Способ получения N-/4-пиперидинил/бензамидов, их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, стереоизомерных форм или N-оксидов Советский патент 1991 года по МПК C07D211/58 

31625JJ

Изобретение относится к химии азотодержащих гетероциклических соединеий, в частности к способу получения овых М-(4-пиперидинил)бензамидов бщей формулы I: ,

ORi Ойз Л,

- i

10

Кг

%,4 и Rr

, SRIл

де R. - водород, С -С -алкип,

C -С -алкилоксикарбонил, феноксикарбонил, амино- карбонил, моно- или диС( -С ±-апкиламинокарбонил, пирролидинилкарбонил или пип ер иди нил кар б о нил, - водород или .С, -С 4 ал кил,

А1К-А1К Г I

-Y,н

ч I

н-с- ,S

RU-0-Ј Y,-A1K0„-С-0-АЖV

КИ-C-Y,А1КR «

Г/

-U

А1К

(«,), о

A, .N-C-Y-A1K (CH,)t RJ,

R И AlK

У

и

Л

v

N-дец

ИЛИ

/V

RM

(б) (в) (г)

(д) (е)

(ж)

(з) (и)

(к)

15

20

- каждый независимо друг от друга водород, .- алкил, С -С -алкилокси, радикал, галоид, гидрок- сил, амино, трифторметил, моно- или ди-С(-С -алкилами но, С -С -алкилкарбо- ниламино, аминосульфонил или С1-С4 алкиламиносуль- фонил;

R6 - водород, гидроксил, или С -С л кил о к сил;

L- радикал формулы:

(а)

30

35

40

45

50

55

СГУ(

ЧСИОт

(л)

0

5

0

0

35

40

45

50

5

где Alk R7Rg

и R,

to 41

R13 RUи R16

s

A

R,7

И R,eC -Сф-алкандиил или С -С алкендиил;

кислород или NR Y - О, NR7

или прямая связь}

водород или ,j-алкил;

независимо д: уд от друга

водород или С -С -алкил при

условии, что Rg и R не

являются водоролом, когда

R7 - водород;

С -С -алкил;

фенил, злмещенньй фенил,

фенил-С -С 4 алкил или

С -Сц.-алкилокси;

С,-С4 алкил;

С4-Сф-алкил, цикло-C -Cgалкил, фенил или замещенный

фенил ,

фенил С,-С4.-алкил, где

С ,-Сц.-алкильный радикал

замещен гидроксилом или

С( -С 4.-алкилкарбонилокси|

каждый независимо водород, С -С ф-алкил, гидр оксил, С,-С -алкилокси, амино, моно- или ди-С( -С)--алкилами- но, окси-С/-Сф-длкил, С(- Сф-алкилкарбонил, килоксикарбонил, амино- карбонил моно- илиди-С - кил а ми н о кар б о нил

или 2-С (-С ц.-алкил-1,3-ди- оксолан-2-ил, или R5S и в сочетании с атомом углерода, связанным с указанным R15- и Rtg, может образовывать радикал карбонила или 1,3-диоксолан-2-илидена; целое число 1,2 или 3, О или NR4g, где - водород, С -С -алкип, йзенил, замещенный фени,п, пиридинил, пиримидинил, С,| - С uf-an кил карбонил, С килоксикар- бонил или фенил С,-С -алкил,

g- водород или С{-С4-апкил,

или, когда А - NR , R17 и R (j, взятые вместе могут образовать конденсированный бензольный остаток, который может быть заменен радикаR

10

лом галоида или С -Сф-алкил, - целое число 1 или 2; 20 - водород или С -С«j.-алкил; В - двухвалентный радикал форму- - лы -СНг-СНг-, -С/ 0/-СН2- или -СН -СНг-СНг-, где каждый атом водорода независимо может быть замещен С{-С4 алкилом или, когда 20 С -С -алкил, указанный двухвалентный радикал также может представлять i собой 1,2-бензолдиил, при необходимости замещенный радикалом галоидом или С| -С4 -ал кил ом; Е - двухвалентный радикал

,-, -CH2j-N(R2t) А. Приготовление интермедиатов.

Пример 1. В перемешиваемый и охлажденный (ледяная баня) раство из 71,12 ч пирролидина в 210 ч„ пет ролейного эфира по каплям добавляют 70,5 ч. 4-хлорбутаноилхлорида при температуре ниже 15°С По завершени перемешивание продолжают всю ночь при комнатной температуре. Добавляют воду. Продукт экстрагируют дихло метаном. Экстракт разделяют, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остато разгоняют при 266 Па и т.кип. 137 С J5 получают 45 ч. (51%) 1-(4-хлор-1оксобутил)пирролидина (интермедиат

Аналогично получают соединения, приведенные в табл.1 и 2, а также 8-(4-хлор-1-оксобутил)-1,4-диокса2,.

