СПОСОБ РАННЕГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ Российский патент 2012 года по МПК G01N33/92 

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для проспективной оценки (прогнозирования) эффективности трехмесячной противотуберкулезной терапии у больных с впервые выявленным, нелеченным инфильтративным туберкулезом легких.

Характер противотуберкулезной терапии у конкретного больного основывается на оценке его исходных клинико-рентгенологических и лабораторных характеристик с учетом биологических свойств микобактерий [1]. Ранняя оценка эффективности терапии и ее коррекция обычно осуществляются через 3 и 6 месяцев с учетом динамики биохимических показателей (различных белков острой фазы воспаления - БОФ) и данных клинико-рентгенологических и бактериологических исследований [2, 3, 4]. В то же время с практических позиций оптимальной представляется возможность прогнозирования течения туберкулезного процесса по комплексу исходных его характеристик, так как такой подход способен обеспечить максимально раннее начало адекватной противотуберкулезной терапии. Перспективность комплексного использования биохимических показателей с учетом формы специфического поражения легких с целью прогнозирования эффективности химиотерапии иллюстрирует известный способ проспективной оценки эффективности лекарственной предоперационной подготовки больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких [5]. В качестве ее критериев выбраны характер динамики клинико-рентгенологических изменении по завершении предоперационной химиотерапевтической терапии. В итоге показано, что из 14 изучавшихся биохимических признаков достаточными в качестве комбинированного прогностического теста оказались три. Основанное на них выведенное решающее правило характеризует при высокой чувствительности и специфичности 81% точность прогнозирования.

Наиболее близким к предлагаемому способу прогнозирования результатов лечения больных инфильтративным туберкулезом легких по биохимическим характеристикам является способ [6], основанный на определении в бронхоальвеолярных смывах соотношения фосфатидилхолина (ФХ) и кардиолипина (КД). Индекс ФХ/КЛ характеризует состояние легочного сурфактанта, отражая при значении ниже 0,5 неблагоприятные результаты терапии, выражающиеся в замедлении рассасывания инфильтрации и формирования каверн через 6 мес после начала химиотерапии. Однако при чувствительности данного теста в качестве критерия закрытия полостей распада, равной 77,8%, специфичность его составила лишь 50%, а при использовании в качестве критерия прекращения бактериовыделения эти характеристики составили 87,5% и лишь 40% соответственно. Расчетов характеристик теста в качестве показателя сочетанных изменений конечных точек автором, судя по описанию способа, не проводилось.

К недостаткам способа относятся:

- недостаточная специфичность теста (как по «закрытию полостей распада» (50%), так и «прекращению бактериовыделения» (40%), что предопределяет закономерно недостаточную диагностическую точность теста, расчеты которой в описании способа отсутствуют;

- способ труднодоступен, трудоемок и затратен, так как требует специальной аппаратуры для проведения тонкослойной хромотографии бронхоальвеолярных смывов, компьютерной обработки хромотограмм, что невыполнимо в большинстве противотуберкулезных лечебно-профилактических учреждений страны;

- соотношение ФХ/КЛ предлагается в качестве критерия оценки результативности 6-месячного лечения, хотя учет его, судя по приводимым примерам, коррективы в терапию проводились в сроки 2 и 4 мес после ее начала.

Перспективность вероятностного диагноза (прогноза) на основе комплексного анализа клинико-лабораторных и инструментальных характеристик больных с использованием возможностей современного программного компьютерного обеспечения все шире реализуется в клинической медицине [7, 8, 9].

Задачей предлагаемого способа является повышение точности раннего прогнозирования эффективности трехмесячного противотуберкулезного лечения больных с инфильтративным деструктивным туберкулезом легких на основании исследования минимального числа проводимых биохимических показателей и массивности бактериовыделения с целью ранней оптимизации противотуберкулезной терапии.

Поставленная задача решается путем вычисления прогностического показателя, определяющего вероятный эффект трехмесячной противотуберкулезной терапии. Эффект оценивают ретроспективно как «значительное улучшение» при абациллировании, исчезновении симптомов интоксикации и полостей распада или как «улучшение» - при абациллировании, уменьшении полостей распада и исчезновение симптомов интоксикации. При этом показатель эффективности рассчитывается с учетом массивности бактериовыделения, которая при 0-20 колониеобразующих единиц (КОЕ), расценивалась как «отсутствие» или «скудная», а при более 20 КОЕ - как «умеренная» или «обильная».

