СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ Российский патент 1998 года по МПК A61K33/00 

Известны способы лечения туберкулеза легких, основанные на использовании противотуберкулезных химпрепаратов (этиологическая базисная терапия) и использовании препаратов и методов патогенетического воздействия (иммуностимулирующее, общеукрепляющее и др. воздействия). Эти способы составляют многочисленную группу патогенетических средств (аналоги), однако основой противотуберкулезного лечения является использование средств, подавляющих микробактерию туберкулеза МБТ), которые используются системно, в зависимости от формы туберкулеза легких и чувствительности к препаратам выделенной у пациента МБТ (в основном из мокроты). (Туберкулез органов дыхания, М. , 1988, с.368) и как правило в сочетании, при тяжелом течения иногда до 5 препаратов одновременно [1] под редакцией А.Г.Хоменко - прототип)
Однако достаточно ограниченный набор противотуберкулезных химиопрепаратов (ХП), а также учащение потери чувствительности основной микробной генерации к большинству препаратов, особенно при длительном лечении - приводят к невозможности полноценной противотуберкулезной терапии и все более учащающимся случаям смерти от специфического процесса. Вышеизложенное служит причиной, препятствующей получению требуемого технического результата. (Ч.Назаров Хирургическое лечение деструктивного туберкулеза легких у больных сахарным диабетом и поражением печени. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1989). Иногда и прием 4-5 препаратов с учетом чувствительности к ним высеянной из мокроты популяции МБТ не позволяет остановить прогрессирование туберкулезного процесса, особенно при наличии сопутствующих заболеваний, что и приводит к смерти от туберкулеза ежегодно по данным ВОЗ более 3 млн. человек.

Прототипом выбран способ лечения туберкулеза легких путем курсового применения противотуберкулезных химиопрепаратов (ХП) одновременно со средствами патогенетической терапии [1].

Сущность изобретения
Задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является излечение туберкулеза легких (В связи с тем, что отсутствуют критерии полного излечения туберкулеза и вопрос этот является дискутабельной задачей, на решение которой направлен предлагаемый способ, фактически является прекращение прогрессирования процесса и обратное развитие легочных изменений (клинико-рентгено-бактериологического критерия).

Техническим результатом данного изобретения является подавление МБТ пациента, что сопровождается лабораторно-клинико-рентгенологическими признаками прекращения прогрессирования специфического процесса с дальнейшей редукцией признаков специфического воспаления.

Так как туберкулез относится к заболеваниям, при которых страдают все органы, лечение его как правило является многосторонним. То есть используются не только противотуберкулезные препараты (существенные признаки, общие с прототипом), но и средства патогенетического лечения (признаки, характеризующие частные случаи).

Сущность изобретения заключается в курсовом использовании противотуберкулезной химиотерапии (признаки, общие с прототипом) одновременно с курсовым внутривенным введением растворенного озона, в дозе 0,1-0,7 мг на кг массы тела пациента с интервалом 3 -15 дней до выздоровления (существенные признаки, отличительные от прототипа, и достаточные во всех случаях).

Частные случаи: сразу после внутривенного введения растворенного озона целесообразно продолжить внутривенное введение одного из противотуберкулезных препаратов с учетом чувствительности к нему МБТ, что усиливает антимикробный эффект у больных с массивным бактериовыделением и прогрессированием процесса.

Причинно-следственная связь между совокупностью существенных признаков, (то есть системное введение растворенного озона в дозе от 0,1 до 0,7 мг озона на кг массы тела пациента с интервалом в 3-15 дней) и достигаемым техническим результатом (стабилизация, а затем и ремиссия заболевания) следующая.

Термин выздоровление при прогрессирующем туберкулезе легких имеет в виду редукцию измененных клинико-лабораторно-рентгенологических показателей, характерных для прогрессирования специфического процесса. Клинически это: лихорадка, слабость, одышка, потливость, значительная потеря веса; лабораторно: выделение с мокротой МБТ, изменение формулы крови и уровня биохимических маркеров воспаления, острофазных белков, таких как гаптоглобин; рентгенологически: картина, характерная для обострения процесса туберкулеза легких - наличие инфильтративных изменений, полостей распада, очагов засева и пр. (см. прототип). Системное внутривенное введение озона в виде обычных капельниц в вышеописанных режимах (см. формулу изобретения) приводит к редукции вышеперечисленных признаков специфического воспаления, то есть к выздоровлению: нормализации температуры, сна, аппетита, массы тела, уменьшение одышки, потливости и слабости, исчезновение кашля с мокротой. Лабораторно это проявляется нормализацией показателей формулы крови и содержания острофазных белков воспаления, исчезновение выделения с мокротой МБТ; рентгенологически - рассасыванием инфильтративных изменений и закрытием полостей распада.