или -С%-СН2-СН2-, где каж- 20 8-азаспиро| 4 ,5jfleKaH, т.кип. 120 С

при 5,34 Па (интермедиат 24).

R

дый атом водорода независимо может быть замещен С(-С -алкилом, или указанный двухвалентный радикал может также быть 1,2-бен- золдиилом, при необходимости замещенным радикалом галоидом или С( -С -алкилом причем указанный Rg, - водород или Cj| -С -алкил;

22

RZ,H R - каждый независимо - водород или С{-С -алкил; п и m- оба независимо друг от друга 0 или 1;

G - карбонил, С1-С -алкилок- сикарбонилметилен, алкилкарбонилметилен, 5,5- диметил-1,3-диоксан-2-или- ден или 1,3-диоксолан-2- илиден;

и замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный 1,2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из радикалов галоген, гидрок- си, С -С4 алкил или С -С -алкилокси, их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, стереоизомер- ньк форм или N-оксидов, которые обладают стимулирующими деятельность пищеварительной системы свойствами и могут быть использованы в медицине

Целью изобретения является синтез на основе известных методов новых производных бензимидазола, обладающих повышенной биологической активностью по сравнению с аналогами по структуре.

А. Приготовление интермедиатов.

Пример 1. В перемешиваемый и охлажденный (ледяная баня) раство , из 71,12 ч пирролидина в 210 ч„ пет- ролейного эфира по каплям добавляют 70,5 ч. 4-хлорбутаноилхлорида при температуре ниже 15°С По завершении перемешивание продолжают всю ночь при комнатной температуре. Добавляют воду. Продукт экстрагируют дихлор- метаном. Экстракт разделяют, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток разгоняют при 266 Па и т.кип. 137 С получают 45 ч. (51%) 1-(4-хлор-1оксобутил)пирролидина (интермедиат 1)

Аналогично получают соединения, приведенные в табл.1 и 2, а также 8-(4-хлор-1-оксобутил)-1,4-диоксаГ 1О

0 8-азаспиро| 4 ,5jfleKaH, т.кип. 120 С

при 5,34 Па (интермедиат 24).

Пример 2. а) В перемешанную смесь из 20 ч. 2-метил-4-(фенилме- тил)-пиперазина, 11,13 ч. карбоната

5 натрия и 120 ч. 2-пропанона по каплям добавляют 16,28 ч. 4-хлор-2-ме- тилбутаноилхлорида. По завершении перемешивание продолжают 45 мин. Осажденный продукт отфильтровывают и

Q растворяют в дихлорметане. Добавляют воду и карбонат натрия. Органический слой разделяют, сушат, отфильтровывают и выпаривают. Остаток преобразуют в хлористоводородную соль в 2-пропа- ноле. Эту соль отфильтровывают, су- шат в вакууме при 40°С и получают 16,5 ч. (45,5%) 1-(4-хлор-2-метил-1- оксобутил)-2-метил-4-(фенилметил)-пи- перазинмоногидрохлорида (интермедиат 25) о

б) Смесь из 16ч. 1-(4-хлор-2-ме- тил-1-оксобутил)-2-метил-4-(фенил- метил)пиперазинмоногидрохлорида, 200 ч. метанола и 7 ч. раствора фор0

45

мальдегида (40%) гидрогениэируют при нормальном давлении при 60вС с 2 ч„

10% катализатора палладий на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильт- ровывают и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь трихпорметана и метанола, насыщенную аммонием (98;2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток преобразовывают в соль хлоргидрата в 2-про- паноле и 2,2-оксибиспропане и получают 9 ч. (72,6%) 1-(4-хлор-2-метил-

оксобутил)-2,4-диметилпиперазинмоно- гидрохлорида (интермедиат 26).

ПримерЗ. а) Смесь из 24,2 ч. 3-метокси-1-(фенилметил)-4-пипериди- нона, 16 ч. N-метилметанамина, 1 ч. раствора тиофена в метаноле и 520 ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и 50°С с 3 ч. 10% катализатора палладий на угле. После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая 27,3 ч. (100%) цис-3-метокси-К,М-диметил-110

Добавляют другую часть из 1,5 ч. 2-(метиламино)этанола и перемешивание продолжают неделю при комнатной температуре. Разделенный органический слой промывают раствором 5%-ной соляной кислоты и водой, сушат, отфильтровывают, упаривают и получают 7 ч. (40,1%) М-(2-оксиэтил)-К-метил- 1-пирролидинкарбоксамида в качестве остатка (интермедиат 30)„

б) В перемешиваемый раствор из 4 ч. М-(2-оксиэтил)-М-мб тил-1-пирро- лидинкарбоксамида в 22,5 ч. метил(фе шлметил)-4-пиперидинамина (интер- j5 бензола добавляют 2,9 ч. хлористого

медиат 27).

