атомов углерода, входящих в состав указанного кольца, замещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из числа следующих: оксо- и (СН₂)pR³-группа, где р и R³ определены выше; V) С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкильная группа; VI) радикал -Alk₁Y, в котором Alk₁ обозначает С_2-6-алкиленовую группу, а Y представляет собой радикал, выбранный из числа следующих: гуанидиновая, гидроксильная, ди-С_1-6-алкиламиногруппа или группа

в которой X соответствует связи, атому кислорода, радикалу -СН₂- или NR⁴, где R⁴ представляет собой атом водорода, С_1-6-алкильную или арил-С_1-6-алкильную группу; VII) радикал -(СН₂R⁵)_m(Alk₂)_nZ, в котором m и n независимо друг от друга равны 0 или 1, за исключением того, что при m = 1 n также должно равняться 1, R⁵ представляет собой атом водорода, либо карбоксильную или СН₂R⁶-группу, где R⁶ обозначает гидроксильную, метокси-, NH₂-, С_1-6-алкиламино- или ди-С_1-6-алкиламиногруппу, Alk₂ является С_1-5-алкилиденовой группой, а Z соответствует атому водорода, либо возможно замещенному ароматическому кольцу, выбранному из числа следующих: фенильная, пиридильная, пиримидинильная, имидазолильная, триазолильная, тетразолильная или бензимидазолильная группа, причем указанное кольцо может быть замещено одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбранными из числа следующих: С_1-6-алкильная, карбоксиэтильная, гидроксильная, NH₂-, С_1-6-алкиламино- или ди-С_1-6-алкиламиногруппа;
Q представляет собой атом кислорода;
Ph обозначает фенильный радикал. 2. Соединение по п.1, в котором радикал R¹(NHC)(=Q)-представляет собой этиламинокарбонильную группу. 3. Соединение по пп.1 и 2, в котором радикал R² обозначает циклопентильную или циклогексильную группу, каждая из которых замещена одним или двумя остатками из числа следующих: С_2-7-ациламино-, гуанидиновая, карбоксильная, оксо- или (СН₂)рR³-группа. 4. Соединение по п.3, в котором радикал R² обозначает циклопентильную или циклогексильную группу, каждая из которых замещена одним или двумя остатками из числа следующих: гидроксил, NH₂-, метиламино, диметиламино или ацетамидо. 5. Соединение по пп.1 и 2, в котором радикал R², является пирролидин-3-ильной или пиперидин-3-ильной группой, в которых каждое из соответствующих колец может быть замещено атомом водорода, С_1-3-алкильной или бензильной группой. 6. Соединение по пп.1 и 2, в котором радикал R² представляет собой остаток -(СНR⁵)_mAlk₂)_nZ, где Z обозначает возможно замещенную имидазолильную группу. 7. Соединение по п.6, в котором остаток -((СНR⁵)_mAlk₂)_nZ-является группой СН₂СН₂-. 8. (IS-транс)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[(3-гидроксициклопентил)амино]-9Н-пурин-9-ил]-Nэтил-β-D-рибофурануронамид, [1S-(1α, 2β, 3β)-1-дезокси-1[2-[(2,3-дигидроксициклопентил)амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-9-ил]-N-этил-β-D-рибофурануронамид, [(IS)-транс] -1-дезокси-1-[2-[3-N, N-диметиламино)циклопентиламино] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9Н-пурин-9-ил] -N-этил-β-D-рибофурануронамид, (3S)-1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[(3-пирролидинил)амино]-9Н-пурин-9-ил]-N-этил-β-D-рибофурануронамид, (транс)-1-[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9Н-пурин-9-ил] -1-дезокси-N-этил-β-D-рибофурануронамид, 1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -2-[[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил] амино] -N-этил-9Н-пурин-9-ил] -β-D- рибофурануромид, (транс)-1-дезокси-1-[2-[(4-N, N-диметиламиноциклогексил)-амино] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9H-пури-9-ил] -N-этил-β-D-рибофурануронамид, 1-дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[2-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]-9Н-пурин-9-ил]-Nэтил-β-D-рибофурануронамид, а также физиологически приемлемые соли указанных соединений. 9. (Транс)-1-[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9Н-пурин-9-ил]-1-дезокси-N-этил-β-D-рибофурануронамид, а также его физиологически приемлемые соли. 10. Гидрохлорид (транс)-1-[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-9-ил]-1-дезокси N-этил--β-D-рибофурануронамида. 11. 1-Дезокси-1-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-[[2-(1-пеперидинил)этил] амино]-9H-пурин-9-ил]-N-этил-β-D-рибофурануронамид, а также его физиологически приемлемые соли. 12. Соединение формулы I по п.1, в котором радикал Z не может представлять собой возможно замещенное триазолильное или тетразолильное кольцо. 13. Способ получения фармацевтического состава для подавления активности лейкоцитов при лечении воспалительных состояний, включающий смешивание активного ингредиента с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение формулы I по любому из пп.1 - 12. 14. Фармацевтический состав для подавления активности лейкоцитов при лечении воспалительных состояний, отличающийся тем, что он содержит соединение формулы I по любому из пп.1 - 12 вместе с одним или более чем одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом. 15. Способ получения соединения формулы I по п.1, при котором соединение формулы II

в которой каждый из радикалов R^а и R^b представляет собой атом водорода, либо они вместе образуют алкилиденовую группу, обрабатывают амином R^2аNH₂, где радикал R^2а обозначает группу R² или ее защищенное производное, после чего при необходимости удаляют любые имеющиеся защитные группы, после чего при необходимости или при желании I) получают соль, либо II) превращают соединение формулы I в другое соединение формулы I, либо III) выделяют индивидуальный изомер соединения формулы I. 16. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что удаляют защитную группу с защищенного производного соединения формулы I, после чего при необходимости или при желании I) получают соль, либо II) превращают соединение формулы I в другое соединение формулы I, либо III) выделяют индивидуальный изомер соединения формулы I. 17. Способ подавления активности лейкоцитов при лечении людей или животных, страдающих воспалительными заболеваниями и склонных к вызываемому лейкоцитами поражению ткани, отличающийся тем, что указанным людям или животным вводят эффективное количество соединения формулы I либо его физиологически приемлемой соли.