iCH-OR,o или S02, Rg-H, арил -C -C -алкил, Сз-С -циклоалкил, фенил, замещенный фенилом или -алкилоксикарбонилом, R,o Н или С,-С -алкил , Аг - фенил (он может быть моно-, ди- или тризамещен -алкилом, галогеном, CF , CN/ C -C - -алкилоксигруппой, С -Q-алкилкарбо- НИЛОМ, NOg,, NH2 или аминокарбонилом), или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров,обладающих антианоксической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Процесс ведут реакцией соединений общих формул НХ и LW, где
L и X указаны; W - галоген или мези- латная группа, в присутствии карбоната щелочного металла или триэтил- амина (при необходимости в присутствии иодида щелочного металла) в среде растворителя -Ы,М-диметилформами- да, Н,Н-диметилацетамида, 4-метил-2- -пентанона или ацетона, при температуре от 60 С до кипения реакционной смеси. Целевой продукт выделяют в виде основания или фармацевтически приемлемой соли, или стёреоизомера. Новые вещества обладают антианоксической активностью при эффективной дозе 0,63 - 10 мг/кг (против 40 мг/кг для известных соединений) и токсичности 40 мг/кг. 17 табл
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных бензокса- золамина или бензотиазоламина общей -формулы I L - X, где X - группа Т ЗуСН2)п 7 JV L-N(. .f i, В где C-A eAj-Aj«A - формулы -CHsrCH-CH CH-, -N rCH-CH CH-, , -CHT:CH-N CH-, -CH CH-CH N-, которые могут быть моно- или дизаие- щены галогеном, С -С -алкилом, ОН или С -С -алкоксигруппой-, Z - кислого род или сера, п - О или 1, R - И, С,-С -алкил, ОН или С,-С -алкоксил; R и Rf-H, Cj-C -алкил или арил- ,-С -С -алкил; пунктир - двойная связь между атомами азота и углерода в соответствующем положении при отсутствии RJ или R, и RJ- RJ - Н или (Rj+R) -СН2 - CHj:-; L - -алкил, замещенный-С,-С -алкил, арил- -C -Cg-алкенил,С5 - С -циклоалкил (он может быть замещен), L - группа формул -CH2-CRg(OR,,-)-CH,j-R7. или 6-СН CCRtf (OR,j.) -СН -СН2-В- -СН СН-СН СН % при RS; Нили CJ-C л aлкилкapбoншl;R -Н,или C,-Cg-aлкил,R7-apил, группа Rg-0- или Rg-S-, В - метилен или кислород при Rg - Н, арил, 2,3-ди- гидро-1Н-инденил; (2,3-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метилj (2Н-1- -бензопиран-2-ил)метил , фенил, замещенный С -Cg-алкенилокси-, килкарбониламино- или С -Cg-алкилфе- нилкарбонильной группой, и в которой: а) замещенньй С -С -циклоалкил это Сз Cfc-циклоалкил, моно- или дизаме- .щенный арилом, CN или арилоксигруп- пой, б) замещенный С -С -алкил зто С.-Cg-алкил, замещенный Сд-Сб-цикло- алкилом, пиридилом, арилом, пириди- нилоксигруппой, бензимидазолилом, индолилом, изоксазолилом (он может быть замещен фенилом;, З-оксо-1,2,4- -триазоло 4,5-а пиридин-2-(ЗН)-илом, группами формул -Y-Ar, -0-Rj или О) с ро C/J о-сн-сн,-в-сн сн-сн сн-сн-(;н; при Y -0-, -S-, -NH-, -C(0)NH-, :;CH-CN,
1
Изобретение относится к новым производным бензоксазола и бензотиазо- ла, обладагацим ценными фармаколо. ческими свойствами и которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретения - способ получения новых производных бензоксазола и бензотиазола, обладающих более высокой антианоксической активностью.
Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез промежуточных и целевых соединений и их биологическую активность.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример 1. Смесь 100 ч этилового эфира 4-oKco-l-пиперидинкар- боновой кислоты, 42 ч 2-пропанамина, 2 ч раствора тиофена в метаноле (4%-ньй1 раствор) и 400 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре в присутствии 5 ч, 10%-ного палладия на угле. После поглощения рассчитанного коли- чества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая 118 ч. (94%) этилового эфира 4- - Г(1-метилэтш1)амино -1-пиперидин- карбоновой кислоты (1).
Подобным пугем получают также:
этиловый эфир 3-(метила1«1Но)-8- -азабицикло Г35,2, 1 октан-8-карбоновой кислоты (2)
этиловый эфир 3-(метиламино)-1- -пиперидинкарбоновой кислоты (3);
этиловый эфир цис-3-(фенш1меток- си)-4- (фенилметил)амино -1-пипери- динкарбоновой кислоты (4),
этиловый эфир 4-(бутиламино)-1- -пиперидинкарбоновой кислоты (5);
монохлоргидрат этилового эфира цис-З-метокси-4-(метиламино)-1-пипе- ридинкарбоновой кислоты; т. пл.
169, (6);
монохлоргидрат этилового эфира i цис-4-(метиламино)-3-(фенилметокси)- 1-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 181, (7);
этиловый эфир (цис + транс)-3-ме- тил-4-(метиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (8),
этиловый эфир 3-(метиламино)-1- -пирролидинкарбоновой кислоты (9).
Пример2. 150 ч. этилового эфира цис-4-(метиламино)-3-(фенилметокси) -1-пиперидинкарбоновой кислоты в 560 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при 50°С в присутствии 10 ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор от- фильтровывают и фильтрат упаривают, получая 101 ч. (95%) этилового эфира цис-З-окси-4-(метиламино)-1-пиридин- карбоновой кислоты (10),
Подобным путем получают также этиловый эфир цис-4-амино-3-окси-1-пипе ридинкарбоновой кислоты; т.кип. 175- .A мм рт. ст. (11).
Пример 3. Смесь 8,6 ч гидроокиси натрия и 120 ч. воды перемешивают при температуре ниже 10°С и к смеси последовательно добавляют 17 ч сероуглерода и 35 ч. этилового эфира 3-амино-1-пирролидинкарбоновой кислоты. Перемешивание продолжают еще в течение 3 ч. Затем к смеси добавляют по каплям 23,5 ч.этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После завершения прибавления перемешивание гфодолжают в течение 2 ч при 60 С. Реакционную смесь экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильт .руют и упаривают, получая 55 ч. (100%) этилового эфира 3-изотиоциа- ната-1-пирролидинкарбоновой кислоты (12).
Подобным путем получают также этиловый эфир 4-изотиоцианато-1-пи- перидинкарбоновой кислоты (13).
Пример 4. Смесь 107 ч. этилового эфира 4-изoтиoциaнaтo-1-пипe- pидинкapбoнoвoй кислоты, 53,5 ч. Н-метиланилина, 1 ч. N,N-димeтил-4- -пиридинамина и 450 ч. толуола при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь упаривают. Остаток кристаллизуют из ди- изопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровьюают и сушат, получая 68 ч. (42%) этилового эфира 4- (ме- тилфениламино)тиоксометил амино -1- -пипервдинкарбоновой кислоты т.пл 95,2 С (14).
Подобным путем получают также:
этиловый эфир 4-f(фeнилaминo)ти- oкcoмeтилaминoJ-t-пипepидинкapбoнo- вoй кислоты (15);
этиловый эфир 4 (2-оксифенил)ами нотиоксометил амино -1-пиперидин- карбоновой кислоты, т. пл. 130 с (16).
Пример 5. К перемешиваемому раствору 91 ч. этилового эфира 4-(метиламнно)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в 420 ч. диизопропилового эфира по каплям добавляют 75 ч. 1- -фтор-3-изотиоцианатобензола. После завершения прибавления перемецшеание продолжают еще в течение 1 ч. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая
150 ч. (90%) этилового эфира 4--(3- -фторфенил)аминотиоксометил метиламине -1-пиперидинкарбоновой кислоты;
т. пл. 175,2 с (17).
Подобным путем получают соедине- ния, указанные в табл. 1.
Подобным путем получают также: этиловый эфир 3-Гметил (фениламино)тиоксометил амино -3-азабицикло - 3,2, 1 октан-8-карбоновой кислоты; т. пл. 143, (35),
этиловый эфир 3-fметил (фенил- амино)тиоксометил амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты (36)|
этиловый эфир 3- метил (фенилами- но)тиоксометил амино -1-пирролидин карбоновой кислоты, т.пл. 145, (3.7).
Пример 6. Смесь 55 ч. этилового эфира 3-изотиоцианато-1-ПИ15-- ролидинкарбоновой кислоты, 23,6 ч. 2-аминофенола и 320 ч. ацетонитрила перемешивают и кипятят с обратным
холодильником в течение 4 ч. Затем к смеси добавляют 93 ч. окиси ртути (II) и 0,5 ч. серы, энергично перемешивая при этом. Реакционную смесь перемешивают н кипятят с обратным
холодильником в течение ночи. После охлаждения смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силнкагеле, используя
смесь хлороЛорма и метанола (99:1 по объему), в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, , jполучая 38 ч. (64%) этилового эфира
3-(2-бензоксазолил)амино -1-пирро-- лидинкарбоновой кислоты в виде остатка (38).
Подобным путем получают также: монобромгидрат этилового эфира 4- .-(2-бензоксазолиламино)-1-пиперидин- карбоновой кислоты (39);
монобромгидрат этилового эфира
4-(оксазоло 4,5-в пиридин-2-ил)амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты,
т. пл. 203,О°С (40)V
этиловый эфир 4-(оксазоло
-d пиридин-2-ил)амино -1-пиперидин™ карбоновой кислоты (41).
Пример 7.К перемешиваемой смеси 196 ч. этилового эфира 4- (фениламино)тиоксометил:1 амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты и 1600 ч. четыреххлористого углерода по каплям добавляют 89 ч. брома при комнатной температуре. После завер51
шения прибавления перемешивание продолжают сначала при комнатной температуре в течение 30 мин. а в дальнейшем при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4ч, Реакционную смесь охлаждают и четы- реххлористый углерод декантируют, получая 19Д ч (100%) этилового эфира 4- (2-бензотиазолил)этиламино -1- -пиперидинкарбоновой кислоты в виде маслянистого остатка (42),
Подобным путем получают также соединения, указанные в табл. 2. - ; Подобным путем получают также:
этиловый эфир 3-,(2-бeнзoтиaзo- jпил)мeтилaминo -8-aзaбициклo 3,2, t - рктан 8-карбоновой кислоты (59), ; этиловый эфир 3- (2-бензотиазо- лил)нетыламино -1-пиперидинкарбоно- вой кислоты (60),
этиловый эфир 3-(2-бензотиазо-: - Лил)метиламино -1 пирролидинкарбоно- вой кислоты, монобромгидрат (61),
этиловый эфир 4- (.З-метил-2 (ЗН) - -бензотиазолилиден)амино -1-пипери- динкарбоновой кислоты.(62).