б)Смесь из цис-3-метокси-К,М-ди- метил-1-(фенилметил)-4-пиперидинамина гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре

е 5 ч. 10% катализатора палладий на угле После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и получают 17ч. (100%) цис-3-метокси- М,Н-диметил-4-пиперидинамина (интермедиат 28) .

в)В перемешанную и охлажденную (ледяная баня) смесь из 7,9 ч. цис20

25

тионила. После добавления нескольких капель М,М-диметилформамида реакцион ную смесь медленно нагревают до температуры дефлегмации. После перемеши вания 2 ч при этой температуре смесь охлаждают, полностью выпаривают и получают 4,5 ч. (100%) М-(2-хлорэтил и-метил-1-пирролидинкарбоксамида в качестве остатка (интермедиат 31).

Аналогично получают в качестве остатка 2-(хлорэтил)-2-пирролиди- нилкарбоксилат.

Пример 5о В перемешиваемый

3-метокси-М,К-диметил-4-пиперидинами- 30 Раствор из 3-метил-2,4-имидана, 7 ч. NjN-диметилаэтанамина, 195 ч. дихлорметана по каплям добавляют 6,16 ч. 4-хлорбутаноилхлори- да (температура С5°С). Затем перемешивают еще 30 мин. Органический слой дважды промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, отфильтровывают и упаривают„ Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (90:10 по объему). Чистые фракции собирают, элюент упаривают и получают 13,7 ч. (100%) цис- 1-(4-хлор-1-оксобутил)-3-метокси- М,Ы-диметил-4-пиперидинамина (интермедиат 29) „

Пример4. а) В перемешиваемый раствор 7,5 ч с 2-(метиламино)-этанол в 75 ч. трихлорметана добавляют 9,8 ч. К,М-диэтилэтанамина при одновременном охлаждении в ледяной бане с По каплям добавляют раствор из 13,4 ч 1-пирролидинкарбонилхлори- да в 52,5 ч. трихлорметана (изотермическая реакция, температура возрастает от -10 до 0°С). По завершении добавления перемешивание продолжают 6 ч при комнатной температуре.

35

40

золидиндионав 198 ч. NjN-диметил- формамида по частям добавляют 1,6ч. 5 дисперсии гидрида натрия под атмосферой азота (экзотермическая реакция, охлаждение). После завершения добавления перемешивание продолжают 1 ч при комнатной температуре, По каплям добавляют 45,5 ч. 1,2-дибром- этана о По завершении операции всю смесь перемешивают в течение 2 сут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток раст воряют в смеси воды и дихлорметана. Разделенный органический слой сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают, элюент упаривают и получают 35,8 ч. (73,6%) 3-(2-бром- этил)-1-метил-2,4-имидазолидиндиона в качестве остатка (интермедиат 33) „ Аналогичным образом также получаю 1 -(3-хлорпропил) -2-имид,1зопидинон в качестве остатка (интермедиат 34); 1-(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигид- ро-2Н-бензимидазол-2-он Синтермедиат 35);

45

50

Добавляют другую часть из 1,5 ч. 2-(метиламино)этанола и перемешивание продолжают неделю при комнатной температуре. Разделенный органический слой промывают раствором 5%-ной соляной кислоты и водой, сушат, отфильтровывают, упаривают и получают 7 ч. (40,1%) М-(2-оксиэтил)-К-метил- 1-пирролидинкарбоксамида в качестве остатка (интермедиат 30)„

б) В перемешиваемый раствор из 4 ч. М-(2-оксиэтил)-М-мб тил-1-пирро- лидинкарбоксамида в 22,5 ч. метилбензола добавляют 2,9 ч. хлористого

тионила. После добавления нескольких капель М,М-диметилформамида реакционную смесь медленно нагревают до температуры дефлегмации. После перемешивания 2 ч при этой температуре смесь охлаждают, полностью выпаривают и получают 4,5 ч. (100%) М-(2-хлорэтил)- и-метил-1-пирролидинкарбоксамида в качестве остатка (интермедиат 31).

Аналогично получают в качестве остатка 2-(хлорэтил)-2-пирролиди- нилкарбоксилат.

