N-//1-/4-/4-ФТОРФЕНОКСИ/БУТИЛ/-4-ПИПЕРИДИНИЛ/-N-МЕТИЛ-АМИНО/-2-БЕНЗТИАЗОЛЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ III КЛАССА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1998 года по МПК C07D417/12 A61K31/425 

Изобретение относится к новым соединениям, а именно к 2-[[1-[4-(4-фторфенокси) бутил] -4- пиперидинил]метиламино]-6-бензотиазололу и -5-бензотиазололу, к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты, а также к использованию их в качестве антиаритмических средств III класса.

Внезапная остановка сердца является главной причиной смерти в промышленно развитых странах Запада. В большинстве случаев внезапная смерть вызывается аритмией, при этом чаще всего желудочковой аритмией. (Основной причиной аритмий является артериосклеротическое изменение коронарной артерии, которое сужает или закупоривает артерию, что, в свою очередь, вызывает ишемию сердца и инфаркт). Профилактика или лечение аритмий могли бы привести к спасению жизней многих людей, которые ежедневно подвергаются воздействию аритмий.

Аритмии представляют собой нарушения скорости, регулярности, а также места возникновения сердечного импульса, кроме того, это могут быть патологические изменения проводимости сердечной ткани, которые вносят изменения в нормальную последовательность процессов активации предсердий и желудочков. Аритмии можно грубо разделить на три разных типа в зависимости от интенсивности аритмии. Слабая форма аритмии представляет собой экстрасистолу, которая является лишь незначительным отклонением от нормального сердечного ритма. Более выраженная форма аритмии включает тахикардию, от непродолжительной до относительно продолжительной, характерной чертой которой является значительное учащение частоты сокращений сердечной мышцы. Во время такой тахикардии сердце сокращается координированно, однако чрезмерная частота сердечных сокращений препятствует эффективному наполнению предсердий и/или желудочков. В связи с этим, количество крови, циркулирующей в организме, серьезно снижается: это приводит к развитию угрожающей для жизни ситуации. Наиболее выраженная и, безусловно, самая опасная форма аритмии представляет собой фибрилляцию или трепетание, особенно в случае трепетания желудочков, что характеризуется фибриллярным сокращением сердечной мышцы в связи с часто повторяющимся возбуждением сердечных волокон. Фибрилляция или трепетание препятствует координированному сокращению сердца и может привести, в случае отсутствия неотложной медицинской помощи, к летальным последствиям.

Аритмии могут возникать в результате аномалий либо в процессе генерации импульса, либо в процессе проводимости импульса через сердечную ткань. Большая часть из существующих к настоящему времени антиаритмических средств оказывает воздействие на изменения в генерации импульса. Однако в случае аритмий, связанных с нарушением проводимости импульса, часто называемых циркулярной аритмией, все еще требует разработки адекватного метода лечения (The new England Journal of Medicine, 1991, 324 (12), 781-788). Хотя лекарственная терапия сердечных аритмий основана на комплексном подходе, учитывающем различные группы факторов, в основном, считается, что для случаев профилактики или лечения указанных выше циркулярных аритмий могут быть приемлемы те антиаритмические средства, которые увеличивают рефрактерный период. Такие антиаритмические средства, которые обладают способностью увеличивать рефрактерный период, относятся, по классификации Ваугана-Вильямса (Vaughan - Williams), к III классу антиаритмических средств (I. Clin. Pharmacology, 1984, 24, 129-147).

В патенте США US-4861785 описываются соединения с антигипоксическими свойствами, которые полезны в случае применения их при таких заболеваниях, как шок, остановка сердца и большая потеря крови. Среди этих соединений выделяется N-[[1-[4-(4-фторфеноски/бутил]-4-пиперидинил]- N-метил]-2-бензотиазоламин. Серия исследований, проведенных с этим соединением, показали его способность защищать сердечную ткань от ишемии, поражения, возникающего в результате проведения повторной перфузии, от интоксикации сердечными гликозидами и передозировок Ca⁺2, связанных с аритмиями, которые вызваны аномалиями в генерации импульса (Cardiovasculas Research, 1993, 27, 349-357).