Пример 8. К перемешиваемой смеси 103,1 ч. этилового эфира 4- - f Г(3-xлopфeнил)aминoJ-тиoкcoмeтил мeтилaминoJ -1 -пиперидинкарбоновой кислоты и 960 ч, четыреххлористого углерода по каплям добавляют 45,4 ч. брома при 20 с. После-завершения прибавления перемешивание продолжают : сначала при комнатной температуре в течение 45 мин, а в дальнейшем при температуре кипения с обратным холодильником в течение 35 ч. Реакционную смесь охлаждают и четырех - хлористый углерод декантируют, получая 126 ч, (100%) монобромгидрата этилового эфира 4-f(7-xлop-2-бeнзo- тиaзoлил)мeтилaминoJ-1-пипepидинкap- бoнoвoй кислоты в виде остатка (63) Пример 9. К перемешиваемой смеси 124 ч. этилового эфира 4- (4 -метоксифенил)амино тиоксометил}ме- тиламинД- -пиперидинкарбоновой кислоты и 1500 ч« четыреххлористого углерода по каплям медленно прибавляют 112,6 ч, брома при комнатной температуре. После завершения прибавления перемешивание продолжают сначала при комнатной температ-уре в течение 30 мин, а в дальнейшем при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения четыреххлористьй углерод
82036
декантируют, получая 110 ч, (73%) этилового эфира 4-/(5 бpoм-6-мeтoкcи- -2-бeнзoтиaзoлил)мeтилaминo7-1-пипe- pидинкapбoнoвoй кислоты в виде ос- татка (64).
Пример 10. Смесь 51 ч. этилового эфира 4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 30 ч. 20 -хлор-3-пиридинамина и 240 ч. этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. После добавления
15 70 ч. диизопропилового эфира продукт реакции .оставляют кристаллизоваться. Его отфильтровывают и высушивают, получая 40 ч, (50%) монохлоргидрата этилового эфира 4-(тиазоло 5,4-в пи20 ридин-2-иламино)-1-пиперидинкарбоно-; вой кислоты (65),
Пример 11. Смесь 8,5 ч, этилового эфира 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 2,6 ч. 2-(ме25 тилсуль фонил)тиазоло ГД, 5-с пиридина плавят в течение 1 ч при 120 С, После охлаждения смесь растворяют в хлороформе. Содержимое колбы промывают водой и гидроокисью натрия, вы30 сушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента,
35 Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток перемешивают в теплом диизопропиловом эфире. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 2,8 ч, (76%) этилового эфи40 ра 4-(тиазоло 4j5-c пиридин-2-ил)- , амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т, пл, 213°С (66).
Пример 12, Смесь 20 ч, монобромгидрата этилового эфира 4- f(245 -бензотиазолил)метиламино -1-пиперидинкарбоновой кислоты и 300 ч, 48%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, Реакци50 онную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из метанола, получая 17 ч,. (85%) дибромгидрата N-мeтшl-N-(4-пи- перидинил)-2-бензотиазоламина т.пл, 260°С (67).
55 Раствор 427 ч. моногидрата дибромгидрата Ы-метил-К-(4-пилеридинил)-2- -бензотиазолиламина в 1500 частей воды обрабатывают 50%-ным раствором гидроокиси натрия. Продукт реакции
7
экстрагируют дважды хлороформом. Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 490 ч. диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 248 ч. (100%) N- -метил-М-(4-пиперидинил)-2-бензотиа- золамина; т. пл. 86,9 С (68).
Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 3.
Пример 14. К перемешиваемой смеси 38 ч. этилового эфира 3 f(2- -бeнзoкcaзoлил)aминo -1-пиppoяидин- 15 карбоновой кислоты, 150 ч. диметил- сульфоксида и 135 ч. бензола порциями добавляют 7,25 ч. 50%-ной диспер35
Подобным путем получают также:
N-(1-метилтиазоло 5,4-в пиридин- -2-(1Н)-илиден)-4-пиперидинамина (92)(Е) - 2-бутендиоат (1:1) N-(2- -бeнзoтиaзoлил)-N-мeт ил-8-aзaбшдиклo.3,2П октан-3-амина; т. пл. 236,l c 20 (93);
Ы-метил-Н-(3-пиперидинил)-2-бен- зотиазоламин (94);
этандиоат (1:1) М-метил-М-(3-пир- ролидинил)-2-бензотиазоламина, т.пл. 25 продукт реакции экстрагируют толуо- 157, (95);лом. Экстракт промьтают водой, высуN- (3-метил-2--(ЗН)-бензотиазолил- иден)-4-пиперидинамин; т. пл. 198,
(96);
N-мeтил-N-(3-пиppoлидинил)-2-бeн- ЗО отфильтровывают и сушат, получая зоксазрламин (97),40 ч. (80%) дихлоргидрата этилового
N-(4-пиперидинил)тиазоло f4, пиридин-2-амин (98) i
N-(4-пиперидинил)оксазолоГ4, пиридин-2-амин (99),
Подобным путем получают также N- - (4-пиперидинил) оксазоло (4,5-о пири- дин-2-амин (100).
Пример 13. Смесь 100 ч. мо- нобромгидрата этилового эфира (цис + + транс)-4-(2-бензотиазолил)метил- амино -3-метил-1-пиперидинкарбоно- вой кислоты и 600 ч. 48%-ной бромис- товодородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропилового спирта и получают две фракции. Первую фракцию растворяют в воде. Раствор обрабатьшают гидроокисью натрия. Продукт реакции экстрагируют хлорофор мои. Органический слой промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают, получая 30 ч. (48%) (цис + транс)-55 ком. После охлаждения продукт реак- -N-мeтшг-N-(3-мeтил-4-пипepидинил)- ции экстрагируют трижды хлороформом„ -2-бензотиазоламина (101) в виде мае- Объединенные экстракты высушивают, лянистого остатка. Вторуя фракцию фильтруют и упаривают. Остаток перерастворяют в воде. Раствор обрабаты- гоняют, получая 40 ч. (50%) 1- (6сии гидрата натрия в масле при температуре ниже . После перемешивания по каплям при той же температуре добавляют 21,6 ч. йодистого метила. После завершения прибавления перемешивание продолжают в течение ночи при 50°С. Добавляют 1000 ч. воды и
шивают, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в изопропиловом спирте. Соль
эфира 3- Г(2-бензоксазолил)метилами- но -1-пирролидинкарбоновой кислоты (103).
Подобным путем получают также: монобро1 гидрат этилового эфира 4- (2-бензоксазолил)метиламино -1- -пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 152, (104);
этиловый эфир 4-(1-метилтиазоло- 5,4-в пиридин-2(1Н)-илиденамино)-1- -пиперидинкарбоновой кислоты (105);
этиловый эфир 4-fметил(тиазоло- Г5,4-в пиридин-2-ил)амино -1-пипе- 45 ридинкарбоновой кислоты (1-06).
Пример 15. К перемешиваемой смеси 32,1 ч. 3-фторфенола, 122 ч. 1,6-дибромгексана и 200 ч. воды по каплям добавляют раствор 20 ч. гид™ 50 роокиси натрия в 100 ч воды при кипячении обратным холодильником. После завершения прибавления переме™ .шивание продолжают в течение 24 ч при кипячении с обратным холодильни40
82038
вают пщроокисью натрия. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в бромистоводо- родную соль в метаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 16,6 ч. дибромгидрата цис-М-метил-К-(3-ме- 10 тил-4-пиперидинил)-2-бензотиазолами- на; т. пл. 266, (102).
Пример 14. К перемешиваемой смеси 38 ч. этилового эфира 3 f(2- -бeнзoкcaзoлил)aминo -1-пиppoяидин- 15 карбоновой кислоты, 150 ч. диметил- сульфоксида и 135 ч. бензола порциями добавляют 7,25 ч. 50%-ной диспер продукт реакции экстрагируют толуо- лом. Экстракт промьтают водой, высусии гидрата натрия в масле при температуре ниже . После перемешивания по каплям при той же температуре добавляют 21,6 ч. йодистого метила. После завершения прибавления перемешивание продолжают в течение ночи при 50°С. Добавляют 1000 ч. воды и
шивают, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в изопропиловом спирте. Соль
отфильтровывают и сушат, получая 40 ч. (80%) дихлоргидрата этилового
ком. После охлаждения продукт реак- ции экстрагируют трижды хлороформом„ Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют, получая 40 ч. (50%) 1- (6эфира 3- Г(2-бензоксазолил)метилами- но -1-пирролидинкарбоновой кислоты (103).
Подобным путем получают также: монобро1 гидрат этилового эфира 4- (2-бензоксазолил)метиламино -1- -пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 152, (104);
этиловый эфир 4-(1-метилтиазоло- 5,4-в пиридин-2(1Н)-илиденамино)-1- -пиперидинкарбоновой кислоты (105);
этиловый эфир 4-fметил(тиазоло- Г5,4-в пиридин-2-ил)амино -1-пипе- ридинкарбоновой кислоты (1-06).
Пример 15. К перемешиваемой смеси 32,1 ч. 3-фторфенола, 122 ч. 1,6-дибромгексана и 200 ч. воды по каплям добавляют раствор 20 ч. гид™ роокиси натрия в 100 ч воды при кипячении обратным холодильником. После завершения прибавления переме™ шивание продолжают в течение 24 ч при кипячении с обратным холодильни
-бромгексил)окси1-3-фторбензола , т.пл. 45 - 90°С/0,05 мм рт.ст. (107)
Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 4.
Следуя тем же методикам и используя соответствующие исходные соединения , получают также:
Г(6-бром 2-нафталенш1окси) метил - оксиран (125)J
(А метилфенил)4-(оксиранилметок- сн)фенил}метанон (126)
Г(2,6-диметилфенокси)метил окси- :ран, т, кип. 85-90 /0,2 мм рт.ст. :(127);
(2 бром-4-фторфенокси)метил оксиран, т.кип. при 66,5 Па (128),
Пример 16.К перемешиваемом ,му и охлалодаемому (температура О С) раствору 63 ч, 2-фенш1циклопропан- ;метанола в 378 ч. диэтилового эфира :по каплям прибавляют 63 ч. трехбро- мистого фосфора. Температуру смеси
1428203iO
смеси 56 ч. литийалюминийгщ рида и 1000 ч, тетрагидрофурана по каплям добавляют раствор 359 ч. 2-(2,5-ди.- метилфенокси)пропановой кислоты в о
1000 ч. тетрагидрофурана. После завершения -прибавления перемешивание продолжают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реак10 ционную смесь охлаждают и разлагают путем последовательного добавления 55 ч« воды, 45 ч. 15%-ного раствора гидроокиси натрия и 190 ч. воды и содержимое перемешивают в течение
15 30 мин. После подкисления хлористоводородной кислотой неорганическое вещество отфильтровывают..Фильтрат высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют, получая 73 ч. 220 -(2,5-диметилфенокси)-1-пропанола, т. кип, 150°С/11 мм рт.ст. (131).
Пример 19. К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 33,25 ч. 2-(фе- нилметокси)-1-пропанола и 20 ч. пиридоводят до комнатной т-ы при постоянном 25 дина по каплям добавляют раствор
перемешивании и содержимое продолжают перемешивать в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 90 ч, ледяной воды и слои разделяют. Органический слой промывают последовательно дважды водой и один раз раствором бикарбоната натрия, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток-перегоняют,
;получая 67 ч. (74,5%) (1-бром-З-буiтенил)бензолаJ т. кип. 85-94 С/
/0,4 мм-рт. ст. (129).,
Пример 17. Смешивают 32 ч. 1- (3-хлорпропил)тио -4-фторбензола, 50 ч. перекиси водорода и 112,5 ч. ледяной уксусной кислоты, происходит экзотермическая реакция и температура повьш1ается до л/ . Содержимое перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1ч, затем при перемешивании охлаждают в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь разлагают 500 ч. воды. Водяной слой отделяют и экстрагируют один раз диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промьшают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовьгоают из диизопрспилового эфира, получая
25,2 ч. метансульфонилхлорида в 8 ч пиридина при . После завершени прибавления перемешивание продолжают в течение 2 ч при комнатной тем- 30 пературе. Реакционную смесь выливают на смесь льда и ледяной воды и продукт реакции экстрагируют трижды хлороформом. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и упаривают. 2g Маслянистый остаток перегоняют, получая 41 ч. метансульфонатного эфира 2-(фенилметокси)-1-пропанола j т.кип 151-152°С/0,03 1Ф1 рт. ст. (132).