Пример 5о В перемешиваемый

Раствор из 3-метил-2,4-имида

золидиндионав 198 ч. NjN-диметил- формамида по частям добавляют 1,6ч. 50% дисперсии гидрида натрия под атмосферой азота (экзотермическая реакция, охлаждение). После завершения добавления перемешивание продолжают 1 ч при комнатной температуре, По каплям добавляют 45,5 ч. 1,2-дибром- этана о По завершении операции всю смесь перемешивают в течение 2 сут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в смеси воды и дихлорметана. т Разделенный органический слой сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают, элюент упаривают и получают 35,8 ч. (73,6%) 3-(2-бром- этил)-1-метил-2,4-имидазолидиндиона в качестве остатка (интермедиат 33) „ Аналогичным образом также получают 1 -(3-хлорпропил) -2-имид,1зопидинон в качестве остатка (интермедиат 34); 1-(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигид- ро-2Н-бензимидазол-2-он Синтермедиат 35);

916

1-(4-хлорбутил)-3-этил-2-имидазо- лидинон в качестве остатка (интер- медиат 36)„

Примерб. а) Раствор из 109 ч„ бис (1,1-диметилэтил)дикарбо- ната в 375 ч. трихлорметана по каплям добавляют в раствор из 40 ч. 4-(ме- тиламино)-1-бутанола в 750 ч. трихлорметана (слегка экзотермическая реакция). Реакционную смесь упаривают, остаток перегоняют при 26,6 Па и получают 50 ч (67,2%) (1,1-диметил) (4-оксибутил)метилкарбамата (интер- медиат 37).

б) Раствор из 50 ч. (1,1-диметилэтил) (4-оксибутил)метилкарбамата в 91 ч„ дихлорметана по каплям добавляют в смесь из 150 ч. пиридиндихромата 112 ч. молекулярных сит и 1300 ч. ди- хлорметана при температуре 109С. По завершении добавления перемешивание продолжают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают, промывают 1,1-оксибисэтзном и фильтрат выпаривают„ Остаток очищают колоночной хроматографией над сили- кагелем, используя в качестве элюен- та дихлорметаНс Чистые фракции собирают, элюеит выпаривают с метилбензо- лом и получают 35 ч. (70%) (1,1-диметилэтил) метил(4-оксибутил)-карбама- та в качестве остатка (интермедиат 38) Аналогичным образом получают (1,1-диметилэтил)метил (3-оксо- пропил)карбамат в качестве остатка (интермедиат 39);

(1, }-диметилэтил)метил (2-оксо- этил)карбамат в качестве остатка (ин- термедиат 40).

Пример 7. Газообразный тетрахлорэтилен барботируют в течение 3 ч через раствор из 88 ч. 2- амино-3,4,5-триметоксибензойной кислоты в 63 ч. концентрированной соля- ной кислоты и 525 ч. воды (температура поднимается до 40°С). Осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и получают 60,5 ч, (75%) 6,7,8-триметокси-2Н- 8,1-бензоксазин-2,4 (Ш)-диона, т.пло 247,8°С (интермедиат 41).

Примере, а) Смесь из 43,9ч. 1-(4-хлор-1-оксобутил)пирролидина, 55,1 ч. цис-З-метокси-Н-(фенилметил)- 4-пиперидинамина, 37,8 ч. И,М-диэтил- этанамина и 900 ч. К,Н-диметилформа- мида перемешивают всю ночь при 70 С. Добавляют другую порцию из 4,4 ч.

5

33

0

f) 5 JQ

40

д5

35

50

1 Ю

1-(4-хлор-1-оксобутил)пирролидина и перемешивание продолжают всю ночь при 70°С Реакционную смесь упаривают и остаток разводят в смеси воды и карбоната натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и . упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь из трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают, элюент выпаривают и получают 53,1 ч. (59,0%) цис-1- 4 (3-метокси-4-фенилметиламино-1-пи- перидинил ) -1 -оксобутштГ -пирролидина как остаток (интермедиат 42)„

б) Смесь из 53 ч. цис-1-Ј4-(3-ме- токси-4-фенилметиламино-1-пипериди- нил)-1 -оксобутил -пирролидина и 200ч, метанола гидрогевизируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 3 ч. 10% катализатора палладий на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь из трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают, элюент упаривают и получают 28,3 ч. (71,4%) цис-1- 4-(4-амино- 3-метркси-1-пиперидинил)-1-оксобутил|- пирролидина в качестве остатка (интермедиат 43).