Использование предлагаемого метода в тех же режимах возможно и без использования противотуберкулезной химиотерапии, например при сезонной профилактике рецидивов туберкулеза или тотальной лекарственной непереносимости (частные случаи).

Сведения, подтверждающие возможность осуществления способа.

Способ осуществляют следующим образом: через стандартный флакон 400 мл стерильного апирогенного изотонического раствора хлорида натрия (или другого раствора, например декстрана) пропускают барботажем струю газа, содержащего 1-35 мг/л озона (О₃). При насыщении барботажем раствора не менее 20 минут в течение 18-20^oС происходит выравнивание градиентов концентрации газообразного озона, растворенного во флаконе. Оптимальная концентрация 0,4 мг/кг веса. При концентрации введенного газа менее 0,1 мг/кг антибактериальный эффект озона сменяется метаболическим, усиливающим репарацию инфекта. При концентрации введенного озона более 35 мг/кг проявляются повреждающие для крови свойства озона. Оптимальной является концентрация 0,4 мг/кг при которой "ин витро" погибает через минуту 90% содержащейся патогенной флоры. При введении озона такой концентрации чаще чем через 3 дня начинает проявляться травмирующее действие озона. При интервале введения более 10 дней эффект перестает суммироваться (т.е. МБТ успевает восстанавливать свою популяцию и снижения в конечном итоге микобактерий не происходит).

Возможность осуществления способа показывают следующие клинические испытания: было отобрано 29 пациентов, в мокроте которых на протяжении 4-6 месяцев во всех случаях наблюдали массивное бактериовыделение ((от 50 тыс. до 100 в поле зрения (в п/эр.)). Все эти больные не менее 2 лет получали противотуберкулезную химиотерапию 2-5 препаратами с учетом чувствительности к ним МБТ. Однако это не привело к стабилизации процесса и у всех больных имелись признаки прогрессирования. Возраст больных от 16 до 58 лет, мужчин было 56%, женщин 44%. По клиническим формам легочного туберкулеза больные распределялись следующим образом: фиброзно-кавернозный туберкулез был у 77% инфильтративный у 16,8% и у 6,4% был кавернозный туберкулез легких. У 87,5% больных процесс характеризовался двухсторонним поражением с вовлечением в процесс 1-2 долей. Полости распада выявлены у всех больных и у всех больных имелись признаки специфической интоксикации, а более чем у 75% и гектическая лихорадка. У 56,3% имела место кахексия со значительным снижением массы тела. У 12 имелся сопутствующий гепатит, у 7 - сахарный диабет I типа преимущественно средней и тяжелой степени течения, у 2-х больных - бронхиальная астма и у 1 пациента со стероидным туберкулезом - экзогенный аллергический альвеолит. Исследуемый контингент был прогностически неблагоприятным и характеризовался крайней степенью тяжести состояния на фоне проводимого лечения и длительная предшествующая терапия у которых не привела к абациллированию и стабилизации процесса.

Все больные постоянно получали противотуберкулезную химиотерапию, а также средства патогенетического лечения (общеукрепляющие, иммуностимулирующие, противовоспалительные и пр.). Больные были разделены на 2 группы. Пациентам основной 1 группы (15 человек) по вышеприведенной схеме дополнительно проводили внутривенное введение озонированного раствора (изотонический раствор хлорида натрия). Больным же 2 группы сравнения (14 человек) по той же схеме проводили внутривенное введение обычного неозонированного физиологического раствора.

Проведенные исследования показали следующее: в основной группе у 6 из 15 пациентов уже на 2 неделе достигнуто прекращение массивного бактериовыделения. У 4-х через месяц, еще у 3-х на 2 месяце и у 1-го больного на 4-м месяце лечения. У 1 больного с поликавернозом и сахарным диабетом I типа тяжелого течения добиться абациллировании удалось только к 7 месяцу, а закрытия множества полостей распада только к 1 году 2 месяцам. У 3-х добиться стойкого абациллирования не удалось (это больные с разрушенными легкими). Но и у этих больных достигнуто клиническое улучшение на фоне снижения массивности бактериовыделения. Уменьшились признаки интоксикации: слабость, потливость, одышка, недомогание, снижение аппетита, произошла нормализация температуры тела (табл. 1, а, б).