Подобным путем получают также: метансульфонатный: эфир 2-(3-ме- тилфенокси)-1-пропанолаj т.кип. ,0002 мм рт.ст. (133),
метансульфонатный эфир 2-(2,6-ди- метилфенокси)-1-пропанолаi т. кип. 1 JO C/0,0002 мм рт.ст. (134);
метансульфонатный эфир - (3,5-диме- тилфенокси)-1-пропанола, т. кип. 115 С/0,0004 мм рт.ст. (135);
метансульфонатный эфир 2-(2,6-ди- хлорфенокси)-1-пропанола; т. кип. 120 С/0,002 мм рт.ст. (136);
п-толуолсульфонатный эфир 3,4-ди- гидро-2Н-1-бензопиран-2-метанола; т.
40
45
50
пл. 59, (137).
Пример 20. Смесь 6,72 ч.
после охлаждения до 18 ч. 1 (3- 55
хлорпропил)сульфонил -4-фторбензЬ- 4-фторфенола, 8,4 ч карбоната калия ла (130).
Пример 18. К перемешиваемой и кипящей с обратным холодильником
и 200 ч 4-метилпентанона-2 азеотроп но перегоняют. Затем добавляют 17,1 4-(фенилметокси)циклогексилметан25,2 ч. метансульфонилхлорида в 8 ч. пиридина при . После завершения прибавления перемешивание продолжают в течение 2 ч при комнатной тем- 0 пературе. Реакционную смесь выливают на смесь льда и ледяной воды и продукт реакции экстрагируют трижды хлороформом. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и упаривают. g Маслянистый остаток перегоняют, получая 41 ч. метансульфонатного эфира 2-(фенилметокси)-1-пропанола j т.кип. 151-152°С/0,03 1Ф1 рт. ст. (132).
Подобным путем получают также: метансульфонатный: эфир 2-(3-ме- тилфенокси)-1-пропанолаj т.кип. ,0002 мм рт.ст. (133),
метансульфонатный эфир 2-(2,6-ди- метилфенокси)-1-пропанолаi т. кип. 1 JO C/0,0002 мм рт.ст. (134);
метансульфонатный эфир - (3,5-диме- тилфенокси)-1-пропанола, т. кип. 115 С/0,0004 мм рт.ст. (135);
метансульфонатный эфир 2-(2,6-ди- хлорфенокси)-1-пропанола; т. кип. 120 С/0,002 мм рт.ст. (136);
п-толуолсульфонатный эфир 3,4-ди- гидро-2Н-1-бензопиран-2-метанола; т.
0
5
0
пл. 59, (137).
Пример 20. Смесь 6,72 ч.
5
4-фторфенола, 8,4 ч карбоната калия
4-фторфенола, 8,4 ч карбоната калия
и 200 ч 4-метилпентанона-2 азеотроп- но перегоняют. Затем добавляют 17,1 ч. 4-(фенилметокси)циклогексилметансульфоната и содержимое перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение двух дней, используя водоотделитель. После охлаждения добавляют и слои разделяют. Органи- ,ческий ,слой промывают раствором гидроокиси наТрия и водой, высушивают, фильтруют и упаривают, получая 17,7 ч
зуя смесь хлороформа и петролейного эфира (50:50 по объему) в .качестве элюента.
Первую фракцию (непрореагировавшее исходное соединение) собирают и элюент упаривают. Остаток растворяют в 1300 ч, хлористого метилена и при - 10 С добавляют 30 ч, 3-хлор(98,3%) 1-ФТОР-4- Г4-(фенилметокси)- ю бензолкарбоновой перкислоты.После пециклогексил окси бензола в виде остатка (138) .
7,1 ч. 1-фтор-42 (фeнилмeтoк- cи)циклoгeкcил oкcи бeнзoлa и 160 ч, метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре в присутствии 2 ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают с помощью фильтра и фильтрат упаривают, получая 8,9 ч. (74,3%) 4-(4-фторфенокси)цик- логексанола в виде остатка (139).
К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 8,9 ч. 4-(4-фторфенокси)11;ик- логексанола и 160 ч. ацетона по каплям добавляют 13 ч. раствора: 26,7 ч. трехокиси хрома в 42,3 ч. концентрированной серной кислоты, разбавлен- нрй водой до достижении объема 100 ч. при температзфе ниже . После завершения прибавления перемешивание продолжают в течение 3 ч при комнатной температуре. После добавления нескольких частей метанола реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают, получая 8,4 ч (96,1%) 4-(4-фторфенокси)циклогексанона в виде остатка (140).
Пример 21. К перемешиваемой и охлаждаемой (баней с ледяной водой) смеси 72 ч. 2-этенил-3,4-дигид- ро-2Н-1-бензопирана, 45 ч. бикарбоната натрия и 2860 ч. хлористого метилена быстро прибавляют 102,4 ч. 3-хлорбензолкарбоновой перкислоты при С. Температуру смеси доводят до комнатной и перемешивание продолжают в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают последовательно водой, насьш1енным раствором сульфита натрия, 5%-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Органическую фазу высушивают, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, исполь15
20
ремешивания в течение 8 ч при комнатной температуре добавляют дополнительно 30 ч. 3-хлорбензолкарбоно- вой перкислоты и перемешивание продолжают в течение 12ч. Смесь фильтруют и фильтрат прокывают последовательно водой, насьш(енным раствором сульфита натрия, 5%-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Органическую фазу высушивают, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлоро форма и петролейного эфира (50:50
25 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получая 14ч. сырого продукта. Вто- Рую фракцию (А + в) собирают и элюент |упаривают, получая 28,0 ч. сырого
30 (продукта.
Объединенные фракции сырого продукта (соответственно 14 и 28,0 ч) разделяют ЖХВВ (HPL С) на силикаге- ле, используя толуол в качестве
35 элюента. Первую фракцию (А - изомер) собирают, получая 12,5 ч. (А)-3,4- -дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензопира- на в виде остатка (141). Вторую фракцию (В-изомер) собирают в элюент, упаривают, ползшая 14 ч. (В)-3,4- -дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензопира- на в виде остатка (142).
Пример 22, Из перемешиваемой смеси 82 ч. 30%-ного раствора метоксида натрия и 315 частей N,N- диметилформамида отгоняют 160 ч. растворителя (температура повьш1ает- ся до 130°С). После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют сначала 98 ч. триметилсульфоксо- ниййодида, а затем 300 ч. диметил- сульфоксида. Содержимое перемешивают сначала при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем в течение 1 ч при 50°С. Смесь охлаждают до комнатной тe mepaтypы и по каплям добавляют 59 ч. 1-(4-фторфенокси)-2- -пропанона в течение 30 мин. После завершения прибавления перемешивание
40
45
50
55
зуя смесь хлороформа и петролейного эфира (50:50 по объему) в .качестве элюента.
Первую фракцию (непрореагировавшее исходное соединение) собирают и элюент упаривают. Остаток растворяют в 1300 ч, хлористого метилена и при - 10 С добавляют 30 ч, 3-хлорбензолкарбоновой перкислоты.После пе5
0
ремешивания в течение 8 ч при комнатной температуре добавляют дополнительно 30 ч. 3-хлорбензолкарбоно- вой перкислоты и перемешивание продолжают в течение 12ч. Смесь фильтруют и фильтрат прокывают последовательно водой, насьш(енным раствором сульфита натрия, 5%-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Органическую фазу высушивают, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлоро форма и петролейного эфира (50:50
5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получая 14ч. сырого продукта. Вто- Рую фракцию (А + в) собирают и элюент |упаривают, получая 28,0 ч. сырого
0 (продукта.
Объединенные фракции сырого продукта (соответственно 14 и 28,0 ч) разделяют ЖХВВ (HPL С) на силикаге- ле, используя толуол в качестве
5 элюента. Первую фракцию (А - изомер) собирают, получая 12,5 ч. (А)-3,4- -дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензопира- на в виде остатка (141). Вторую фракцию (В-изомер) собирают в элюент, упаривают, ползшая 14 ч. (В)-3,4- -дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензопира- на в виде остатка (142).
Пример 22, Из перемешиваемой смеси 82 ч. 30%-ного раствора метоксида натрия и 315 частей N,N- диметилформамида отгоняют 160 ч. растворителя (температура повьш1ает- ся до 130°С). После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют сначала 98 ч. триметилсульфоксо- ниййодида, а затем 300 ч. диметил- сульфоксида. Содержимое перемешивают сначала при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем в течение 1 ч при 50°С. Смесь охлаждают до комнатной тe mepaтypы и по каплям добавляют 59 ч. 1-(4-фторфенокси)-2- -пропанона в течение 30 мин. После завершения прибавления перемешивание
0
5
0
5
щэодолжают в течение 1 ч при комнатной температуре и 2 ч при 50 С, После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционну смесь выливают в ледянута воду. Продукт реакции экстрагируют диизопро- йилоргьм эфиром Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают, получая 54 ч, (84%) 2-1X4-фторфенок- си)метмл -2-метилоксирана в виде остатка (143),
По/ сбным пз тем получают также (А) 3 .. 4-диги,о;ро-2-оксиранил-2Н-1- -бензопиран (144),
П р и м ер 23. К перемешиваемо- ку раствору 2,7 ч„ натрия в 50 ч, -2- -метоксизтанола прибавляют I3s2 ч, 4 фторфенола, Содержимое перемешивают в течение 15 мин. Быстро по каплям добавляют раствор 24,8 ч, ме- тансул1:.фонатного эфира (-) (R)-252 ди:меткл 1 j З-диоксолан-4-метанола в 70 ч, 2-метоксиэтанола,, Перемешивание продолжают в течение 1,5 ч, при кипячении с обр 1тным холодильником. После охлаждения смесь выливают в ледяную воду. Продукт реакции экстрагируют толуолом„ Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают, получая .26 ч, (97.3%) (S)-4 Г(4--фторфенок- . си)метилI -2,,2-1т,иметил-1.3-диоксолана в виде остатка (145).
Смесь 26 ч, (S)4-C(4. фтopфeнoк- cи)мeтилj--2,52-димeтил-1 ,3 дноксола- на, 35 ч, 2 н. хлористоводородной кислоты и 80 ч,. ацетона перемешивают в течение 2 ч при кипячении с обратнь м: холодильником. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной тем- пературе., разбавляют 240 ч. этанола, и упаривают„ Остаток растворяют в хлороформе. Органический слой промывают дваясды водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток кристалли- зуют из,хлороформа. Кристаллический продукт отфильтровывают и высутпива- ют, получая 11 ч. (50,4%) (-)-(R)- 3-(4-фторфенокси) - 1,2-пропандиола, - 10,08° (с 0,5% в метано- ле) (146).
