СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/43 A61K9/08 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к усовершенствованию технологий получения инъекционной K(Na) соли бензилпенициллина (БП), которая применяется в медицине для лечения болезней, вызванных грамположительными микроорганизмами и грамотрицательными кокками, и для изготовления различных лекарственных форм на ее основе, таких как: бензилпенициллина новокаиновая соль, экмоновоциллин-1, бициллин-1, бициллин-3, бициллин-5, спектр антимикробного действия которых аналогичен спектру действия бензилпенициллина.

K(Na) соли БП в значительной степени не устойчива в водных растворах, особенно при повышенных температурах, в связи с чем методы ее получения, связанные с применением повышенных температур, приводят к инактивации препарата и снижению выхода.

Существующий метод получения инъекционной K(Na) соли заключается в следующем.

Водно-щелочной концентрат K(Na) соли БП подвергают стерилизующей фильтрации и после добавления к стерильному концентрату стерильно профильтрованного бутилового спирта проводят упаривание под вакуумом с целью удаления воды из полученной водно-органической смеси. Упаривание ведут при температуре от 16 до 26^oC и остаточном давлении 5-10 мм рт.ст.

Добавление бутилового спирта к водно-щелочному концентрату при упаривании связано с тем, что бутиловый спирт образует с водой азеотропную смесь, кипящую при более низкой температуре по сравнению с температурой кипения воды.

Отгонка воды и бутилового спирта при этом проводится в сравнительно мягких условиях, вследствие чего инактивация пенициллина уменьшается, но не исключается полностью.

После удаления воды и большей части бутилового спирта из водно-органической среды происходит кристаллизация K(Na) БП.

Недостатки данного способа:
стерилизующей фильтрации подвергается водно-щелочной концентрат K(Na) соли БП, что приводит к частичной инактивации препарата во время фильтрации и, следовательно, к снижению выхода и качества готового препарата;
при упаривании водно-щелочного концентрата происходит частичная инактивация пенициллина, особенно у стенок аппарата, где температура выше, чем во всем объеме водно-органической смеси - "пристенный эффект", что также приводит к снижению выхода и качества препарата;
необходимость использования сложного оборудования, обеспечивающего в процессе упаривания остаточное давление 5-10 мм рт.ст
Перечисленные недостатки полностью устраняются в заявленном способе получения K(Na) соли БП.

Целью изобретения является повышение выхода и качества целевого продукта, упрощение технологического процесса, снижение энергетических затрат за счет исключения стадии вакуум-упаривания и, в конечном счете, снижение себестоимости продукции.

Поставленная цель достигается тем, что стерилизующей фильтрации подвергают водно-органический концентрат K(Na) соли БП и снижение содержания воды до минимального значения (2-3%) в общем объеме смеси водно-органического концентрата и органического растворителя обеспечивает добавлением определенного объема органического растворителя к водно-органическому концентрату K(Na) соли БП.

Отличительные признаки заявляемого способа:
исходный водно-органический концентрат K(Na) соли БП содержит от 10 до 30% воды и от 40 до 60% K(Na) соли БП;
объем органического растворителя, используемого для кристаллизации, составляет от 10 до 15 объемов от объема исходного водно-органического концентрата;
при смешении водно-органического концентрата K(Na) соли БП с 10-15 объемами органического растворителя получается суспензия K(Na) соли БП, содержащая от 2 до 3% воды.

Предложенная технология позволит:
в значительной степени снизить инактивацию K(Na) соли БП во время стерилизующей фильтрации водно-органического концентрата K(Na) соли БП;
за счет исключения стадии вакуум-упаривания водно-органического концентрата K(Na) соли БП: исключить K(Na) соли БП, снизить энергозатраты;
увеличить выход и улучшить качество целевого препарата.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрирует данное изобретение.

Пример 1. К 200 мл стерильно отфильтрованного водно-ацетонового концентрата K-соли БП с содержанием БП 120 г и воды 30% добавляют 3000 мл стерильно отфильтрованного ацетона. Реакционную массу перемешивают в течение 1 ч при температуре от 10 до 15^oC, после чего отфильтровывают, осадок промывают 200 мл ацетона, отжимают, выгружают и высушивают. Получают 74,1 г K-соли БП с активностью 1535 мкг/мг; содержание основного вещества 113,7 г. Выход стадии на получения стерильной K-соли БП от водно-ацетонового концентрата 94,75%.

Пример 2. К 250 мл стерильно отфильтрованного водно-ацетонового концентрата Na-соли БП с содержанием основного содержания 116 г и воды 25% добавляют 3000 мл стерильно отфильтрованного ацетона. Реакционную массу перемешивают в течение 1 ч при температуре от 10 до 15^oC, после чего отфильтровывают, осадок промывают 200 мл ацетона, отжимают, выгружают и высушивают. Получают 77 г Na-соли БП с содержание основного вещества 115 г. Выход на стадии 95,8%.

Пример 3. К 300 мл стерильно отфильтрованного водно-ацетонового концентрата Na-соли БП с содержанием основного содержания 115 г и воды 20% добавляют 3000 мл стерильно отфильтрованного ацетона. Реакционную массу перемешивают в течение 1 ч при температуре от 10 до 15^oC, после чего отфильтровывают, осадок промывают 200 мл ацетона, отжимают, выгружают и высушивают. Получают 77,5 г Na-соли БП с содержание основного вещества 117,5 г. Выход на стадии 97,9%.

Способ получения инъекционных препаратов относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к усовершенствованию технологии получения инъекционной К(Na) соли бензилпенициллина. Цель изобретения - повышение вывода и качества целевого продукта, упрощение технологического процесса. Поставленная цель достигается тем, что стерилизующей фильтрации подвергают водно-органический концентрат К(Na) соли бензилпенициллина и снижение воды до максимального значения (2 - 3%) в общем объеме смеси водно-органического концентрата и органического растворителя обеспечивают добавлением определенного объема органического растворителя к водно-органическому концентрату К(Na) соли бензилпенициллина. Отличительными признаками заявляемого способа являются: исходный водно-органический концентрат К(Na) соли БП содержит от 10 до 30% воды и от 40 до 60% К(Na) соли БП; объем органического растворителя, используемого для кристаллизации, составляет от 10 до 15 объемов от объема исходного водно-органического концентрата; при смешении водно-органического концентрата К(Na) соли БП с 10 - 15 объемами органического растворителя получается суспензия К(Na) соли БП, содержащая от 2 до 3% воды. Предлагаемый способ получения инъекционной К(Na) соли бензилпенициллина обеспечивает увеличение выхода по сравнению с выходом, достигнутым по способу прототипа. 2 з.п. ф-лы.

1. Способ получения инъекционной к (Na) соли бензилпенициллина, включающий стерилизующую фильтрацию концентрата K (Na) соли бензилпенициллина и органического растворителя с последующей кристаллизацией и фильтрацией K(Na) соли бензилпенициллина, отличающийся тем, что стерильной фильтрации подвергают водно-органический концентрат K(Na) соли. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходный водно-органический концентрат K(Na) соли БП содержит 10 - 30% воды и 40 - 60% соли ВП. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что объем органического растворителя составляет 10 - 15 объемов от объема исходного водно-органического концентрата.