В контрольной группе в течение 4 месяцев ни в одном случае не удалось добиться прекращения массивного бактериовыделения и закрытия полостей распада, (у 65% из них рентгенологически отмечено частичное рассасывание инфильтративных изменений). Можно проследить зависимость между интенсивностью противотуберкулезной химиотерапии и скоростью достижения эффекта. 11 из 15 пациентов, у которых в более ранние сроки (до 4-х месяцев) удалось добиться абациллирования и закрытия полостей распада, получали 3-4 препарата. Соответственно 2 больных (13,35%) получали по 2 препарата (в связи с отсутствием чувствительности МБТ к большинству препаратов и 2 по 1 препарату. У 3-х больных, как уже указывалось выше, было разрушенное легкое и у 1 больного - 2-сторонний поликаверноз и сахарный диабет средней тяжести. Достигнутое улучшение у этих больных было непродолжительным и в течение года наблюдали обострение основного процесса.

Клинические примеры.

Больной А. 40 лет поступил в ЦНИИТ РАМН 21.12.92 г. с диагнозом: Инфильтративный туберкулез правого легкого в фазе распада и обсеменения (по типу казеозной пневмонии) БК (+) Сахарный диабет I типа в стадии субкомпенсации. Страдает сахарным диабетом 6 лет. Туберкулез легких выявлен при флюорографическом обследовании в начале 1992 года. Лечился стационарно 4-мя противотуберкулезными препаратами в течение 10 месяцев, но добиться приостановления прогрессирования процесса и компенсации сахарного диабета не удалось, в связи с чем больной был переведен в ЦНИИТ РАМН. При поступлении состояние средней тяжести, выражены признаки интоксикации: лихорадка, потеря веса, потливость, слабость, одышка при малейшей физической нагрузке, выраженная бледность кожных покровов, тахикардия. В мокроте более 100 МБТ в п/эр, в крови гемоглобин 108 г/л, палочкоядерный сдвиг 17%, сегментоядерных лейкоцитов 51%, эозинофилов 4%, лимфоцитов 16,5%, моноцитов в 11% СОЭ-38 мм/час. Сахар крови натощак 19 ммоль/л, суточная глюкозурия - 56,2 г/л. Рентгенологически (см. фиг. 1 - 3) верхняя левая доля уменьшена в объеме за счет инфильтративно-гиповентиляционных изменений по типу казеозной пневмонии с множественными полостями распада и наиболее крупной многокамерной полостью в ней. Вокруг и в правом легком очаги бронхогенного обсеменения. Больному продолжили химиотерапию 4-мя противотуберкулезными препаратами с учетом чувствительности к ним выделенных МБТ и одновременно начали системное введение растворенного озона 1 раз в 6-8 дней в дозе. Уже после 3-го озонирования нормализовались температура тела, к 3-му месяцу достигнуто абацилирование. К месяцу лечения у больного значительно улучшилось самочувствие, появился аппетит, прекратилось снижение массы тела, исчезли слабость и одышка, улучшились лабораторные показатели крови (снизился палочкоядерный сдвиг, лимфопения и СОЭ до 21). Консультирован академиком А.Г.Хоменко, где констатировали, что 6-ти месячное лечение привело к выраженной положительной динамике. В виде значительного рассасывания инфильтративных изменений (по типу казеозной пневмонии) и очагов отсева, уменьшение размеров каверны и компенсация сахарного диабета. Больной выписан для продолжения лечения амбулаторно.