Неожиданно было обнаружено, что структурно родственные соединения настоящего изобретения могут использоваться как антиаритмические средства III класса. Изобретение относится к новым соединениям формулы I

где один из заместителей R¹ и R² обозначает гидроксигруппу, тогда как другой из них представляет собой водород,
а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Соединения формулы I обладают основными свойствами и, следовательно, могут быть превращены в терапевтически активные нетоксичные соли присоединения кислоты посредством обработки соответствующими кислотами, такими, например, как неорганические кислоты: соляная, бромистоводородная и родственные им кислоты, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или за счет добавления органических кислот, таких как уксусная, пропаноевая, гликолевая, 2-гидроксипропаноевая, 2- оксопропаноевая, этандиоевая, пропандиоевая, бутандиоевая, (Z)-2-бутендиоевая, (E)-2-бутендиоевая, 2-гидроксибутандиоевая, 2,3-дигидроксибутандиоевая, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензоевая, 4-амино-2-гидроксибензоевая и близкие к ним кислоты. С другой стороны, солевую форму можно обработать щелочью с получением основной формы.

Термин "соль присоединения кислоты", используемый в настоящем контексте, включает также сольваты, представляющие собой соединения формулы I, способные образовывать сольваты, а также сами сольваты, при этом все они входят в рамки изобретения. Примеры таких сольватов включают гидраты, алкоголяты и т.п.

Соединения формулы I представляют собой 2-[[1-[4-(4-фторфенокси)бутил] -4-пиперидинил] -метиламино]-6-бензотиазолол и 2-[[1-[4-фторфенокси)бутил]-4-пиперидинил] -метиламино] -5-бензотиазолол, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Весьма интересными соединениями оказались 2-[[1-[4-(4-фторфенокси)бутил] -4-пиперидинил]-метиламино- 6-бензотиазолол и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

При этом предпочтительным соединением является 2-[[1-[4-(4-фторфенокси)бутил] -4-пиперидинил] -метиламино]- 6-бензотиазолол (Z)-2-бутендиоат (1: 1).

Процедура приготовления соединений настоящего изобретения формулы I достаточно исчерпывающе описана в патенте США US-4861785. В частности, соединения настоящего изобретения можно получить посредством известного в технике N-алкилирования промежуточного соединения формулы II, в которой R¹ и R² соответствуют определениям, данным к формуле I, с применением реагента формулы III, в которой представляет реакционно способную отщепляемую группу, такую как галоид, например хлор.

.

Нормальная частота сокращений сердечной мышцы регулируется импульсом, возникающим в синусовом узле. Далее этот импульс из синусного узла распространяется по сердечной ткани, приводя к координированному сокращению желудочков и предсердий.

Циркуляция аритмия возникает в том случае, когда импульс из синусного узла активирует не полностью все сердце, а оставляет незатронутым участок с пониженной реактивностью, через некоторое время этот аномальный участок также активируется, тогда как оставшаяся часть сердца уже воссановилась, однако в этот нормальный участок вновь поступает импульс из аномальной зоны, вызывая экстрасистолу. Такие участки с пониженной реактивностью возникают в том случае, когда сердечная ткань повреждена в результате ишемии или инфаркта.

Как уже упоминалось, для лечения или профилактики циркулярной аритмии следует увеличить рефрактерный период сердечных клеток. При этом под рефрактерным периодом понимают период, в течение которого сердечная клетка не способна отвечать на проходящий импульс. Когда импульс, возникающий в аномальной зоне, входит в нормальную зону сердечной ткани в тот момент, когда сердечные клетки находятся еще в таком состоянии, при котором приходящий импульс не распространяется, блуждающий сигнал гасится, что предупреждает развитие циркулярной аритмии.

Неожиданной было обнаружено, что соединения изобретения обладают способностью продлевать рефрактерный период сердечных клеток и, следовательно, могут найти применение в качестве антиаритмических средств III класса. Кроме того, в отличие от существующих в настоящее время антиаритмических средств III класса, соединения изобретения характеризуются меньшей аритмогенной активностью, в частности соединения изобретения обладают менее выраженной тенденцией вызывать "трепетания-мерцания желудочков". Такие состояния "трепетания-мерцания желудочков" возникают в том случае, когда рефрактерный период излишне продлевается. Более того, соединения формулы I характеризуются способностью снижать частоту возникновения "трепетания-мерцания желудочков".