При скудном бактериовыделении или его отсутствии прогноз оценивается по формуле:

У=-0,687×X₁-6,772×Х₂+0,058×Х₃+32,5,

где:

X₁ - уровень в сыворотке крови альбумина,

Х₂ - уровень в сыворотке крови гаптоглобина,

Х₃ - активность эластазы.

При умеренном или обильном бактериовыделении - по формуле:

У=-73,5×Х₄-4,89×Х₂-0,05×Х₃+48,94,

где: Х₄ - уровень в сыворотке крови церулоплазмина,

Х₂ - уровень в сыворотке крови гаптоглобина

Х₂ - активность эластазы.

В обоих случаях У>0 соответствует «значительному улучшению», а У<0 - «улучшению». Процент правильных классификаций составил 100% независимо от массивности бактериовыделения.

Предлагаемые прогностические показатели с использованием результатов четырех лабораторных показателей разработаны следующим образом.

У 48 больных с ранее нелеченным инфильтративным деструктивным туберкулезом легких до начала лечения изучались 18 лабораторных показателей сыворотки крови. Эффективность химиотерапии оценивалась как «значительное улучшение» или «улучшение» через три месяца лечения по результатам клинико-рентгенологического и бактериологического исследований. В обоих случаях больным было свойственно исчезновение признаков интоксикации, рассасывание инфильтративных и очаговых изменений и абациллирование. Различие заключалось в закрытии полостей распада при «значительном улучшении» (I группа, n=32); уменьшении полостей распада и рассасывании очаговых инфильтратов при «улучшении» (II группа, n=16). Больные указанных групп существенно различались по средним значениям 5 биохимических признаков, информативность которых в качестве критериев дифференциации больных обсуждаемых групп приведены в таблице.

Информативность исходных биохимических показателей в прогнозировании эффекта трехмесячной противотуберкулезной терапии Показатель Чувствит. Специфичн. ППЦ ОПЦ ДЭ ГП 69% 62% 48% 80% 65% ЦП 56% 66% 45% 75% 63% Альбумин 31,3% 44% 22% 56% 40% Эластаза 38% 66% 35% 68% 56% Орозомукоид 38% 78% 46% 71% 64% ППЦ - положительная предиктивная ценность ОПЦ - отрицательная предиктивная ценность ДЭ - диагностическая эффективность.

Ввиду того, что ни один из выделенных показателей не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью, что исключает возможность их изолированного использования для прогнозирования, для выделения оптимальной совокупности показателей с целью увеличения его точности был проведен логистический дискриминантный анализ. В итоге были получены дифференцированные решающие правила, использование которых с учетом массивности бактериовыделения обеспечивает 100% точность прогнозирования эффекта трехмесячного лечения. Без учета массивности бактериовыделения точность прогнозирования не превышала 81%.

Примеры реализации предлагаемого способа с учетом массивности батериовыделения и прогноза.

Пример №1. Больная Л., 27 лет (и.б. №.479). В конце августа 2008 г. появились слабость, сухой кашель и подъемы температуры до 38,6°. При ФЛГ выявлены изменения в легких, расцененные как неспецифические. Несмотря на терапию пенициллином, а затем цефазолином с метрагилом состояние больной ухудшилось, что явилось основанием для направления больной в СПбНИИФ. При поступлении в стационар в верхней доле левого легкого определялся инфильтрат с полостью распада до 3,5 см и очагами вокруг. В мокроте методом посева обнаружены МВТ. Установлен диагноз: «Инфильтративный туберкулез верхней доли левого легкого в фазе распада и обсеменения, МБТ (+) ». Массивность бактериовыделения (методом посева 01.09.08 - >200 КОЕ). Результаты лабораторных исследований: уровни церулоплазмина (ЦП) - 0,41 г/л, гаптоглобина (ГП) - 2,02 г/л, эластазы - 152,1 мЕ. Согласно расчету прогностического показателя по решающему правилу для больных с массивным бактериовыделением его значение равно - -0,9, что прогнозирует «улучшение» через 3 мес после начала терапии 4-мя противотуберкулезными препаратами (ПТП). К концу первого месяца терапии симптомы интоксикации и МБТ перестали определяться. Рентгенологическая динамика выражалась в частичной регрессии специфической инфильтрации и уменьшении размеров полости с истончением ее стенки. Диагноз при выписке (13.04.2009):

«Инфильтративный туберкулез верхней доли левого легкого в фазе распада, МБТ (-)».