Больной М. 33 лет впервые поступил в ЦНИИТ РАМН в ноябре 1989 года с диагнозом: фиброзно-кавернозный туберкулез легких в фазе распада и обсеменения. БК (+) Заболевание началось остро с высокой лихорадкой и кровохарканьем. В мокроте микроскопически определялись более 100 МБТ. Проводилось лечение 4-мя противотуберкулезными препаратами с учетом чувствительности к ним МБТ. (Несмотря на это прогрессирование процесса продолжалось: потеря в весе, высокая лихорадка, кашель, массивное бактериовыделение). В январе-феврале больному были проведены 3 гемокарбоперфузии с использованием озонированного сорбента, что привело к временной компенсации и прекращению массивного бактериовыделения. Была снижена доля суточного инсулина с 60 до 40 ед, сахар при этом натощак не превышал 12 см моль/л. Произошли нормализация температуры, сна и аппетита, прекратилось снижение массы тела, улучшение лабораторных показателей, снижение СОЭ и палочкоядерного сдвига. Но в июне 1990 года несмотря на хорошее общее самочувствие у больного снова возобновилось массивное бактериовыделение. На обзорной рентгенограмме от 12.05.92 г. слева каверна (4х5) с неровными широкими стенками. На всем протяжении легкого очаги бронхогенной диссеминации (фиг.4). Несмотря на дальнейшее интенсивное лечение в условиях стационара в течение 1 года и 8 месяцев 4-мя противотуберкулезными препаратами с учетом чувствительности к ним высеваемой флоры имелись признаки прогрессирования процесса, подтвержденные рентгенологически к 14.01.93 г. Каверна увеличилась в размерах, стенки ее широкие, бухтообразные (фиг.5). В начале 1993 года больному начато системное введение озонированных растворов по вышеприведенной методике (0,4 мг/кг 1 раз в 6-8 дней). В мокроте в течение 3-недель микроскопически снижалось количество МБТ (100-50-20 в п/эр), через 4 месяца микроскопически МБТ в мокроте не определялись. На рентгенограмме получена положительная динамика, больной стал активен, занимался спортом и по его настоянию был выписан на амбулаторное лечение (всего было проведено 20 озонирований). После выписки больной более двух месяцев активно работал (работа связана с поездками), самовольно прекратил прием противотуберкулезных химиопрепаратов. Чувствовал себя хорошо, но при контрольном обследовании в мокроте микроскопически были найдены МБТ. Была возобновлена химиотерапия и системное введение озона, что привело к быстрому (в течение месяца) устранению бактериовыделения. Несмотря на перерывы в лечении, через 8 месяцев от начала введения растворенного озона на регнтгенограмме (фиг.6) рассасывание и уплотнение очагов отсева и закрытие каверны. Исследование состояния белой крови, в частности состояние субпопуляции Т лимфоцитов не выявила различия процентного содержания до и после 55 внутривенных введений озона: (СД 4 - до 46% после 46%), (СДВ - до 26%, после 23%), (Тх/Тс - до 1,8, после 2,0). Естественные киллеры (Тк - до 15, после 7,1%) за исключением Т-киллеров, количество которых в периферической крови уменьшилось почти в 2 раза. Исследование красной крови до и после озонирования показало следующее: гемоглобин (до 97, после 126 г/л), количество эритроцитов (до 3,9, после 3,7), цв. показатель (до 0,96 - 0,95). Основная фракция гемоглобина АО - до 6,97 после 6,6%, минорная фракция гемоглобина А2 - (до 2,08, после 2,25%), фетальный гемоглобин до 0,92, после 2,25%. Это сопровождалось прекращением бактериовыделения, нормализацией температуры, прекращением снижения массы тела, а также нормализацией лабораторных показателей.

Метгемоглобин - до 0,43, после 0,22, соотношение А/А2 до 46,6, после 42,9, соотношение А/Ф (фетальному гемоглобины) до 105,4, после 84,0, свободный гемоглобин плазмы г/л, до 0,04 после 0,079. Как видно озонирование не привело к достоверным изменениям показателей красной крови, в частности содержание в эритроцитах 2,3 дифосфоглицерата также не изменилось в ммоль/л до - 6,14, после 6,25. Суммируя вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что больной с прогрессирующим фиброзно-кавернозным двухсторонним туберкулезом легких, сочетающимся с диабетом I типа средней тяжести, в стадии декомпенсации длительно 1 год и 8 месяцев лечившейся в условиях стационара (продолжал прогрессировать). Проведение системного введения растворенного озона в течение 8 месяцев привело к стабилизации процесса и его регрессии, прекращению бактериовыделения, рассасыванию инфильтративных изменений и очагов отсева, а также к закрытию каверны. При этом не отмечено отрицательного воздействия длительно применявшегося озона на клетки белой и красной крови.

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения туберкулеза легких. Дополнительно к традиционной противотуберкулезной химиотерапии и патогенетическим средствам лечения производят системное внутривенное введение растворенного озона 1 раз в 3-15 дней с равной дозой от 0,1 до 0,7 мг озона на 1 кг массы тела пациента. Это позволяет ускорить сроки абациллирования больного, закрытия каверн и излечение туберкулеза легких, в том числе и у лиц, резистентных к проводимой химиотерапии. 3 табл., 6 ил.

Способ лечения туберкулеза легких путем применения противотуберкулезной химиотерапии, средств патогенетической терапии и введения растворенного озона, отличающийся тем, что растворенный озон вводят внутривенно 1 раз в 3 - 15 дней в дозе 0,1 - 0,7 мг/кг массы пациента.