К перемешиваемой смеси 11ч. (-) - (R) -3(4--фторфенокси)-1,2-пропандиола j, ч. грлридина и 240 ч. хло рО|3)орма добавляют 12,3 ч, 4-метш1- бензолсульфонилхлорида. Смесь пере™ меиивают Б течение ночи при комнат- ной Tei iriepaTyrie „ Смесь промьшают последовательно подкисленной водой,
раствором карбоната натрия и водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (98:2 по объему) в качестве элюента. Чисты фракции собирают и элюент упаривают, получая 13,5 ч. (67,2%) (+)-(S)-3- -(4 фторфенокси)--1,2-пропандиола О 4-метилбензолсульфоната, fo(Jj-| f-11,11 (с 0,5% в хлороформе) (147).
К перемешиваемой смеси 13,4 ч, О -4-метилбензолсульфоната (+)-(S)-3 -(4 - фторфенокси)-1,2-пропандиола и 45 ч о тетрагидрофурана добавляют 4,9 ч. трет-бутилата калия. Содержимое перемешивают в течение 30 мин пр комнатной температуре. Полученную смесь фильтруют с фильтром Гифло, промывают тетрагидрофураном и фильтрат упаривают. Остаток перегоняют, получая 3,8 ч, (57,3%) (-)-(R)-C(4- -фторфенокси)метил оксирана т. кип. 54 с/66з5 Па; -4,08° (с
0,5 в хлороформе) (148).
Подобным путём получают также: ()(S)- (4-фторд)енокси)метил ок- сиран, т.кип. 52-53°С/66,5 naj oi.- +5,,27 (с 0,5% в метаноле); +9,,10 (с 0,5% в хлористом метилене) (149).
Б) Получение целевых соединений.
I
Пример 24. Смесь 4,4 ч. 1-хлор-3(4-хлорбутокси)бензола,3,7 ч К метш1 М-(4-пиперидинил)-2-бензо- тиазоламина, 2,1 ч. карбоната натрия и 90 ч, N5N-димeтилфopмaмидa перемешивают в течение 24 ч при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смес хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в (7.)-2-бутендиоат- ную соль в ацетоне. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 4ч. (49%) (г)-2-бутендиоата (1:1) N-fl- -Г4(3-хлорфенокси)бутил -4-пипери- динил -М--метил-2-бен зоти аз ол амина, т, пл. 138,6°С (1).
Аналогично получают соединения, приведенные в табл, 5 о
51428203
Подобным путем получают также соедg н
динения, приведенные в .табл. 6.
Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 7.
. Используя аналогичные методики и соответствующие исходные соединения , получают также:
моногидрат дихлоргидрата 1-бутил- -N-(1-метилтиазоло Г5,4-в пиридин-2- - (1Н ) -илид е н ) -4-пиперидинамина, т. пл. 253,1°С (115),
моногидрат дихлоргидрата К-(1-меэтандиоат (1:1) 5-метокси-М- 1- - 4-(4-метоксифенокси)бутил -4-пипетиптиазоло 5,4-в пиридин-2-(1Н)-ил- ,5 ридинил1-Н-метил-2-бензотиазоламина;
иден)-1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинами- на, т. пл. 251,Т С (116);
моногидрат (Z)-2-бyтeндиoaтa (1:2) N-мeтил-N- 1 -(1-фенил-3-бутенил)-4- -пиперидинил -2-бензотиазоламина, 20 т. пл. 101, (117),
моногидрат дихлоргидрата N-fl-f4- -(4-фторфенокси)бутил -3-пирролиди- нилJ-N-мeтил-2-бензотиазоламина, т.-,пл. 152,5 С (118); 25
этандиоат (1:1) N-Г1-Г4-(3-xлop- фeнoкcи)бyтил -3-пиppoлидинил -N-мe- тил-2-бeнзoтиaзoлaминai т.пл. 162,7 С
(119);
этандиоат (1:1) N-MeTmi-N-fl-r3- 30 -(3-метилфенокси)пропил -3-пирроли- динил -2-бензотиазоламина, т. пл. 108, (120),
этандиоат (1:1) М- 1-ХЗ-(3-фторфенокси)пропил -3-пирролидинил -Н- gg -метил-2-бензотиазоламина; т.пл. 137,0 с (121);
этандиоат (1:1) Ы-метил-М-Г1-(4- -фeнoкcибyтшI)-3-пиppoлидинилJ-2- -бeнзoтиaзoлилaминa; т.пл. 150,2°С 40 (122).
т. пл. 98,2°С (169);
(г)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-Me- тил-2-(ЗН)-бензотиазолилиден) -(3-метилфенокси)пропил -4-пиперидинамина; т. пл. 176,0 С (170),
(г)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-Me- тнп-2(ЗН)-бенз отиазолилиден)-1-(4- -феноксибутил)-4-пиперидинамина; т. пл. 187,6°С (171);
(г)-2-бутендиоат (1:2) (3 -хлорфенокси)бутип -N-(З-метил-2(ЗН)- -бензотиазолилиден)-4-пиперидинами- на; т. пл. 164, (172);
(г)-2-бутендиоат (1:2) (4- -фторфёнокси) бутил -М- (. З-метил-2 (ЗН ) -бензотиазолилиден)-4-пиперидинамина т. пл. 172, (173);
(г)-2-бутендиоат (1:2) (4- -мет оксифенокси) бутил -N- (З-метил-2- (ЗН)-бенз отиаз олилиден)-4-пиперидинамина; т. пл. 166, (174)
(г)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-Me- тил-2(ЗН)-бензотиазолилиден)-1-(3- -фенил-2-пропенил)-4-пиперидинамина; т. пл. 179,4 С (175);
5-бром-К- (4-фторфенокси)бутил J-4-пиперидинил j-6-мeтoкcи-N-мe- тил-2-бензотиазоламин; т. пл. 124,6°С (176)-,
Пример 25. Смесь 5,04 ч. 1- -(3-бромпропокси)-4-метилбензола, 7,54 ч. (г)-2-бутендиоата (1:1) N- -этил-Н-(4-пиперидинил)-2-бензотиа- золамина, 5,3 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 180 ч. К,М-ди- метилформамида перемешивают и нагревают в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом., Экстракт промывают трижды водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропанола, получая 6ч. (75%) М-этил-М-Г1- з- -(4-мeтилфeнoкcи)пpoпил -4-пипepиди- нил -2-бeнзoтиaзoлaминa; т.пл. 101,0°С (123).
16
Аналогично после превращения продукта реакции в целевую кислотно-ад - дитивную соль получают соеди- нения, приведенные в табл. 8.
Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 9.
Подобным путем получают также:
(г)-2-бутендиоат (1:1) N- l-f3- -(4-фторфенокси)-2-метилпропил|-4- -пиперидинил -Н-метил-2-бензотиазол- амина , т. пл. 143,6 С (168)j
этандиоат (1:1) 5-метокси-М- 1- - 4-(4-метоксифенокси)бутил -4-пиперидинил1-Н-метил-2-бензотиазоламина;
0
5
0
g
0
5
0
5
т. пл. 98,2°С (169);
(г)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-Me- тил-2-(ЗН)-бензотиазолилиден) -(3-метилфенокси)пропил -4-пиперидинамина; т. пл. 176,0 С (170),
(г)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-Me- тнп-2(ЗН)-бенз отиазолилиден)-1-(4- -феноксибутил)-4-пиперидинамина; т. пл. 187,6°С (171);
(г)-2-бутендиоат (1:2) (3 -хлорфенокси)бутип -N-(З-метил-2(ЗН)- -бензотиазолилиден)-4-пиперидинами- на; т. пл. 164, (172);
(г)-2-бутендиоат (1:2) (4- -фторфёнокси) бутил -М- (. З-метил-2 (ЗН )- -бензотиазолилиден)-4-пиперидинамина; т. пл. 172, (173);
(г)-2-бутендиоат (1:2) (4- -мет оксифенокси) бутил -N- (З-метил-2- (ЗН)-бенз отиаз олилиден)-4-пиперидинамина; т. пл. 166, (174)
(г)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-Me- тил-2(ЗН)-бензотиазолилиден)-1-(3- -фенил-2-пропенил)-4-пиперидинамина; т. пл. 179,4 С (175);
5-бром-К- (4-фторфенокси)бутил J-4-пиперидинил j-6-мeтoкcи-N-мe- тил-2-бензотиазоламин; т. пл. 124,6°С (176)-,
(7)-2-бутендиоат (1:1) N- l-j;3- -(3-фторфенокси)пропил -4-пипepиди- нил -5-мeтoкcи-N-мeтил-2-бeнзoтиa- золамина; т. пл. 126,3 с (177).
Пример 26. Смесь 2,3 ч. 2-(4-метоксифенил)этил метансульфо- ната, 4 ч. дибромгидрата N-(4-пипе- ридинил)-2-бензотиазоламина, 5,3 ч. карбоната натрия, 0,1 ч, йодида калия и 90 ч. Н,Ы-диметилформамида перемешивают в течение ночи при . Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт промьшают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси изо- пропанола и диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 1,5ч. (А1%). -f1-Г2-(4-метоксифенил)этил -4-пи- перидинил -2-бензртиазоламина; т. пл. 142, (178).
. Подобным путем получают также:
N- 1-/ 2-{4-метоксифенил)зтш17- - -пипepидинил -N-мeтил-2-бeнзoтиaзoл- амин; т. пл. 97,6°С (179);
N-fl-f2-(4-метоксифенил) -пиперидинил тиазолоГ5,4-в пиридин-2- -амин; т. пл. 158,9°С (180).
Пример 27, Смесь 4,3 ч. 1 -(4-хлорбутокси)-4-метоксибензола, 6,6 ч. (г)-2-бутендиоата Н-(фенилме- тил)-Н-(4-пиперидинил)-2-бензотиазол- амина, 5,3 ч. карбоната натрия, 0,1ч йодида калия и 90 ч. N,N-димeтилaцeт- амида перемешивают в течение ночи при 90 В. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют толуолом, экстракт промывают во- ;дой, высушивают, фильтруют и упари- ;вают. Остаток превращают в (Е)-2-бу- тендиоатную соль в этаноле. Соль от- фильтровьшают и высушивают, получая 5,6 ч. (60%) (Е)-2-бутендиоата (1:1) N-f1-f4-(4-метоксифенокси)бутил -4- -пипepидинил -N-(фёнилмeтил)-2-бeнзo- тиазоламина; т.пл. 178, (181).
Подобным путем получают также сое- :динения, приведенные в табл. 10. Подобным путем получают также сое ;.динения, приведенные в табл. It.
Подобным путем получают также- (г)-2-бутендиоат (1:2) 1-ГЗ-(3-фторфенокси)пропил -М-(3-метил-2-(ЗН)- -бензотиазолилиден)4-пипериди нами- на; т. пл. 173,4°С (204).
Пример 28. Смесь 5,5 ч. этандиоата (1:1) цис-Ы-(3-метокси-4- -пипepидинил)-N-мeтил-2-бeнзoтиaзoламина, 10,6 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 200 ч. 4-ме- тилпентанона-2 перемепшвают и кипятят с обратным холодильником в те- чение 30 мин. После охлаждения до 60 С добавляют 4,4 ч. 1-хлор-4-(4- -хлорбутокси)бензола. Содержимое перемешивают с обратным холодильником и течение НОЧИ, После охлаждения добавляют воду и слои разделяют. Органический слой высупшвйют, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на скликагеле, используя смесь хлороформа и- метанола (98:2 по объему) в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в этандиоатную соль в изопропано- ле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 6 ч. (73%) этандиоата (1:1) цис-N- 1 - 4-(4-хлорфенокси)бу- тил -З-метокси-4-пиперидинил -N-ме- тил-2-бензотиазоламина, т.пл. 210,4 (205).
Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 12.
Подобным путем получают также;
(Z)-2-бyтeндиoaт (1:1) N-метил-N- . (фенилметокси)пропил -4-яипе- ридинил -2-бензотиазоламина т, пл. , (272);
(г)-2-бутендиоат (1:1) N-мeтил-N- 1 (2-метил-3-феноксипропил)-4-пи- перидинил -2-бензотиазоламина5 т.пл. 177, (273),
(г)-2-бутендиоат (1:1) К-метил-Н- 1- 2-(3-метилфенокси)пропил -4-пи- перидинил -2-бензотиазоламина, т.пл. 168, (274);
(г)-2-бутендиоат (1:1) -(2,6-диметилфенокси)пропил -4-пиперидинил -№-метил-2-бензотиазоламина т. пл. 130,4 С (275),
N- (2,6-дихлорфенокси)про- пил -4-пиперидинилj-М-метил-2-бен- зoтиaзoлa минaj т. пл. 106,0 С (276),
(г)-2-бутендиоат (1:1) -(3,5-диметилфенокси)пропил}-4-пипe- pидинил -N-мeтил-2-бeнзoтиaзoлaми- на; т. пл. (277);
(Е)-2-бутендиоат (1:1) N-(2-6eH- зотиазолил)(3-фторфенокси)пропил -К-метил-8-азабицикло ЕЗ,2, тан-3-амина| т. пл. 171,3 С (278);
этандиоат (1:1) (Е)-Н-метил-М-Г8-(3-фенш1-2-пропенил)-8-азабицик- ло ГЗ,2, 1j -окт-З-ил -2-бензотиазол- амина, т. пл. 216,0 °С (279);
(Е)-2-бутендиоат (1:1) N-(2-6eH- зотиазолил)-Ы-метил-8-(4-феноксибу- тил)-8-азабицикло 3,2,1 октан-3 ами- на, т. пл. 158,0°С (280);
(г)-2-бутендиоат (1:1) цис-N-Me- тил-N- 3-метил-1-(3-фенил-2-прone- нил)-4-пиперидинил -2-бензотиазол- амина; т/пл. 173,7°С (281);
этандиоат (1:1) циc-N- 3-мeтoкcи- -1-(З-фенил-2-пропенил)-4-пипериди- ; нил -Н-метил-2-бензотиазоламина, т. пл. .230,2 с (282);
этандиоат (1:1) Н-(2-бензотиазо- лил)-К-метил-8-(3-метилфенокси)пропил) -8-азабицикло 3,2,1 октан-3-ами- на, т. пл. 183,3°С (283); .
этандиоат (1:1) Ы-метил-К-Г1-(4- -феноксибутил)-3-пиперидинил -2-бен- зотиазоламина, т. пл, 152,5°С (284)
этандиоат (1:1) (3-фтop- фeнoкcи)пpoпил -3-ш пepидинил -N- -мeтил-2-бeнзoтиaзoлaминa т, пл. 164,5 С (285);
Этандиоат (1:1) N-MeTmi-N- 1-(3- -фенил-2-пропенил)-3-пиперидинилJ-2- -бензотиазоламина; т. пл. 202, (286);
этандиоат (1:1) N-мeтил-N- 1- з- -(3-метилфенокси)пропил -3-пиперидинил -2 -бе из отиазоламина; т. пл. .151,3 С (287);
этандиоат (1:1) N- 1-C4-(4-мeтoк- cифeнoкcи) бутил -3-пиперидинил -N- -метил-2,-бензотиазоламина, т. пл. 152,3°С (288);
этандиоат (1:1) N- l - f4- (4-фтор- фенилфенокси)бутил -3-пиперидинилJ- -К-метил-2-бензотиазоламина; т. пл. 163, (289),
N- 1 - 3- (4-фторфенокси)-1 -метил- :пропил -4-пиперидинил -Н-метш1-2- -бензотиазоламина; т. пл. 115,0 С (290),
(Е)-2-бутендиоат (1:1) -(3-хлорфенокси)бутил -3-пипериди- нил -М-метил-2-бензотиазоламина, т. пл. 138, (291);
4-метилбензолсульфонат (1:2) N- -метил-N- 1 -(З-фенил-2-пропенил)-3- -пирролидинил -2-бензоти аз ол амина; т. пл. 198,8 С (292);
1ЩС-4-(2-бензотийзоламина)-1-(3- фенил-2-пропенил)-3-пиперидинол; т. пл. 198,З С (293).
Пример 29. Смесь 3ч. 1- -бром-3-метилбутана, 3,7 ч. N-метил- -Ы-(4-пиперидинил)-1-бензотиазолами- на, 4,2 ч. карбоната калия и 80 ч. ацетона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в (г)-2-бутендиоатную соль в изо- пропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 5 ч. (77%) (Z)- -2-бутендиоата (1:1) М-метил-К- l- -(3-метилбутил)-4-пиперидинил -2-бен зотиазоламина; т., пл. 197,2 С (294).
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
Пример 30. Смесь 3 ч, (3- -хлор-1-пропенил)бензола,.2,6 ч. 2- -Гметил(4-пиперидинил)аминЬ -5-бен--. зотиазолола, 3,5 ч. триэтиламина и 90 ч. Н,М-диметилформамида перемеши-, вают и нагревают в течение 24 ч при 60 С. Реакисионную смесь охлаждают, выливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт про- мьгоают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве элю- ента. Чистые фракции собирают и элю- ент упаривают. Остаток превращают в (Е)-2-бутендиоатную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 1 ч. (20%) (Е)-2-бутендиоат (1:1) 2- метил 1-(3-фенил-2-пропе нил)-4-пиперидинил амино -5-бензо- тиазолола, т. пл. 228,4°С (295).
Пример 31. К перемешиваемой смеси 1,1 ч, 50%-ной дисперсии гидрида натрия и 45 ч. Н,М-метилформами- да добавляют 3,1 ч. 3-Г4-(2-бензо- тиазолил)метиламино -1-пиперидинпро- панола и содержимое перемешивают и нагревают в течение 2 ч при . После охлаждения до С добавляют 1,65 ч. хлоргидрата 4-хлорпиридина и перемещивание продолжают в течение ночи при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и растворитель ттаривают. Остаток -растворяют в воде и экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (98:2 по объему) в качестве элюента.. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из ди- 1изопропилового эфира, получая после высушивания 1,5 ч. (38%) моногидрата N-мeтил-N- 1-ГЗ-(4-пиридинилокси)пропил -4-пиперидинил -2-бенз отиазоламина, т. пл. 96,3°С (296).
Пример 32. Смесь 4,75 ч. циклопентанона, 4,1 ч. N-(1-мeтшl- этил)-Н-(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина в 200 ч. метанола гидрируют при обычном давлении и при комнатной температуре в присутствии 2ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода ката,лизатор отфильтровыва- ют с помощью фильтра Гифло и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией с силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (98j5 , 155 по объему) в качает- ве элюента,. Чистые фракции собирают и элюент упаривают,. Остаток превращают в (Е)2-бутевдиоатную соль в изопропаноле, Соль отфильтровывают и высушивают получая 3,9 ч, (56,6%) (г)-2-бутендиоата (1:1) N-(1 циклo- пентш1 4--пиперидинил) -N- (1 -метил- этил)-2-бензотиазоламина; т, пл, 178,5 С (297).
Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл, 14,
Подобным путем получают также;
ц. 4 (2-бензотиазолил)метйл- амино -1 -пиперидинил - - (4--фторфе ,иклогексанка.рбонитрил; т,, пл. 184, (316);
(цис - транс)М (4-фторфе- нокси)циклогексил -4-пиперидинил -М-метил -2-бензотиазоламин т. пл. 198,,4 С (317);
4 ;(2--бензотиазолил)метил- амино -1-пиперидинил -1(4 фтсрфе- нил)циклогекса.нкарбонитр.ил., т пл, 199,6°С (318),
N- f1 (1Н индол-3-илметил)-4 пиперидинил -Ы-метил-2-бензотиазол амин 5
т, пл, 178, (319)
ч.
Пример 33. Смесь Г(4--фторфенокси)метил}оксирана53,7 ч, М метил--М(4-пиперидинил)-2-бензо- тиазоламинЕэ 45 ч толуола и 40 ч. метанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч о Реакционную смесь упаривают. Остаток превращают в хлористоводо- родн ую соль в изопропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 6 ч. (95%) монохлорп-вдрата 4-(2- -бензотиазолил)метиламино) N-- Г(4- -фторфенокси)метил -1-пиперидинэтанола| т, шт. 168,4 - 178,3°С (320).
Следуя той же методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных соединений, получают Taiose соединения 5 приведенные в табл„ 14„
Подобным путем получают также сое- динегсжя, приведенные в табл, 16,
Подобльш путем паг1- ашт также;
4 Г(2 бензотиазолил)метиламино - -с((4 фторфеиил) -1-пиперидинэтанол5 т, пл, 178,5°С (395),
4(2-6ензотиазолил)метиламиноj - -с1-(4--метоксифенил)-1-пиперидинэта- нол; т пл. 158, (394),
)
5
0
5
0
5
0
этандиоат (1:1) 3-(2-бензотиа- золил)метиламино -о1- (феноксиметил)- -8-азабицикло 3,2,1 октан-8-зтанола, т. пл. 188,6°С (396),
этандиоат (1:1) 3-(2-бензотиа- золил)метиламино -о(- (4-фторфенок- си)метил -Г-пиперидинзтанола, т. гл. 182,7 с (397),
этандиоат (1:1) 3-Г(2-бензотиазо- лил)-метиламино -с(- Г(З-хлорфенокси)- метил -1-пиперидинэтанола т, пл. 172,9 С (398),
этандиоат (1:1) 3-(2-бекзотиазо-, лил) метиламино j-о(-(феноксиметил ) -1- -пиперидинэтанола, т. пл. 180, (399);
этандиоат (1:1) 3-Г(2-бензотиазо- лил)метиламино (3-клорфенокси)- метил -1-пирролидинэтанола , т. пл. 15-8,5°С (400),
оС - (3-хлорфенпкси)метил -4-(тиа- золо 5,4-в пиридин-2-иламино)-1-пи5
0
5
пл.
