СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ Российский патент 1997 года по МПК A61M1/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к фтизиатрии.

Уровень изобретения
Известны способы лечения туберкулеза легких с использованием противотуберкулезной химиотерапии, иммуномодулирующей и общеукрепляющей терапии (Хоменко А.Г// Пробл. туберк. М. 1986 г. N 8, С. 39 43). Дополнительно применяются средства патогенетической терапии, такие как гемосорбция (гемокарбоперфузия), то есть перфузия крови через углеродные сорбенты.

Аналогом предлагаемого способа является лечение туберкулеза легких, при котором эффективность противотуберкулезной химиотерапии усиливается с помощью гемокарбоперфузии (далее ГКП). (Буров Н.А. Сорбционная детоксикация в клинике туберкулеза органов дыхания: Автореф. дисс. докт. мед.наук, М. 1989- С. 35-37). Способ осуществляется перфузией крови через углеродный сорбент по вено-венозному варианту с объемом перфузии не менее 1,5 объема циркулирующей крови пациента. Кратность и количество процедур определяется клиническим состоянием пациента, то есть выраженностью интоксикации, так как непосредственно на возбудитель традиционная ГКП не воздействует и в терминальной фазе туберкулеза является противопоказанной.

Сущность изобретения
Стабилизация туберкулезного процесса и его обратное развитие (технический результат) достигается тем, что ГКП больным производят озонированным сорбентом не менее 3-х раз с интервалом не менее 3-х дней между процедурами.

Сведения, раскрывающие сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является лечение туберкулеза легких при его прогрессировании, что проявляется соответствующей клинико-лабораторной и рентгенологической картиной (1).

Способ осуществляется одновременно с противотуберкулезной химиотерапией, которая является основным противотуберкулезным средством и проводится с учетом чувствительности к ней микобактерий туберкулеза (МБТ). Противотуберкулезную терапию усиливают патогенетическими средствами, в частности ГКП (признаки общие с прототипом), проводимой по показаниям, не имеющим четко выраженных режимных параметров (количество процедур и временной интервал между ними).

Для решения поставленной задачи лечения туберкулеза легких, дополнительно проводится не менее 3-х ГКП с использованием озонированного сорбента с интервалом не менее 3-х дней между ними (отличительные признаки). Эти новые приемы приводят к стабилизации туберкулезного процесса, что проявляется соответствующей положительной клинико-лабораторной и рентгенологической динамикой: снижением или устранением лихорадки, одышки, слабости, кашля, характера и количества мокроты, прекращения потери массы тепла, прекращением массивного бактериовыделения, нормализацией формулы крови и снижением активности острофазных белков, а также положительной рентгенологической динамикой: закрытие или уменьшение полостей распада, исчезновение или уменьшение инфильтрации в легких к проводимой химиотерапии.

Достижение технического результата поставленной задачи возможно и на фоне редуцированной химиотерапии, однако в этом случае способ намного менее эффективен, требует значительного количества процедур и стабилизация процесса может оказаться недолгой.

Для получения озонированного сорбента с целью реализации способа непосредственно перед ГКП достаточно пропустить через стандартный флакон в 400 мл, содержащий углеродный сорбент типа СКН-К-4000,0 мл изотонического раствора хлорида натрия при t 18-20^oC с содержанием растворенного озона не менее 5 мг/л. Указанная концентрация в растворе может быть достигнута любым озонатором, производящим газообразный озон с указанной концентрацией. Раствор насыщают озоном, пропуская его снизу вверх не менее 5 мин (за это время достигается необходимая концентрация) и затем озонированный раствор пропускают через флакон с сорбентом, как это делают с кровью при ГКП, как это показано на фиг. 1. Растворенный озон вступает в химическую реакцию с углеродной поверхностью и, получая 2 электрона, заряжается отрицательно и аккумулируется на сорбенте (формулы I и II). При этом озонированный сорбент ведет себя как кислородный электрод, выделяя кислород (атомарный) только при окислении органического вещества (ксенобиотика формулы III), при этом атомарный кислород и заряженный кислород попадают с кровью в ткани организма, где и оказывают эффект. Из формулы видно, что чем больше количество ксенобиотика содержится в крови, тем большее количество атомарного кислорода выделится. Основным ксенобиотиком у фтизиатрических больных является токсин МБТ, вследствие чего активность специфического процесса будет влиять на количество выделенного из сорбента в кровь атомарного кислорода.