Пример №2. Больная Р., 43 года (и.б. №623). При обследовании в мае 2008 г. по поводу кашля, слабости, субфебрильной температуры выявлены изменения в легких. На фоне неспецифической терапии клинические проявления исчезли. Контрольная ВЛГ не выполнялась до сентября, когда больная вновь обратилась за медицинской помощью ввиду появления кашля с мокротой и болей в левой половине грудной клетки. По результатам рентгенологического обследования (включающего СКТ) констатированы специфические изменения, явившиеся основанием для госпитализации в СПбНИИФ. В нижней доле левого легкого определялся инфильтрат с формирующейся полостью распада (1,0×2,5 см), на фоне инфильтрации межуточной ткани С_IO левого легкого и очагами обсеменения в С₄, С₅. В мокроте обнаружены МБТ. Диагноз при поступлении: «Инфильтративный туберкулез нижней доли левого легкого в фазе распада и обсеменения, МБТ (+)». Массивность бактериовыделения (методом посева 16.09.2008) - >300 КОЕ. Данные лабораторных исследований, необходимых для расчета прогностического индекса: уровни ЦП - 0,32 г/л, ГП - 1,38 г/л, активность эластазы 130,4 мЕ. Значение прогностического показателя равнялось +12,1, указывая на вероятное «значительное улучшение» на фоне назначенной комплексной противотуберкулезной терапии (4 ПТП). Через 3 мес констатировано рассасывание инфильтрата и очаговых изменений, исчезновение полости распада и абациллирование. Больная выписана с диагнозом «Инфильтративный туберкулез нижней доли левого легкого в фазе рассасывания, МБТ (-)».

Пример №3. Больная О., 26 лет (и.б. №766). В августе 2009 г. при профилактическом обследовании на ФЛГ выявлены изменения, расцененные как «правосторонняя нижнедолевая пневмония». Неспецифическая антибактериальная терапия без эффекта, что явилось основанием для госпитализации в СПбНИИФ с диагнозом «Инфильтративный туберкулез нижней доли правого легкого в фазе распада, МБТ (-)». 24.09.2009 г. рентгенологически обнаруживается нарастание специфической инфильтрации, слияние очагов между собой с трансформацией в тотальную инфильтрацию С₈, C₉ и С₁₀ правого легкого с множеством зон деструкции пиогенного типа. Бактериовыделение при многократных исследованиях методом посева и бактериоскопии не выявлено. Больной была назначена комплексная терапия 4 ПТП. При расчете прогностического показателя по решающему правилу, выведенному для данной категории больных (при исходных концентрациях гаптоглобина 0,74 г/л, альбумина 46,0 г/л, эластазы 108,7 мЕ), его значение, равное +2,2, предполагало «значительное улучшение» через 3 месяца от начала лечения. Последнее подтверждено данными рентгенологических исследований через 2 и 4 месяца: в указанные сроки отмечается выраженная регрессия специфической инфильтрации в нижней доли справа и отсутствие данных за деструкцию в легочной ткани (24.11.09). Диагноз при выписке «Инфильтративный туберкулез нижней доли правого легкого в фазе рассасывания, МБТ (-)».

Пример №4. Больная Б., 18 лет (и.б. №686). Выявлена при проффлюрообследовании. Диагноз «Инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе распада». При поступлении симптомы интоксикации не выражены. Рентгенологически в верхней доле левого легкого определялся инфильтрат с полостью распада до 2,5 см, с группами экссудативных очагов вокруг. Методом посева выделены МБТ (6 кол.). Больная получала комплексную терапию - 4 ПТП. Результаты лабораторных исследований: уровни альбумина - 55,8 г/л, гаптоглобина - 0,41 г/л, активность эластазы - 130,4 мЕ. Согласно расчету прогностического показателя по решающему правилу для больных со скудным бактериовыделением, его значение равно - -1,1, что соответствует «улучшению». К одному месяцу терапии МБТ перестали определяться. Рентгенологически к 3-м месяцам сохранялась полость распада. Больная была переведена в хирургическое отделение для оперативного лечения с диагнозом «Инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе распада, МБТ (-)».