127,4°С
перидинэтанол;
(401);
дихлоргидрат (А) - 4-(2-бензокса- золиламино)-о(.-(25 З-дигидро-1,4-бен- зодиоксин-2-ил)-1-пиперидинэтанола; т. пл. 229,8°С (402),
полугидрат дихлоргидрата (В)-4-
-(2-бе из окса золил амино)-о(.-( 2, З-дигидро-1 ,4-бензодиоксин-2-ил)-1-пиперидинэтанола; т. пл. 245,3 С (403),
дихлоргидрат 4-Г(2-бензоксазо- лил) метиламино -й(.-(4-метоксифенил)- -1-пиперидинэтанола; т. пл. 231,1 С (404);
4-метилбензолсульфонат (1:2) 3-(2-бензотиазолил)метиламино - i-
-(4-фторфенокси)метил -1-пирроли- динэтанола; т. пл. 199,8 С (405);
о( - (4-фторфенокси)метил -4-(1- , -метилтиазспо 5,4-в пиридин-2-ил- iидеи)амино -1-пиперидинатанолу т. пл. 150,2 С (406)-,
(г)-2-бутендиоат (1:2) 4-Г(3-ме- тил-2 (ЗН)-бензотиазолщ1;ен)амино -«(.- -(феноксиметил)- -пиперидинэтанола5 т. пл. 152,8 С (407),
этандиоат (1:1) 4-Г(2-бензотиа- золил) метиламино - ot- L Г( 2,4-дихлорфе- НИЛ)метокси метил -1-пиперидинэтанола; т. пл. 158,1 с (408);
(Е)-2-бутендиоат (1:1) с - (- -фторфенокси)метил -4-(оксазоло 4,5- -в пиридин-2-ил)амино -1-пиперидин- этанола; т. пл. 195,4°С (409);
дихлоргидрат (+)-(R)-4- (2-бензо- тиазолил)метиламино -о(-Г(4-фторфе-.
нокси)метил1-1-пипервдинэтанола т. пл. 179,2°С, fot +12,49 ° (с 0,5% в метаноле) (410),
дихлоргидрат (-)-(S)-N-f(2-6eH3o тиазолил)метиламино -о1- (4-фторфе- нокси)метил J-1 -пиперидинэтанола , т, пл. 175,7°С, oL -11,37 (с 0,5% в метаноле) (411).
Подобным путем получают также ot-- Г(4-фтopфeнил)мeтилj-4- (оксазо- лoC4,5-djпиpидин-2-ил) аминоj-1-пи- перидинэтанол (412).
Пример 34. Смесь 2,7 ч. 2,3-дигидро-3-оксиранил-1,4-бензо- диоксина, 3,5 ч, N-мeтиЛ -N-(4-пипe- ридинил)-2-бензоксазоламина, 45 ч. толуола и 40 ч. метанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную сме упаривают и остаток разделяют колоночной хроматографией на носителе типа Li Chroprep. RP 18, используя смесь воды, ацетата аммония и метанола (30 0,5 : 7 по объему) в ка- честве элюента. Первую фракцию (А-изомер) собирают и злюент упаривают. Остаток растворяют в воде и раствор обрабатывают гвдроокисью натрия. Продукт реакции экстрагирую хлороформом. Экстракт промьшают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из изо- пропанола, получая 0,3 ч. (5%) (А)- -4- Г(2-бензоксазолил)метиламино -о1- -(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2- -ил)-1-пиперидинэтанола, т. пл. 160,4°С (413).
Вторую фрак1щю (В-изомер) собирают и элюент упаривают. Остаток растворяют в воде и раствор обрабатвают гидроокисью натрия. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтрзгют и упаривают. Остаток криста.плизуют из смеси диизопропило вого эфира и метанола, получая 1,3 (21%) (В)-4-Г(2-бензооксазолил) ме- тиламино Ы-( 2, З-дигидро-1,4-бензо- диоксин-2-ил)-1-пиперидинэтанола, т. пл. 120, (414).
Подобным путем получают также: (А)-4- Г(2-бензотиазолил)метиламиHoJ- (.-(2, З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-1-пиперидинэтанол, т. пл.
142,0°С (415).
(в)-4- f (2-бензотиазолил)метиламиHoJ-ol-(2, З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)- 1-пиперидинэтанол; т. пл, 134,2 С (416).
Пример 35. Смесь из 3,6 ч, С(3-хлорфенокси)метил оксирана, 3,3 ч. М-метил-Н-(3-пирролидинил)-2- -бензоксазоламина и 90 ч. толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником Б течение ночи. Реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, испольуя смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в 4-метилбензолсульфонатную соль в изопропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 5 ч. (58%) 4-метилбензолсульфоната (1:1) 3-Г2-бензоксазолил)метилами- но -ot- (3-хлорфенокси)метил7-2-п1-1р- ролидинэтанола, т, пл. 96,8 С (417).
Подобным путем получают также:
дихлоргидрат 4- Г(2-бензотиазолил) метиламино -с(- (3-фторфенокси)метил -1-пиридинэтанола т. пл,205,2 С (418);
(Е)-2-бутендиоат (2:1) 4-Г(2-бен- зотиазолил) (фенилметил) амино -о - Г(4 -фторфенокси)метил -1-пиперидинэтано ла; т. пл, 163,5°С (419);
4- метил(6-метил-2-бензотиазо- ттл) амино -dt- (феноксиметил ) -1 -пиперидинэтанол; т. пл, 140,6 С (420), oi - Г(4-фторфенокси)метил -4- ме- тил(6-метил-2-бензотиазолил)амино}- -1-пиперидинзтанол , т. пл, 105, (421),
о( - (3-фторфенокси)метил -4-Гме- тил(6 метил-2-бензотиазолил)амино - -1-пиперидинэтанол; т. пл. 109,б с (422);
(Е)-2-бутендиоат (2:1) 4-|(2-бен- зотиазолил)(фенилметиламино - (4- -хло рфенокси) метил -1-пиперидинэтанола; т, пл, 172, (423);
4-метилбензолсульфонат (1:2) 4- - Г(2-бензотиазолил)метиламино -о - -(4-фторфенокси) метил -о(-метил-1-пиперидинэтанола; т. пл. 207, (424)
цис-4- f (2-бензотиазолил)метилами- Ho -3-OKCH- L (феноксиметил) -1 -пипе- ридинэтанол; т. пл, 152,2 С (425);
(г)-2-бутендиоат (1:2) цис-4-f(2- -бензотиазолил)амино -о(- Г(4-фторфе- нокси)метил -3-окси-1-пиперединэта- нола) т, пл. 156, (426);
15
20
пл. 157, (428).
Подобным путем полусшют .:
(г)-2 бутендиоат (1:2) с - Г(4-фтор-зо фенокси)метил J-4-RЗ-метил-2-(ЗН)- -бензотиазолилиден)амино -1-пипери- динэтанола; т. пл. 140,2 С (429);
4-метйлбензолсульфонат (1:2) 3- - (2 бензотиазолил)метиламино}-(5(-(фе-. ноксиметил)- -пирролидинэтанола. Те пл. 196,,3 С (430).
Пример 37, Смесь 2,5 ч. t( -фторфенокси)метил оксирана, 4,3 -ч. К-бутил-К-(4-пиперидинил)-2-бензо- дл тиазоламина, 45 ч. бензола и 40 ч-. « , . метанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение но- , чи. Реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматогра- 45 фией на силикагеле, используя, смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают И элюент упаривают. Остаток превращают в (Е)-2-бутендиоат- ную соль в э т аноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 5,6 ч. (72%) (Е)-2-бутендиоат (2;1) -бензотиазолил)бутиламино}- -С(4- . ; -фторфенокси) метил -1 -пиперидинэтано- ла, т, ил. 196,84, (431).
Подобным путем был получен также (Е)-2-бутендиоат (2;1) 4-Г(2-бензо- тиазолил) бутила шноj -о(г Е(4-хлорфе50
55
251428203
(Е)2-бутендиоат (1:1) 4-Г(2-бен- зотиазолил)метиламино -й1- Г(2-,3-ди- гидро-154-бензодиоксин-2-ил)метокси - метил1-1 пиперидинэтанола т. пл. :146,5 С (427)..
Пример 36, Смесь 2,77 ч.
Е(3-хлорфенокси)метил оксирана,4,92 ч. МОиобромгидрата М-(3-метил-2(ЗН)- -бензотиазолилиден)-4-пиперидинамина,Q 2,12 ч„ карбоната натрия, 60 ч. метанола и 58 ч, толуола перемешивают ;И КИПЯТЯТ с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и растворитель упаривают. Остаток очищают хроматографией на ;силикагелез используя смесь хлоро- форма и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента„ Чистые фракции со бирают и злюент упаривают. Остаток превращают в (г)-2-бутендиоатную соль в смеси изопропанола и метанола. :Соль отфильтровывают и высушивают, получая 5,5 ч, (55%) (г)-2-бутендио- ат (1 :2) oi.-Г(3-хлорфенокси)метил7-4- 25
г- Г(3-метил-.-(ЗН)-бензотиазолил-
ид ен) амино 1 -пиперидинзтанола
т
т
пиэ о .чи ля хр п т ,у п л ди п ам р
зу в п
ти эт
,н j5
сэ
з н
н м
н | 1
26
5
0
о
дл . 45
50
55
Q 5
нокси)метил -1-пиперидинэтанола, . т. пл. 192,2 С (432).
Пример 38. Смесь 1,8 ч. (В)- 3,4-дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензо- пирана, 2,3 ч. N-мeтил-N-(4-пипepи- динил)-2-бензоксазоламина и 40 ч. этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение но- .чи. Реакционную смесь упаривают. Мас- лянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент ,упаривают. Маслянистый остаток превращают в этандиоатную соль в изопро- паноле. Соль отфильтровывают (медленно) , промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром и высушивают, получая 3,82 ч. (77,6%) этандиоата (1:1) (В)-4- Г(2-бензоксазолил)метил- амино -dl- ( 3,4-ДИГИДРО-2Н-1 -бензопи- ран-2-ил)-1-пиперидинэтанола; т.пл. 192,5°С (433).
Следуя той же методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных соединений, получают также:
этандиоат (1:1) (А)-4-Г(2-бензо- тиаз олил ) метиламино (3,4-ди гид- РО-2Н-1-бензопиран-2-ил)-1-пиперидин- этанола; т. пл. 195,0 С (434);
(В)-4- Г(2-бензотиазолил)метилами,(-СЗ,4-дигидро-2Н-1-бензопиран- j5 -
2-ил)-1-пиперидинэтанол т. пл. 133,4 с (435), ,
этандиоат (1:1) (А)-4-Г(2-бензок- сазолил) метиламино -ad- (3,4-дигидро- 2Н-1-бензопиран-2-ил)-1-пиперидин- . этанола т. пл. 206,0°С (436),
этандиоат (2:5) (2-бeнзoтиa- зoлил)мeтилaминo -Ч-(3,4-ДИГИДРО-2Н- 1-бенз6пиран-2-ил)-1-пиперидинэта- нола; т. пл. 159, (437),
(А)-4- Г(2-бензотиазолил)метилами- (-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран- 2-ил)-1-пиперидинэтанол| т. пл. 186,3 С, -4,61 (с 1% в метаноле) (438)j
(А )-4- Г(2-бензотиазолил)метилами- (3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран- |2-ил)-1-гшперидинзтанол; т. пл... 138,5°С, 47,60 (с 1% в метаноле) (439).
Пример 39. Смесь 3,7 ч. С(фенилтио)метил оксирана, 5,0 ч. N- метил-Ы-(4-г1иперидинил)-2-бензотиа- золиламина и 120 ч,изопропанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь упаривают. Остаток превращают в (г)-2-бутендиоатную соль в с изопропаноле и диизопропиловом эфире (5:1 по объему). Соль отфильтровывают и высушивают, получая 8,3 ч. (78,3%) (г)-2-бутендиоата (1:1) 4-Г(2-бензотиазолил)метиламино7-(-Йфе-10
нилтио)метил7-1-пиперидинэтанола;
т. пл. 160,2 с (440).