Параметры ГКП стандартные, то есть по вено-венозному варианту с объемом перфузии не менее 1,5 объема циркулирующей крови.

Причинно-следственная связь между совокупностью существенных признаков (ГКП с использованием озонированного сорбента не менее 3-х раз с интервалом не менее 3-х дней) определяется следующими нижеприведенными исследованиями.

Сравнительные исследования 26 больных с прогрессирующим туберкулезом легких, лечение которых более 4-х месяцев не привело к стабилизации процесса, показали следующее:
у всех больных был деструктивный туберкулез легких в стадии прогрессирования. Возраст больных орт 16 до 53 лет, лица молодого и зрелого возраста составили 86% мужчин было 45% женщин 55% По клиническим формам легочного туберкулеза больные распределялись следующим образом: фиброзно-кавернозный туберкулез был у 76% (20 больных), кавернозный у 16% (4 больных) и инфильтративный с распадом у 6% (2 больных). Все больные до начала лечения с помощью ГКП длительно и безуспешно лечились 2-4 противотуберкулезными препаратами (от 4-х месяцев до 8). У 92% (24 больных) процесс характеризовался двусторонними поражениями с вовлечением в процесс 1-2 долей легких. Полости распада выявлены у всех больных. У всех больных было сочетание 2-3 отягчающих факторов (сахарный диабет, гепатиты, бронхиальная астма, заболевания сердечно-сосудистой системы и других органов). У всех больных постоянно наблюдали на протяжении 2-6 месяцев массивное бактериовыделение (более 100 в 100 полях зрения). Наблюдаемая группа больных была прогностически неблагоприятна и характеризовалась крайней тяжестью состояния на фоне проводимой терапии.

Исследуемые больные были разделены на группы (2 группы по 13 человек). В первой группе (основной) как и во второй был проведен курс ГКП, состоящий из 3-х процедур с интервалом в 14 дней. Различие состояло в том, что больным основной группы проводили ГКП озонированным сорбентом, в то время как во 2 группе (группа сравнения ) озон не использовали.

У всех больных основной группы на протяжении 4-6 месяцев наблюдали массивное бактериовыделение (более 100 МБТ в 100 полях зрения, определяемые прямой микроскопией). Были отобраны больные, у которых в 3-х анализах мокроты за 3 дня до ГКП во всех случаях наблюдали массивное бактериовыделение, у трех из них в мокроте определялись МБТ в количестве 25-30 тысяч в п/зр и мокрота представляла фактически живую культуру.

Были получены следующие данные: в мокроте больных основной 1 группы добиться прекращения бактериовыделения, определяемого микроскопически (см. таблицу 1) удалось сразу после первой ГКП у 11 из 13 больных. После 2 ГКП у 12 из 13 больных и через 2 недели, когда произвели 3 ГКП у всех (100%) больных, произошло исчезновение из мокроты, при микроскопическом исследовании, микобактерий туберкулеза. Во 2 группе (сравнения) добиться прекращения бактериовыделения не удалось в указанные сроки ни в одном случае.

Достоверность полученных данных с помощью точного метода Фишера, то есть с вычислением точности качественных различий (Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Ленинград, 1978, М. стр. 82-84) показало (см. фиг. 2), что достоверность прекращения бактериовыделения после 3-х ГКП с использованием озонированного сорбента на порядок выше требуемой.

Это же подтвердило, что только трехкратная обработка крови предлагаемым способом в 100% случаев гарантирует прекращение массивного бактериовыделения и стабилизацию туберкулезного процесса (см. клинический материал). Этими исследованиями были определены режимы осуществления способа для достижения решения поставленной задачи.