Удлинение рефрактерного периода можно определить с помощью электрофизиологического метода, измеряя увеличение длительности потенциала действия, который можно отследить как in vitro, так и in vivo, а определяется на электрокардиограмме по расширению QТс-интервала, который представляет собой интервал времени между поступлением сигнала в желудочки и затуханием сигнала. Приведенный в настоящем описании фармакологический пример указывает на способность соединений формулы I значительно увеличивать длительность потенциала действия.

Настоящие соединения не воздействуют на калиевые каналы. Кроме того, они индуцируют выраженное пролонгирование потенциала действия в клетках желудочка и, по существу, не влияют на длительность потенциала действия клеток Пуркинье.

Заявляемые соединения являются мощными ингибиторами перекисного окисления липидов и раскислителями высокореактивных форм кислорода. Известно, что перекисное окисление липидов принимает участие в развитии ишемии.

Для соединений формулы I показано, что они обладают хорошей биологической усвояемостью и достаточно медленно метаболизируются, что приводит в результате к увеличению длительности их действия. Кроме того, соединения изобретения практически не вызывают центральных эффектов. Этот факт также является дополнительным подтверждением того, что соединения изобретения могут использоваться в качестве средств борьбы с предсердной и желудочковой аритмиями или с фибрилляциями.

На основании их фармакологических свойств, соединения формулы I могут найти применение в качестве лекарственных препаратов для лечения людей, страдающих от аритмии, в особенности от циркулярной аритмии. Упомянутое применение в качестве лекарственных препаратов, т.е. заявленный способ лечения, включает введение пациенту с аритмией, в особенности с циркулярной аритмией, терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

Описываемые соединения могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических форм для целей введения. Упомянутые фармацевтические формы также являются новыми и в этой связи представляют собой еще один аспект изобретения. В качестве подходящих соединений можно привести все композиции, используемые обычно для приготовления лекарственных препаратов системного или местного действия. Для приготовления фармацевтических композиций изобретения объединяют в виде достаточно однородной смеси эффективное количество соединения по изобретению, возможно в виде соли присоединения кислоты, с фармацевтически приемлемым носителем, при этом упомянутый носитель может быть использован в широком диапазоне форм в зависимости от вида предпочтительной для введения формы препарата. Желательно, чтобы указанные фармацевтические композиции находились в виде единичных дозированных форм, пригодных, в частности, для перорального, ректального или подкожного введения, а также для целей парентеральной инъекции. В частности, при изготовлении пероральных дозированных композиций могут использоваться обычные фармацевтические среды, а именно: в случае жидких пероральных форм, таких как суспензии, сиропы, элексиры и растворы, например вода, гликоли, масла, спирты и т.п., а в случае приготовления порошков, пилюль, капсул и таблеток - твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазочные вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие средства и т.п. В связи с простотой введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную пероральную дозированную форму, для изготовления которой, как представляются очевидным, используют твердый фармацевтический носитель. В случае приготовления композиций, предназначенных для парентерального введения, используемый носитель включает обычно стерильную воду по крайней мере в большей своей части, хотя и другие ингредиенты, такие, в частности, которые улучшают растворимость, также могут быть приемлемы. Так, могут быть приготовлены инъецируемые формы, которые содержат в качестве наполнителя солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть, кроме того, приготовлены пригодные для инъекции суспензии, включающие в качестве подходящего жидкого носителя суспендирующие агенты и близкие к нему средства. В ряду описываемых композиций стоят также твердые формы, которые изготавливают таким образом, чтобы сразу перед применением их можно было перевести в жидкую форму.

В композициях, пригодных для чрескожного введения, наполнитель может факультативно включать средства, улучшающие проникновение, и/или подходящий увлажняющий агент, который можно смешивать с приемлемыми добавками любой природы в небольшой пропорции так, чтобы эти добавки не могли оказать заметного вредного воздействия на кожу. В качестве подходящих композиций для местного способа введения могут быть отмечены все те композиции, которые обычно используются для изготовления препаратов местного применения, т.е. кремов, повязок, паст, различных видов мазей, порошков и т.п.