Подобным путем получают также: 4- С(2-бензотиазолил)метиламино7- -ai- Г(2-бром-4-фторфенокси)метил- -1- }5 -пиперидинзтанол; т. пл. 124,6°С
(441);
(г)-2-бутендиоат (1:1) 4-Г(2-бен- зотиазолил)метиламино -о - СК4-фтор- фенил) тио метил -1 -пиперидинэтанола, 20 т. пл. 140,6°С (442);
(г)-2-бутендиоат (1:1) 4-Д2-бен- зотиазолил) метиламино (- СС(4-хлор- фенил)тио метил -1-пиперидинэтанола; т. пл. 174, .(443);25
(г)-2-бутендиоат (1:1) 4-С(2-бенз оксазолил)метиламино -о - Щ4-фторфе- нил) тир} метил J-1-пиперидинэтанола, т. пл. 141, (444);
(Е)-2-бутендиоат (1:1) 4-Г(2-бенз-зо оксазолш1)метиламино -о((4-хлорфе- ниол)тио метил -1-пиперидинэтанола; т. пл. 168, (445);
(Е)-2-бутендиоат (2:1) 4-Г(2-бензоксазолил) метиламино - {- (фенилтио)- ,
метил}-1-пиперидинэтанола, т. пл. 180,2°С (446);.
зтандиоат (1:2) oi -Г(4-фторфенок- си)метил -4-Г(тиазолоГ4,5-с пиридин- -2-ил)амино -1-пиперидинэтанол Q т. пл. 195, (447).
Пример 40. Смесь 1,65 ч. 1-(4-фт рбензолил)азиридина (1,2 М раствор в бензоле), 2,1 ч. Н-(4-пи- перидинил)-2-бензоксазоламина и 90 ч., 45 толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из изопропа- нола. Продукт реакции отфильтровыва- CQ ют и перекристаллизовьшают из ацетона, получая 1,3 ч. (34%) N-r2-r4- - Г(2-бензоксазолил)амино -1-пипериинил этил -4-фторбензамида, т. пл. 173, (448).55
Подобным путем получают также N-f2- С4-Г(2-бензоксазолил)метилами- но -1-пиперидинил этил -4-фторбенз- амид т. пл. 162, (449).
Пример 41. Смесь 3,2 ч. 4- -(1-этенил)пирвдина, 2,1 ч.. N-(4-пи- перидинил)-2-бензоксазоламина и 80 ч. бутанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему), насыщенную аммиаком, в качестве элюента. Чистые фракции собирают и злюент упаривают. Остаток кристаллизуют из диизопро- пилового эфира, получая 2 ч. (62%) N- 1-Г2-(4-пиридинил)-тио -4-пипери- динил -2-бензоксазоламина, т. пл. 146, (450).
Подобным путем получают также:
N- (2-пиридинил)этил7-4-пи- перидинил -2-бензоксазоламин, т.пл. 130°С (451);
К-метил-Ы- П- Г2-(2-пиридинил)- этил -4-пиперидинил -2-бензоксазол- амин, т. пл. 102,3°С (452).
Пример 42. Смесь 4,2 ч. 4- -С(2-бёнзотиазолил)метиламино J-o(- (4 -фторфенокси)метил -1-пиперидинэтанола, 4,1 ч. ангидрида уксусной кислоты, 0,1 ч. 4-метилбензолсульфоно- вой кислоты и 135 ч. толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывают раствором гидроокиси натрия и водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из ди- изопропилового эфира. Продукт реакци отфильтровывают и высушивают, получая 3,5 ч. (77%) ацетата (эфир) 4- - С(2-бензотиазолил)метиламино -о(- Г(4 -фторфенокси)метил2-1-пиперидинзта- нола; т. пл. 100, (453).
Пример 43. К перемешиваемому нагретому до раствору из 4,2 ч. 4-Г(2-бeнзoтиaзoлил)мeтилaми- нo}-o(-f(4-фтopфeнoкcи)мeтилJ-1-пипe- pидинэтaнoлa в 90 ч. Н,М-диметилфор- мамида по каплям добавляют 2,3 ч. деканоилхлорида. После завершения прибавления перемешивание продолжают в течение 24 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и содержимое обрабатьшают гидроокись натрия. Водную фазу декантируют и остающийся продукт реакции промывают трижды водой и растворяют в хлороформе. Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве.элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в (2)-2-бутендиоатную Q соль в смеси ацетона и диизопропило- вого эфира. Соль отфильтров ывают и высушивают, получая 1,1 ч. (16%) (г)-2-бутендиоат (1:1) (2- -бензотиазолил)метиламино -1-пипери- }5 динил -1-((4-фторфенокси) метил - этил деканоата; т. пл. 134, (454),
Пример. 44, 3,4ч, (цис + транс)-N- Г1-Г4-(4-фторфенокси)цикло- 20 гексил -4-пиперидинил -Н-метил-2- -бензотиазоламина разделяют колоночной хроматографией (й(ХВП) на сшшка- геле, используя смесь хлороформа и метанола (98:2 по объему) в качестве 25 элюента.
Первую фракцию (А-изомер) собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропанола, получая 0,34 ч. (А)-Н-С1-Г4-(4-фторфенокси)- зо циклогексил -4-пиперидинил -N-мeтил- -2-бензотиазоламина; т, пл. 155,5 С (455),
Вторую фракцию (В-изомер) собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропанола, получая 0,34 ч,(В)-К-(1-С4-(4-фторфенокси)- цикло г ексил -4-пиперидинил -N-метил- -2-бензотиазоламина, т. пл, 116,5 С (456).
Пример 45,К перемешиваемому раствору 5 ч, 4-Г(2-бензотиазо- лил)метиламино -сИ- {(4-фторфенокси)ме- тил1-1-пиперидинэтанола в 80 ч. этанола добавляют 1,8 ч. (+)-Г(К--(К дз R -2,3-диоксибутандионовой кислоты при кипячении. Продукт реакции выдерживают и дают возможность кристаллизоваться. Его отфильтровывавают и . высушивают, получая 5,5 ч, (94%) Г(К-(К,,3-диоксибутандиоата (2:1) (+)-4- Г(2-бензотиазоли.п)метил- амино -о(-Г(4-фторфенокси)метил -1- -пиперидинэтанола; т, пл. 189,1°С (457),
Подобным путем получают также: 2-ОКСИ-1,2,3-пpoпaнтpикapбoкcи- лат (1:1) 4-Г(2-бензотиазолил)метил- амино -А-Г(4-фторфенокси)метил -13i
40
50
55
о
i
-пиперидинэтйнола; т, пл, 146,7 с (458);
(г)-2-бутеидиоат (1:1) 4-f(2- -бензотиа о/шл) метиламино -(/- /(4- -фторфенокси метил -1-пиперидинэта- нола, т, пл. 127,6 С (459),
Фармакологические испытания.
Пример 46, Гистотоксичная аноксия создается быстрой внутривенной инъекцией цианистого калия (КСП) крысам.
Цианистый калий у контрольных крыс вызывает брюшинные сокращения и судорожные припадки и является смертельным в пределах 2 мин. Защита от летальности, вызываемой КС, является простым методом количественной оценки аитианоксических свойств испытуемых соединений. Самцов крыс Вистара весом +200 г обрабатывают подкожно испытуемым соединением, Спустя 1 ч после обработки им внутривенно инъекцируется раствор KCN при дозе 5 мг/кг живого веса. Оценивают выживание после 2 мин и определяют величины EJlgoУказанные величины ЕД являются теми.величинами (мг/кг живого веса), которые способны защитить 50% испытуемых животных от смертности, вы- зьтаемой KCN.
Величины для предлагаемых соединений следующие:
Соединение Величина , мг/кг
з
0
0
5
1
9
10
11
15
18
24
31
32
42
48
50
75
103
107
108
118
120
121
123
133
146
5
2,5
5
1,25
0,63
5
5
5
5
2,5
1,25
2,5
10
5
2,5
5
5
2,5
2,5
5
5
5
5
5
2,5
1,25
5
1,8
5
1,25
2,5
0,63
10
5
5
5
10
10
10
2,5
10
10
5
Данные, приведенные в табл. 17, сввдетельствуют о более высокой ан- тйаноксической активности по сравнению с известными структурными аналогами.
Токсичность соединений.
Соединения примеров. 1, 9 - 11, 15, 18, 14, 31, 32, 42, 48, 50, 75, 103, 107, 108, 118, 120, -121, 123, 133, 146, 148, 151, 184, 191, 195, будучи введены крысам в дозе40мг/кг не дали летального исхода ни в одном из случаев. Это показывает, что из соединений, получаемых по предлагаемому способу, выше40мг/кг.
Формула изобретения
Способ получения производных бензоксазоламина или бензотиазолами- на общей формулы
(СН2)п L-N( 4-N-H., N
R.
Af
где-А s-Ag-AjTiA.;,
- двухвалентный радикал, именщий формулы
5
10
15
20
25
30
35 , 40
45
50
-СЦ СН-СН СН-;
-N CH-CH CH-; .
-CH CH-N-CH-;
-CH CH-CH N-;
где один или два атома водорода в радикале каждый независимо друг от друга может быть замещен галогеном, С -С (5-а л кил ом, гидроксилом или-С -Сб-алкоксигруппой, Z - О или S; п - О или 1, R - заместитель, выбираемый из
группы, состоящей из водорода, С -С -алкила, гидроксила и С -С -алкоксигруппы, R или
Rg водород, С -С -алкил или ; арил-С -С -алкил;
пунктирная линия между атомом азота, связанным с R/, промежуточным атомом углерода и атомом азота, связанным с Rg, показывает, что существует двойная связь между атомом азота, связанным с R, и указанным про- межзггочным атомом углерода, в случае когда R( отсутствует или существует двойная связь между промежуточным атомом углерода и атомом азота, связанным с Rg, в случае, когда Rg отсутствует и указанный промежуточный атом углерода расположен между атомом азота, связанным с R, и атомом азота, связанньм с
Rg ИЛИ R - оба являются водоро- , дани или вместе могут образовьгоать двухвалентный радикал фор- -CHg-CH -, L - заместитель, выбираемый из группы, содержащей С -С ,2 -алкил, замещенный С -С -алкил, арил-Сз-С -алке- нил, Сд-Cg-циклоал- кил, замещенный Сд-Сб- -циклоалкил, радикал общей формулы а.
O-Rc I 1 7-СН2-С-СН2RC
и радикал общей форю/лы в R
. IчАп -с -сн9-. J J
Кб
R5- водород или Gf-C -йпку пка р
бонил ,
Rfc - водород или С| -С -алкил, R арил, радикал Rg --О или радикал Kg - S,
В - двухвалентный радикал формулы -СН,,- или -О
R. -CHj,- или
водородэ арил, 25З-дитидро- -1Н-индениЛэ (253 дигидро -1 4--бензодиоксин-2 ил)мети (.нзопиран-2 ил) метил или фенил5 замещенный -алкенилокси, Cj Сб алкил- карбониламино™ или Cg- -алкилфенилкарбонилгруппой, и в которой указанньй замещенный Сз-С -циклоалкнл является С -С -цик- лоалкилом, замещенным од1мм или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы,, состоящей- из арила арилокси 11ли ци ано группыэ
указанный замещенньй С -С -алкил является С -С -алкилоМа замещенным заместителем выбираег-ым из группЫэ состоящей из Сд-С -циклоалкила, пи- ридинила, пиридинилокси-5. арила, бензоимидазолила индолила, изокса- золила, необязательно замещенного фенилом, З-оксо-13254-тpиaзoлo(455- -a)пиpидин-2 (ЗH)--илa,, радикала формулы ArY-j радикала формулы R - О и радикала формулы
4s
где Y
О,, S, NH, -СОШ, -CHCN,
-CHOP-,,
ИЛИ
4о,
R
Rg - водород, арил-С -Сб-алкил,
С -С -циклоалкил, фенил, который замещен фенилом, или фенил, который замещен С, -алкилоксикарбонилом; ю - водород или С,-С -алкил, и в которой арилом является фенил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, причем каждый независимо выбирается из группы, состоящей из С -С -алкила, КИЛОКСИ-, галогена, трифторметила, циано-, С|Г-Сб-алкилкарбонила, нит- ро-,, амино- и аминокарбонила, ипи их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров, отличающийся тем, что пиперидин общей формулы
в
в
)n НН .