В течение первых 3-х дней после ГКП не наблюдается (фиг. 3) увеличение бактериовыделения, и поэтому повторное проведение ГКП неэффективно. С 3-го дня начинает увеличиваться МБТ, выделяемых с мокротой, поэтому выбран именно этот минимальный временной интервал между процедурами. К 14 дню выделение микобактерий туберкулеза достигает критической величины (более 50 п/зр) и этот период является оптимальным для проведения очередной ГКП. Проведение 3-х ГКП достаточно для стабилизации процесса и прекращения бактериовыделения на фоне полноценной химиотерапии, что проявляется исчезновением лихорадки, признаков интоксикации, массивного бактериовыделения, снижения или прекращения кашля, прогрессивного снижения массы тела и стабилизации лабораторно-рентгенологической картины с постепенной в течение месяца от конца последней процедуры рентгенологической положительной динамикой (см. ниже).

Полноценность и стабильность ремиссии зависит от применения химиотерапии в этот период, а также от количества и своевременности проведенных ГКП с использованием озонированного сорбента. Даже запредельных неоперабельных больных с гигантскими кавернами при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких и массивным поражением легочной ткани можно достаточно долго поддерживать в состоянии ремиссии, если периодически производить им ГКП предложенным методом при начинающихся признаках прогрессирования процесса (высокая лихорадка, массивное бактериовыделение, увеличение содержания биохимических маркеров крови специфического процесса (острофазные белки, в первую очередь гаптоглобин и пр.).

Это подтверждается фактическим табличным материалом и нижеприведенными клиническими примерами. В табл. 1 показано, что у 3-х больных через месяц после 3-х ГКП наблюдалось возобновление массивного бактериовыделения, что свидетельствовало об активации специфического процесса в легких. Это больные, которые по ряду причин или не получали химиотерапии, или получали ее в неполном объеме, и повторные курсы ГКП им проведены не были. Тем же больным, которым при признаках обострения проводили ГКП по предложенному методу, удалось поддержать стабильное клиническое состояние. Например больная Н (см. ниже) получила в течение 1 года 10 ГКП с озоном и на фоне минимальной химиотерапии (1 препарат в неполном объеме) у нее рассосалась казеозная пневмония и закрылись все (за исключением одной) полости распада. ГКП с озоном должна проводиться до тех пор, пока через 14 дней после последней процедуры не прекратится массивное бактериовыделение.

Больная Н. поступила в ЦНИИТ 12.02.89 г. При поступлении состояние средней тяжести, t 38,8^oC. Жалобы на кашель с мокротой до 200 мл в сутки, резкая слабость, похудание. В легких звонкие влажные хрипы, пульс 120 в мин. Был выставлен диагноз: инфильтративный туберкулез левого легкого (казеозная пневмония) в фазе распада БК(+), сахарный диабет II типа, легочно-сердечная недостаточность II-III степени, хронический гастрит, хронический холицистит, почечно-каменная болезнь, лекарственная аллергия. Больна туберкулезом с 1968 г. периодически с успехом лечилась стационарно. С 1988 г. рецидив заболевания БК(+), лечилась изониазидом. Больная с выраженной универсальной аллергией и тотальной непереносимостью лекарственных препаратов. 2 раза перенесла анафилактический шок на введение кровезаменителей. С начала 1990 г. высокая изнуряющая лихорадка, прогрессирование заболевания, в мокроте более 100 МБТ в 100 п/зр, в крови анемия, палочкоядерный сдвиг, протеинурия и гематурия. Рентгенологически левое легкое гомогенно затемнено за счет инфильтративных изменений по типу казеозной пневмонии (см. фиг. 4).

Начато лечение одним изониазидом (высшая доза 0,3) внутримышечно. Через месяц установлено рентгенологически быстрое прогрессирование казеозной пневмонии, гектическая лихорадка с симптомами тяжелой специфической интоксикации (22.02.89), выделение гнойной мокроты до 200 мл в сутки. Попытки подключить к лечению таривид внутривенно не удались из-за непереносимости. В марте удалось начать лечение рифадином в свечах (0,15). В конце марта рифадин был отменен в связи с ухудшением состояния печени. Нарастали явления сердечной недостаточности, отеки на ногах, гектическая лихорадка, кровохарканье. Рентгенологически прогрессирование процесса.