Оказалось особенно удобно приготавливать вышеупомянутые фармацевтические композиции в форме дозированных единиц, что выгодно отличало их с точки зрения легкости введения и нормированности дозировок. Формы, включающие дозированные единицы, в контексте настоящего описания относят к физически дискретным единицам, пригодным для использования в качестве единичной дозировки, при этом каждая единица содержит вполне определенное известное количество активного ингредиента, которое, как подсчитано, способно оказать нужный терапевтический эффект в сочетании с подходящим для данного случая фармацевтическим наполнителем. Примеры таких дозированных единичных форм включают таблетки (в том числе, таблетки с насечкой или с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, вафельные формы, инъецируемые растворы или суспензии и т.п., а также отдельные их части.

Каждый средний специалист в области лечения аритмий может без труда определить эффективное для применения дневное количество исходя из представленных здесь результатов тестирования. В целом, предполагается, что значение эффективной дневной дозы варьирует от 0,01 до 20 мг/кг веса тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг веса тела. Может быть также приемлемо вводить требуемые дозы в два, три, четыре или более приемов в день с соответствующими интервалами между такими субдозами. Упомянутые субдозы могут быть приготовлены в виде единичных дозированных форм, содержащих, например, 1 - 1000 мг, а преимущественно 5 - 200 мг активного ингредиента на единицу дозированной формы.

Более точная дозировка и частота введения определяются конкретным использованием соединением формулы I, особенностями состояния пациента, степенью тяжести заболевания, а также зависят от возраста, веса и общей физической конституции того или иного пациента и ряда других факторов, которые следует учесть при проведении лечения и которые хорошо известны каждому специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что упомянутое эффективное дневное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции больного на проводимое лечение и/или от оценки выбранного лечащим врачом для терапии конкретного препарата настоящего изобретения. Уровень эффективной дневной дозировки колеблется в отмеченных выше пределах, поэтому ее величина может рассматриваться в качестве приблизительного указания, но ни в коей мере не с точки зрения ограничения области или способа применения настоящего изобретения.

Экспериментальная часть
A. Получение конечных соединений
Пример 1. Смесь 4,04 г 1-(4-хлорбутокси)-4-фторбензола, 5,58 г 2-[метил-(4-пиперидинил) амино] -5-бензотиазола, 2,12 г карбоната натрия и 40 мл N, N-диметилацетамида перемешивают при 60^oC в течение 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют 120 мл воды. Смесь дважды экстрагируют метилбензолом. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток чистят с применением, колоночной хроматографии (силикагель; CHCl₃CH₃OH 96:4). Элюат, содержащий нужную фракцию, выпаривают, а остаток превращают в соль (Z)-2-бутендиоата в 236 мл 2-пропанола. После охлаждения до комнатной температуры, соль отфильтровывают (фильтрат убирают), промывают 2-пропанолом и высушивают под вакуумом в течение ночи при 40^oC, а затем в течение 2,5 ч под вакуумом при 60^o, что приводит к получению первой фракции в 7,8 частей (71,4%) продукта. Выпаривание фильтрата приводит к получению дополнительных 2,2 частей (20,1) продукта, общий выход: 10 частей (91,5%) 2-[[1-[4-(4-фторфенокси)бутил]-4- пиперидинил] метиламина]-5-бензотиазолола (Z)-2-бутенидиоата (1:1); т. пл. 187,8^oC (соед. 1).