.k.
В
в,
t Е2
30
где R- R, А -А, Ей пунктир имеют указанные значения, N-алкилируют соединением общей формулы
LW,
где L имеет указанные значения; W - галоид или мезилатгруппа, в инертном растворителе, таком, как М,М-диметилформамид, N,N-димeтилaцeт- амид, 4-метил-2-пентанон или ацетон в присутствии основания, такого, как карбонат щелочного металла или триэтиламина, при необходимрсти в присутствии иодида щелочного металла при температуре от до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основания или фармацевтически приемлемой соли, или в вцде стереоизомера.
CHj-CHi
о J s
II r-C
-0-C-N)-N-C
CHj
C,Hj
СНз
Си Hj СН
CHj
СНз
СНз
СНз
изо-С Ну
СНэ
CHj CHj CHj СНз
СНз
н н и н
4-СН
н
4-F
Н
3-ОН
н н
3-СНзО
3-С1
4-ОН
4-С1
4-СНзО
Н
T a б л и ц -a 1
-R
NHоснование
3
цис
цис
цис+транс
191,1 166,0
Масло
178,6 166,0
200,0 193,1
цис
Ор
снз-сн2-о-с-к(г
Таблица 2
rifX
Таблица 3
А.
89
90
91
ОН
СН:,
CHd
СНс
CH sC-CRrCH S -.
1
2НС1-Н О
Основание
С1
СНгС-СВг гСН S I ОСНз
СН-СН-СН СН S цис ъ- нозакче
(г)-2-бутендиоат (1:1) (г)-2-бутендиоат (2:3)
Лг - Y - (CHj) - W
Продолжение табл. 3
2НС1-Н О 237,8
Основание 137,0
1 а б л и ц а 4
2-NH2COn i.-F-C,H2
4-F-C H4
2,(Br)2 4--СНз-С.Н2
1-Br-2 нафталеНИЛ
3-F-C, H,
3-F-r,4,
,
0
5
0 0
0
.0 0
Ar-0-(GH2)s
СбН.г
СбН.г с,н.
CaHs- 4-Cl-C H,
3 3 2 2 3
Н Н Н Н Н
Q QiEL2.SLe.Si§..-{L
Cl Br
Br Br Br
Br
Т.ПЛ. 108 с
т. кип. 18-80°C/ 0,2 мм рт. ст.
т.кип. 118-123 с/ О,3 мм рт.ст.
т.кип. 120 С/
О,1-0,30 мм рт. ст.
;:: ;; 65-ПО С/ О, О -iM рт. ст.
Т , б л и ц а
NQ-N -гГ
:Ri
fV
4-Л
о о о о
S
сн сн сн сн сн
Основание Основание 1,5 HNO Основание Основание
123,2
126
132
111,9
izzziiriiirzEiiZj::::
Продолжение 8 1
1
0
1
2
4
5
16
7
18
19
0
21
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
с,н
4-С1-С,Н
3-F-C,H
с,н
3 3 3
4 4
4
4
2 3 3 3
3 2
4
Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н
Н Н Н
Н
4-F-C,H 4-С1-С Н 4
2 4-СНз-С Н 3 4-С1-С Н 4-F-C H
4-С1-С Н4.
2-F-C H4
4-СНзО-С Н4
4-CHj-C Н
4-H3o-C2H7-CgH 3 Н
2,4-(Cl)2-CgH 3 Н
4-Вг-С Ег 3
4-СН О-СеН 3
1-Нафталенил 3
4-СНзО-СбН
4-СНз-С Н
4-СНз-СбН
4-С12-СНз-СбН4 3
2-С1-СбН 3
4-СНзО-С Н4 4
4-F-C6H4 5
,Н 3
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
j::::
Продолжение табл. 5 8 19
о
S S
S.
о
S
о о
S
S
S
S
: S
S
S
S
S
СНОснование97,6
СНОснование87,5
СНОснование92,6
СН 154,4
СНОснование71,0
МН 142,7
СН 174,5
СНОснование90,0
СНОснование96,4
СНОснование88,4
СНОснование89,2
СНОснование129,3
СНОснование79,3
СН 200,2
СН 180,4
СН 179,3
СН 167,2
СНОснование146,5
СН 154,9
СНОснование156,0
СН ,3 СН 155,5
СНОснование106,8
СНОснование111,4
СНОснование89,4
СН 143,5
СНОснование126,6
Продолжение табл.З
(7.)-2-Бутендиоат (1:1), (г)-2-Бутендиоат (1:2), (Е)-2-Бутендиоат (1:1).
Продолжение табл. 5
i
At О-(CH2)s-N()-N-tfSy Y
З-СНз-СзН З-СНз-С Н
СбН 4-СНзО-С Н3-F-C H4
3
I
он
3СНгСС1-СНг-СН
4СН СС1-СН СН 4СН СС1-СНгСН 3СН СС1-СН СН
ЧЕ)-2-Бутендиоат (2:1)
L-NQ-N
Таблица 6
212,2
89,8 84,7 94,5 123,2
Таблица 7
53
1428203
(Z)-2-Бутендиоат (1:1)
54 Продолжение табл.7
Т ;L,(CH2)s-N(yN t
l
126
2,3-Дигидро-1,4Таблица 8
-(цис-изо- мер)
Продолжение табл.8
59
: (г)-2-Бутендиоат (1:1) (Е)-2-Бутендиоат (1:1)
L,-(CH2)s-NO N-|r
В/
Н
3-Оксо-1,2,4-триазоло- f4,5-а7 пиридин-2-ил
4-F-C afCH(CN)(,j-)j, СН-0НО
C %-NH2,3-Дигидро-1,4-бензо- ДИОКСИН-2-ИЛ
CgHj-NH2,3-Дигидро-1,4-бензо- ДИОКСИН-2-ИЛ
(г)-2-Бутендиоат (1:1)
1428203
60 Продолжение табл.9
Т а б л и ц а 10
S О О О S
о
1,5(СООН)2
2,5(СООН)
161,4
185,0 139,5 175,3 172,6 177,1 182,1
152,6 168,6
Ar 0-{CH2)s-N(
RI
3-Cl-CgH 4-С%-С Н 2-F-CgH З.
3-F-C H43-F-C H 3-F-CgH C H 4-СНз-СбН44-Cl-C H
3-F-C H -4-N02-CgHf5 5 3 3 3 4 4 4 3
4 3
4 4
(г)-2-бутендиоат (1:1) (Е)-2-бутендиоат (1:1)
CH,
CH;
CH:
СНз
CH.
CH:
CH.
cs s
0
s
0
s
0
s
C H r- CH л s
f 0
gH,j.CH2 S
S
H.
ff
Hf
Stf,
Ml ,1 165,1 208,0 178,1 180,6 143,8 158,8 129,9
198,4
149,5 145,1 153,6 169,7
LrlCHzls-NO-NTCW
i,
(г)-2-бутендиоат (1:1)
|t
(2)-2-бутендиоат (1:2) (Е)-2-6утендиоат (1:1)
Таблица 12
NTCW
i,
о
ON
CN1
г
0)
s
X
л n о к о о
я U
рз
О
i
о рч
g
U
м и и я
CJ
fe о
i о
Д
а
II
к
и
рч о
Уь
о
m ж о
m о
ГГ|
О
чМ
и
i
да и I 41 «Гда 4i
U Рм го
-о
да
«
и
-
го CN
ш
со
OJ
чО
со
СЧ
00
00
CNсмсм
«л
vO-
ГО. со
ЛЮП00ч)
т-О
vO4J- О%
- у
и я я л т о « о о
00
00
го
CN
01
со
CN
О
S1. сч
- CS
см - см
CNсмсм
«л
vO-
со
ЮП00ч)
ОО г
:г W j & & I
-а- - см
1Л
t см
чО
-
(N
г
СМ
00 гд
У СМ
О
ш
см
ш см
cs
ю cs
00
CTv 0-1
ts
чО
f
чО
СЧ
го
CSt
r Cysr
cs CM CM
en CV
00
«Ч
йCM CM
СП
о
всижиимш я cc ffi Си я па ж
PC
Bd
j- ел - го
со
о о см
VO М
см VD
см
00 VO см
-
VO
см
1Л VO
CS1
чО
см
г о см
(г)-2-Бутендиоат (1s1) (Е)-2-Бутендиоат (1;1)
Таблица. 14
ОН
Ar-0-CH2-CH-CH2-N(N-f
EI
Продолжение табл.15
(г)-2-Бутендиоат (1:1);
(г)-2-Бутендиоат (1:2);
-(Е)2 Бутендиоат (2:1).
ЛГ-0-СН2-С-СН2
4-F-C H
S 4-F-C H4
C.H
4-F-C H 4-F-C H
HCHj CH CF-CH:rCH
HСНз CHrCF-CHrCH
CHgOCH CHrCH-CH:;CH цис
CH CH-CHrCH . ЦИС
CH.CH.. CHrCH-CH CH ЦИС
- о
HСНз CHrCH-CF-CH
HCH, CCl-CH-CH-CH
Продолжение табл. 15
Oit±(;
Таблица 16
AMz
j
Основание
Основание
Основание
Извест- С Н5-0-(СН2)2-. ные
-(СН2);СбНз-о-(сн2).-:0-CH2-CH(OH)-CH2- Н : N-CH2 -C H5- Основание 146,6 Более 40
.-0-СН2-СН-СН Н iN-CH-C H -4-F Основание 174,6 Более 40 ОН
Предла- с.Н,--СН- СН-СН - гаемые
320 4-F-CgH -0-CH2-CHOH-CH2 СН S
Продолжение табл.16
Н - N-CHg -C H.. ZHCl-H O 197 ,.6 Более 40 Н Основание 210,2 Более 40
Н -N-CH,-C,H.- 2НС1
1/2
208,8 Более 40
Н N-CH2- СН 2HN0.2H2() 136 Более 40
Основание 168,4- 1,8 178,8
83
:LJ...,А,
CgH.,p-CHrCH-CHg Z-CH O-CgH -O-CCH)r V V-CH2-CH2
с н -очснрз428203
8 Продолжение табл.I7
5
:.1.:1
, 7
о
S
о
Основание 141,5 2,5 Основание 77,4 2,5
( )-2-бу- 182,1 5
тендиоат
(1:1)
снз о
1 Уг HNO, 126
20
| Патент США № 4219559, кл | |||
| Способ приготовления хлебного вина | 1925 |
|
SU424A1 |