В апреле начато лечение этамбутолом 0,5 таблетки 2 раза в день, но в связи с непереносимостью до мая месяца временно прекращен прием всех препаратов. В мае больная продолжает высоко лихорадить, продолжается массивное бактериовыделение. В середине мая возобновлено лечение изониазидом, этамбутолом и рифадином в 1/3 суточной дозы, но в связи с непереносимостью первые два препарата пришлось отменить. В связи с неэффективностью проводимой терапии больной была проведена ГМС с использованием озона. После первой же ГМС в мокроте микроскопически перестали определяться микобактерии туберкулеза, абортивно снизилась температура, исчезли кашель с мокротой, больная стала прибавлять в весе. Через 2 недели проведена повторная ГМС с озоном и уже через 4 недели на рентгенограмме (фиг. 5) значительное рассасывание инфильтративных изменений. Через 2 месяца у больной в мокроте снова до 100 микобактерий в поле зрения, но самочувствие удовлетворительное, температура нормальная. Была проведена третья ГМС с озоном и бактериовыделение прекратилось, но возобновилось через 4 недели, в это время больная нерегулярно получала 1/3 суточной дозы рифадина из-за реакции непереносимости. Несмотря на это, рентгенологически процесс не прогрессировал, а скудное бактериовыделение прекращалось после очередной ГМС с озоном. Попытки увеличить дозу препаратов приводили к появлению розеолезной сыпи, диспепсии с поносом и рвоты. Больная была выписана по семейным обстоятельствам, на рентгенограмме в это время дальнейшее рассасывание инфильтративных изменений (фиг. 6). Всего за время нахождения в стационаре больная получила 7 ГМС с озоном, что на фоне минимальной химиотерапии позволило прекратить массивное бактериовыделение и стабилизировать процесс, а также добиться рассасывания казеозной пневмонии.

Вновь больная поступила в клинику в марте 1990 г. с жалобами на слабость, потливость, сильный кашель с обильной мокротой. На рентгенограмме в это время гемиторакс уменьшен в объеме за счет изменений в верхней доле инфильтративно-гиповентиляционного характера с участками деструкции, кавернами (наиболее сформированная в среднеаксиллярной зоне). В дорзальных отделах нижней доли сливные очаги засева образуют участки уплотнения. Справа усиление легочного рисунка, корень с признаками перигиллита. Начато лечение кавизидом в минимальной дозе, так как у больной вновь появились признаки непереносимости. 23.04.91 г. снова проведена ГМС с озоном, а через 2 недели повторно, и начато лечение рифадином по 0,3 один раз в сутки и пиразинамидом по 0,5 два раза в сутки, кавизид был отменен. Уже 27 мая (4 недели от начала ГМС) на рентгенограмме отмечено довольно заметное рассасывание инфильтративных изменений в верхних отделах слева, восстановление пневматизации легочной ткани, уменьшение полостей распада и закрытие участков деструкции в верхней доле. Всего больной было проведено за повторную госпитализацию 5 ГМС с озоном и достигнуто дальнейшее рассасывание инфильтрации и закрытие полостей распада. Больная выписана в удовлетворительном состоянии, при контрольном обследовании в марте 1992 г. бактериовыделения не наблюдается, температура тела нормальная. На рентгенограмме дальнейшее рассасывание инфильтративных изменений, закрытие всех каверн (фиг. 7).

Как видно, при воздействии ГМС с озоном даже недостаточная химиотерапия приводит к закрытию полостей распада.