Пример 2. Смесь 3,05 г 1-(4-хлорбутокси)-4-фторбензола, 4,19 г 2-[метил-(пиперидинил)амино] -6-бензотиазола, 1,6 г карбоната натрия, 30 мл N, N-диметилацетамида перемешивают в течение 20 ч в масляной бане при 60^oC. После охлаждения добавляют 120 мл воды и дважды экстрагируют смесь метилбензолом. Соединенные экстракты промывают водой и раствором NaCl, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают чистке с применением хроматографии на колонке (силикагель; CHCl₃/CH₃OH 96:4). Элюат, содержащий чистые фракции, выпаривают, а полученный остаток превращают в соль (Z)-2-бутендиоата в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают (фильтрат убирают) и высушивают, получая при этом фракцию в 4,6 частей (45,1%) продукта; т.пл. 107,7^oC. Элюат, содержащий менее чистые фракции, выпаривают, а остаток превращают в соль (Z)-2-бутендиоата в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают (фильтрат убирают) и высушивают, получая вторую фракцию в 2,3 части (22,5%) продукта; т. пл. 108,4^oC. Объединенные фильтраты выпаривают, а полученный остаток перемешивают в трихлорметане. Смесь обрабатывают раствором NaHCO₃ при pH 7,5 - 8. После перемешивания отделяют органический слой, высушивают его, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в соль (Z)-2-бутендиоата в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая третью фракцию в 1,26 частей (12,3%) продукта; т. пл. 114,9^oC. Общий выход: 8,16 частей (79,9%) 2-[[1-/4-(4-фторфенокси)-бутил] -4-пиперидинил]метиламино]-6- бензотиазолола (Z)-2-бутендиоата (1:2) моногидрат (соед. 2).

Аналогичным способом получают также 2-[[1-[4-фторфенокси)бутил]- 4-пиперидинил]метиламино]-6-бензотиазолол (Z)-2-бутендиоат (1:2); т. пл. 107,8^oC (соед. 3).

Пример 3. Смесь 2-(метил-4-пиперидиниламино)-6-бензотиазолол дигидробромида (0,056 моль) и карбоната натрия (0,142 моль) в N,N-диметилацетамиде (500 мл) перемешивают в течение 1 ч при 60^oC. Добавляют раствор 1-(4-хлорбутокси)-4-фторбензола (0,061 моль) в N,N-диметилацетамиде (15 мл), после чего перемешивают реакционную смесь в течение ночи при 60^oC. Охлажденную реакционную смесь вливают в ледяную воду. Далее эту смесь экстрагируют толуолом. Отобранный органический слой высушивают (MgSO₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток (30 г) чистят с помощью хроматографирования на колонке с силикагелем (элюент: CH₁Cl₂/CH₃OH 97/3). Собирают чистые фракции и выпаривают из них растворитель. Остаток превращают в соль (Z)-2-бутендиоевой кислоты (1:1) в 2-пропаноле. Осадок отфильтровывают и высушивают, получая 18 г (58,9%) 2-[[1-[4-(4-фторфенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]-6- бензотиазолола (Z)-2-бутендиоата (1:1); т.пл. 180,7^oC (соед. 4).

B. Фармакологические примеры
Пример 4. Методика тестирования, использованная в данном примере, описана в литературе (Archives of Pharmacology, 1985, 329, 316 - 325).

Морские свинки обоего пола весом 250 - 500 г оглушают и обескровливают. После этого быстро вырезают их них сердца и разрезают сосочковые мышцы. Препараты помещают в камеру для тканей объемом 2,5 мл и хранят их в Тирод-растворителе (Tyrode-solution) при 35^oC. Внутреннее кровообращение поддерживают за счет постоянного пропускания газообразной смеси, состоящей из 95% O₂ и 5% CO₂. Препараты подвергают электрической стимуляции с помощью двух платиновых электродов, расположенных близко к основанию мышцы, с частотой 1 Гц (длительность импульса 1 мс). Трансмембранные потенциалы измеряют в использованием обычных стеклянных микроэлектродов, наполненных 3 мол/л KCl. В бане, содержащей орган, в качестве индифферентного электрода служит электрод серебро/хлорид серебра. Разницу потенциалов измеряют с применением предусилителя, имеющего емкостное сопротивление с компенсирующим значением, и высокое сопротивление на входе в экран стоящего рядом осциллоскопа.

По прошествии периода уравновешивания, равного 90 мин, перфузионный раствор в бане заменяют на раствор, содержащий исследуемое соединение. Биологические образцы в течение 45 мин инкубируют с раствором, содержащим исследуемое соединение (действующие концентрации приведены в таблице). Потенциал действия измеряют при 20%, 50% и 90% реполяризации (АПД₂₀, АПД₅₀, АПД₉₀). Реполяризация представляет собой процесс, в ходе которого клетки, достигнув максимального значения, возвращаются к мембранному потенциалу покоя.