Список литературы

1. Скворцова Л.А., Арчакова Л.И. Химиотерапия туберкулеза // Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу / Под ред. Ю.Н.Левашова, Ю.М.Репина. - СПб, 2006. - С.383-403.

2. Чуканов В.И., Комисарова О.Г., Мишин Ю.Ю. и др. Эффективность нового стандартного режима химиотерапии при лечении больных с рецидивами туберкулеза легких // Пробл. туб. - 2006. - №8. - С.9-13.

3. Кочеткова Е.Я., Литвинов В.И., Месснер А.Ф. Критерии клинического излечения и оценка эффективности лечения больных туберкулезом органов дыхания в Москве // Пробл. туб и болезней легких. - 2007. - №10. - С.43-47.

4. Каминская Г.О., Абдуллаев Р.Ю., Мартынова Е.В. и др. Синдром системного воспалительного ответа при туберкулезе легких // Пробл. туб и болезней легких. - 2009. - №12. - С.40-48.

5. Титаренко О.Т., Эсмедляева Д.С., Дьякова М.Е., Аветисян А.О. и др. Прогнозирование эффективности предоперационной подготовки больных фиброзно-кавернозным туберкулезом // Пробл.туб. - 2003, №4. - С.41-44.

6. Патент №2284041 на изобретение. Способ прогнозирования результатов лечения больных инфильтративным туберкулезом легких / Пеленева И.М.

7. Бокерия Л.А., Аракелян B.C., Ширинбек О.Ш. Прогнозирование операционного риска в хирургии // Анналы хирургии. - 2007. - №5. - С.5-10.

8. Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Болотов А.А. Предикторы бактериовыделения у больных инфильтративным туберкулезом легких // Пробл. туб и болезней легких. - 2009. - №12. - С.32-37.

9. Елькин А.В., Титаренко О.Т., Эсмедляева Д.С.и др. Оценка риска послеоперационных инфекционных осложнений у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких // Пробл. туб и болезней легких. - 2009. - №5. - С.31-33.

Изобретение относится к области медицины. Сущность способа раннего прогнозирования результатов лечения впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких заключается в том, что проводят лабораторные исследования, а именно вычисляют прогностический показатель эффективности трехмесячной терапии с учетом массивности бактериовыделения. При отсутствии или скудном бактериовыделении (0-20 колониеобразующих единиц) вычисляют прогностический показатель по формуле: У=-0,687×X₁-6,772×Х₂+0,058×Х₃+32,5. При умеренном или массивном бактериовыделении (>20 колониеобразующих единиц) вычисляют прогностический показатель по формуле: У=-73,5×Х₄-4,89×Х₂-0,05×Х₃+48,94. При значении У>0 прогнозируют исчезновение симптомов интоксикации и полостей распада, а при У<0 - уменьшение полостей распада и исчезновение симптомов интоксикации. Использование заявленного способа позволяет повысить точность раннего прогнозирования эффективности трехмесячного противотуберкулезного лечения больных с инфильтративным деструктивным туберкулезом легких на основании исследования минимального числа проводимых биохимических показателей и массивности бактериовыделения с целью ранней оптимизации противотуберкулезной терапии. 4 пр., 1 табл.

Способ раннего прогнозирования результатов лечения впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких путем проведения лабораторных исследований, отличающийся тем, что вычисляют прогностический показатель эффективности трехмесячной терапии с учетом массивности бактериовыделения при отсутствии или скудном бактериовыделении (0-20 колониеобразующих единиц) по формуле:
У=-0,687·X₁-6,772·Х₂+0,058·Х₃+32,5,
где У - прогностический показатель;
X₁ - уровень в сыворотке крови альбумина;
Х₂ - уровень в сыворотке крови гаптоглобина;
Х₃ - активность эластазы,
при умеренном или массивном бактериовыделении (>20 колониеобразующих единиц) по формуле:
У=-73,5·Х₄-4,89·Х₂-0,05·Х₃+48,94,
где У - прогностический показатель;
Х₂ - уровень в сыворотке крови гаптоглобина;
Х₃ - активность эластазы;
Х₄ - уровень в сыворотке крови церулоплазмина,
и при значении У>0 прогнозируют «исчезновение симптомов интоксикации и полостей распада», а при У<0 - «уменьшение полостей распада и исчезновение симптомов интоксикации».