Больная В. Заболела в январе 1989 г. когда на контрольном обследовании в поликлинике у больной установили туберкулез легких и больная 4 месяца получала противотуберкулезную терапию в условиях стационара (3 препарата). Была выписана в удовлетворительном состоянии, но через 1,5 месяца состояние снова ухудшилось, дальнейшее лечение получала нерегулярно до декабря 1989 г. когда в связи с кровохарканьем стала получать 3 препарата в условиях стационара до лета 1990 г. Осенью этого же года очередное обострение, и больная поступает в ЦНИИТ для прохождения лечения. При поступлении состояние средней тяжести, выраженные симптомы интоксикации, гектическая лихорадка. Жалобы на слабость, сильный кашель с обильным выделением мокроты. Аускультативно справа множество разнокалиберных влажных хрипов. На рентгенограмме справа в дорзальных отделах (фиг. 8) среди участков сливных очагов определяются множественные каверны, наиболее крупные в 6,5х2,0 см. Множественные очаги отсева на всем протяжении правого легкого и в средних отделах слева. В мокроте МБТ более 100 в 100 полях зрения. В крови палочкоядерный сдвиг до 7, СОЭ 50 мм/ч. В моче белок, эритроциты. Резко выражен воспалительный комплекс, печеночные пробы в норме. Был поставлен диагноз: кавернозный туберкулез правого легкого в фазе инфильтрации, БК(+), больной начата терапия тисамидом и канамицином. Несмотря на проводимое лечение, прогрессирование процесса продолжалось, больная потеряла в весе 10 кг за 6 недель, продолжалась гектическая лихорадка, сильный кашель с обильной мокротой. Попытка добавить к химиотерапии рифадин вызвала рвоту и подъем t до 40^oC (фиг. 9). После проведенной ГМС с озоном температура тела нормализовалась, появился аппетит, на 5 день к лечению добавлен этамбутол 0,4х1 раз в сутки.

Уже через 2 недели после 2 ГМС отмечено рентгенологически уменьшение инфильтрации в легких. После 2 ГМС с озоном у больной прекращается массивное бактериовыделение и в дальнейшем через 3 месяца от начала лечения дальнейшее рассасывание инфильтративных изменений и значительное уменьшение в размерах единственной оставшейся каверны (фиг. 10).

Приведенные примеры иллюстрируют необходимость и достаточность, а также причинно-следственную связь между защищаемыми режимами и достигаемой целью, то есть в первом примере показано, что проведение менее 3-х ГКП с озонированным сорбентом оказывает определенный эффект, но неполное подавление роста микобактерий туберкулеза приводит к рецидивированию. В то же время, как это показано во втором примере, 3-х кратное проведение ГКП в указанных режимах приводит к стойкому прекращению массивного бакрериовыделения.

Прекращение бактериовыделения сопровождается стабилизацией туберкулезного процесса, что клинически проявляется абортивным снижением температуры, как это показано на рисунке 9, устранением симптомов интоксикации, появлением аппетита, устранением потливости, слабости, одышки. Если в этот период не наладить полноценную противотуберкулезную химиотерапию, то через месяц (± 2-3 дня) может произойти рецидивирование, которое проявляется прежде всего появлением массивного бактериовыделения, к которому через некоторое время присоединяются клинические симптомы, характерные для обострения туберкулезного процесса. В этом случае необходим повторный курс для стойкого абациллирования, или, в крайнем случае, повторение ГКП с использованием озонированного сорбента.

Авторами предложен способ лечения туберкулеза легких, в основе которого лежит проведение пациентам не менее 3-х гемокарбоперфузий с использованием озонированного сорбента с интервалом не менее 3-х дней до прекращения бактериовыделения, которое служит признаком стабилизации туберкулезного процесса. В основе способа лежит использование углеродного сорбента, как аккумулятора атомарного кислорода. При этом сорбент нивелируя агрессивные свойства озона, позволяет производить длительную обработку крови озоном, создавая губительную среду для микобактерий туберкулеза. Использование новых режимов приводит к абациллированию пациентов, в том числе и в случаях толерантности пациентов к традиционной терапии. Практически изобретен новый способ лечения туберкулеза легких, эффективный у самой тяжелой категории больных. 10 ил.

Способ лечения туберкулеза легких путем применения противотуберкулезных химиопрепаратов и средств патогенетической терапии в сочетании с гемокарбоперфузией, отличающийся тем, что гемокарбоперфузию производят озонированным сорбентом не менее 3 раз с интервалом не менее 3 дней.