Пример 5. Методика тестирования, использованная в данном примере, описана в литературе (Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1992, p. 682).

В серии исследований с анестезированными собаками, у которых перед проведением эксперимента с изучаемым соединением был индуцирован инфаркт миокарда посредством закупорки главной коронарной артерии, соединение 4 при его внутривенном введении в дозах 0,32 мг/кг и 0,48 мг/кг снизило у 4 из 5 животных частоту возникновения в ходе программируемой электростимуляции сердца устойчивой тахикардии. В указанных дозах соединение 4 оказывало существенную пролонгацию эффективного рефрактерного периода (16% после внутривенного введения дозы в 0,32 мг/кг) при относительно небольшом увеличении QTc-интервала (+4% после введения дозы 0,32 мг/кг).

Пример 6. У девяти собак была индуцирована хроническая блокада атриовентрикулярного узла, после чего в области эпикарда на верхушке левого желудочка и у основания правого желудочка были помещены электроды. По прошествии от 14 до 80 дней собаки под анестезией вновь были подвергнуты обработке, включающей индукцию брадикардии (вызываемой в результате блокады антриовентрикулярного узла), процедуру программируемой электростимуляции (8 регулярных импульсов, объединенных в группу с коротким-длинным-коротким интервалами) и наличие исследуемого соединения. Регистрировали как монофазный потенциал действия в левом и правом желудочках, так и показатели ЭКГ. Аритмия по типу "трепетание-мерцание желудочков" определяется как желудочковая тахикардия, для которой характерна частота ≥ 5 ударов, которая заканчивается спонтанно либо требует проведения электроимпульсной терапии и которая может быть индуцирована с частотой ≥ 3 раз с применением того же самого протокола. При тех же условиях точка трепетания-мерцания желудочков не выявляется в присутствии соединения 4, вводимого в/в в дозах 0,32 мг/кг и 0,48 мг/кг. Только при увеличении дозы (≥ 0,63 мг/кг, в/в) у 33% исследуемых собак могут быть индуцированы аритмии. Эти результаты показывают, что соединение 4 обладает менее выраженным проаритмогенным действием, чем доступные в настоящее время средства III класса.

B. Примеры композиций
"Активный ингредиент" (А. И. ), который используется во всех примерах, относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли добавления кислоты, или к их стереоизомерам.

Пример 7. Пероральные капли.

500 г А.И. растворяют в 0,5 л 2-гидроксипропаноевой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60 - 80^oC. После охлаждения до температуры примерно 30 - 40^oC в реакционную смесь добавляют 35 л полиэтиленгликоля и хорошо ее перемешивают. Затем добавляют раствор 1750 г натрий-сахарина в 2,5 л очищенной воды, при этом в процессе перемешивания добавляют 2,5 л какао в качестве корригента и полиэтиленгликоль q.S. до конечного объема 50 л, что дает раствор перорально применяемых капель, включающий 10 мг/мл А.И., полученным раствором наполняют подходящие контейнеры.

Пример 8. Пероральный раствор.

9 г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил-4-гидроксибензоата растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяют 10 г 2,3- дигидроксибутандиоевой кислоты и затем 20 г А.И. Последний из этих растворов объединяют с оставшейся частью исходного раствора и добавляют в смесь 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбитола. В 0,5 л воды растворяют 40 г натрий-сахарина, после чего добавляют 2 мл малиновой эссенции и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор объединяют с первым, добавляют воду q. S. до конечного объема 20 л, что дает раствор для перорального применения, включающий 5 мг активного ингредиента применительно к чайной ложке (5 мл). Полученный раствор разливают в подходящие контейнеры.

Пример 9. Капсулы.

Хорошо перемешивают 20 г А.И., 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидной двуокиси кремния и 1,2 г стеарата магния. После этого полученную смесь вводят в 1000 подходящих для этой цели твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента.

Пример 10. Таблетки с пленочным покрытием.

Смесь 100 г А.И., 500 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивают и после этого увлажняют раствором, содержащим 5 г додецилсульфата натрия и 100 г поливинилпирролидона примерно в 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивают, высушивают и вновь просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г восстановленного растительного масла. После этого хорошо перемешивают всю полученную массу и прессуют ее в таблетки с получением в итоге 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.

Нанесение покрытия
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. После этого добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляют 10 г полиэтиленгликоля и растворяют его в 75 мл дихлорметана. Полученный при этом раствор добавляют к предыдущему раствору, после чего в смесь вводят 2,5 г октадеканоата, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя, и всю массу подвергают гомогенизации. Ядра таблеток покрывают полученной смесью с применением для этой процедуры специального устройства для покрытия.

Пример 11. Раствор для инъекции.

1,8 г метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил-4-гидроксибензоата растворяют примерно в 0,5 л кипящей воды, предназначенной для инъекции. После охлаждения примерно до 50^oC добавляют при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г А.И. Далее раствор охлаждают до комнатной температуры и вводят в него воду для инъекции q.S. до конечного объема 1 л, что дает раствор, содержащий 4 мг/мл А.И. Раствор стерилизуют фильтрованием (Американская фармакопея (U. S.P.) XVII, с. 811) и наполняют им стерильные контейнеры.

Пример 12. Суппозитории.

3 г А. И. растворяют в растворе, содержащем 3 г 2,3-дигидроксибутандиоевой кислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. Подвергают совместному расплавлению 12 г поверхностно-активного вещества (SPAN^RO) и триглицеридов (Witepsol 555^R), последние добавляют q.S. до конечной массы 300 г. Полученную в результате смесь объединяют с первым раствором. Приготовленную таким образом смесь вливают в формы при 37 - 38^oC, что дает 100 суппозиториев, каждая из которых содержит 30 мг/мл А.И.

Пример 13. Раствор для инъекции.

60 г А.И. и 12 г бензилового спирта хорошо перемешивают и добавляют кунжутное масло q.S. до конечного объема 1 л, что приводит к получению раствора, содержащего 60 мг/мл А.И. Раствор стерилизуют и вводят в стерильные контейнеры.

Изобретение относится к новым производным 2-бензотиазола формулы I, где один из заместителей R¹ и R² - гидроксигруппа, тогда как другой обозначает водород, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. Получают соединение I N-алкилированием промежуточного соединения II, где R¹ и R² такие же, как указаны выше, реагентом формулы III, в котором W - отщепляемая группа. Соединения формулы I могут использоваться в качестве антиаритмических средств III класса. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

-

1. N-//1-/4-/4-фторфенокси/бутил/-4-пиперидинил/-N-метиламино/- 2-бензтиазолол, имеющий формулу I

где один из заместителей R¹ и R² представляет собой гидроксигруппу, тогда как другой обозначает водород,
или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 2. Соединение по п. 1, которое представляет собой 2-//1-/4-(4-фторфенокси)бутил/-4-пиперидинил/метиламино/-5-бензтиазолол или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. 3. Соединение по п. 1, которое представляет собой 2-//1-/4-(4-фторфенокси)бутил/-4-пиперидинил/метиламино/-6-бензтиазолол или его фармацевтически приемлемую соль добавления кислоты. 4. Соединение по п. 1, которое представляет собой 2-//1-/4-(4-фторфенокси)бутил/-4-пиперидинил/метиламино/-6-бензтиазолол (Z)-2-бутендиоат (1 : 1). 5. Антиаритмическая композиция III класса, включающая фармацевтически приемлемый наполнитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 4. 6. Способ получения антиаритмической композиции III класса по п.5, отличающийся тем, что включает тщательное перемешивание терапевтически эффективного количества соединения по пп.1 - 4 с фармацевтически приемлемым наполнителем. 7. Соединение по любому из пп.1 - 4, предназначенное для использования в качестве антиаритмических средств III класса. 8. Способ получения N-//1-/4-/4-фторфенокси/бутил/-4-пиперидинил/-N-метиламино/2-бензтиазолола по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют N-алкилирование промежуточного соединения формулы II, в том случае, когда один из двух заместителей R¹ и R² представляет собой гидроксигруппу, а другой - водород, реагентом формулы III, в которой W обозначает отщепляемую реакционную группу

а также при необходимости, превращение соединения формулы I в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты или, наоборот, превращение упомянутого соединения в виде соли присоединения кислоты в свободное основание путем обработки щелочью.