Аналогичным образом получают цис-Н-Ј2-(4-амино-3-окси-1-пиперидинил) этил -М-метил-1 -пирролидин- карбоксамида в качестве остатка (интермедиат 44) .

цис-1- 2-(4-амино-3-метокси-1-пи- перидинил)-этил -3-этил-2-имидазолиди- нон в качестве остатка (интермедиат -45).

Пример9.а) Смесь из 183,4ч. этил цис-З-метокси-4-фенил-метилами- но-1-пиперидинкарбоксилата, 144 ч. хлорметилбензола, 85 ч. карбоната натрия и 720 ч. метилбензола перемешивают 10 сут при температуре дефлегмации. Реакционную смесь отфильтро- . вывают и фильтрат промывают 3 раза 400 ч воды, сушат, отфильтровывают и упаривают Добавляют петрелейный эфир. Всю смесь охлаждают до тех пор, пока продукт не останется твердым. Его отфильтровывают, сушат в вакууме

при 40°С и получают 155 ч. (64%) этил цис-4-бис-фенилметиламино-З-метокси- 1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 85,2°С (интермедиат 46).

б)В перемешиваемую смесь из 230 ч. гидроокиси калия и 1600 ч. 2-пропанола добавляют 155 ч. этил цис-4-бис-фенилметиламино-З-меток- си- 1-пиперидинкарбоксилата. Всю смесь перемешивают и дефлегмируют 7 ч. Реакционную смесь упаривают, добавляют воду и смесь испаривают, пока не удалятся все следы 2-пропанола. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт дважды промывают раствором хлористого натрия в воде, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикаге- лем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент упаривают . Остаток растворяют в дихлор- метане. Раствор промывают 5%-ным раствором гидроокиси натрия, отфильтровывают, упаривают и получают 70 ч. (55%) цис-3-метокси-М,И-бис(фенилме- тил)-4-пиперидинамина в качестве остатка (интермедиат 47).

в)Через перемешиваемый раствор

из 70 ч. цис-3-метокси-М,Н-бис(фенил- метил) -4-пиперидинамина в 368 ч. этанола и 460 ч, воды барботируют газообразный оксиран в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают смесью этанола и воды (50:50 по объему) и кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме и получают 50 ч. (61,3%) цис- 4-бис-фенилметиламино-3-мет окси-1- пиперидинэтанола (интермедиат 48).

г)В перемешиваемую смесь из 5,32 ч. цис-4-бис-фенилметиламино-З- метокси-1-пиперидинэтанола и 96 ч. дихлорметана добавляют 3,63 ч. фе- нилкарбонхлоридата при охлаждении. Всю смесь перемешивают 35 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают. Остаток отверждают в 2,2-оксибиспропане. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 6,4ч. (83,4%) цис-Ј.-(4-бис-фенилметилами- но-3-метокси-1-пипьчридинил) нилкарбонатмоногидрохлорида (интермедиат 49) .

д)В перемешиваемую суспензию из 6,4 ч. (4-бис-фенилметиламино0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

З-метокси-1-пиперидил)этил фенилкар- бонатмоногидрохлорида в 105 ч. 1,1- оксибисэтана добавляют 200 ч. аммиака. Через 48 ч слой 1,1-оксибис- этана обрабатывают 5%-ным раствором гидроокиси натрия. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме при 50°С и получают 2,13 ч. (38,2%) (4-бис-фенил- метиламино-З-метокси-1-пиперидинил) этшГ карбамата, т.пл. 162,2°С (интермедиат 50) .

е) Смесь из 16,3 ч. цис-Ј2-(4-бис- фенилметиламино-З-метокси-1-пипериди- нил)этшГ|карбамата и 200 ч. метанола гидрогевизируют при нормальном давлении и 50°С с 2 ч. 10% катализатора г палладий на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и получают 8,5 ч. (95,4%) (4-амино-3-метокси-1-пипериди- нил)этшукарбамата как остаток (интермедиат 51).

Б. Получение конечных соединений.

Пример 10. Смесь из 2,21 ч. 1-(2-хлорэтил)-З-этил-2-имидазолидик- она, 3,13 ч. цис-4-амино-5-хлоро-2- метокси-М-(3-метокси-4-пиперидинил) бензамида, 1,58 ч. карбоната натрия и 90 ч. М,М-диметилформамида перемешивают и нагревают 48 ч. при 70°С. Реакционную смесь упаривают. Добавляют воду и продукт экстрагируют два раза дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают водой, отфильтровывают и .- упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем,используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Первую фракцию собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 3,08 ч. (67,8%) цис-4-амино-5-хло- ро-К- 1- 2-(3-этил-2-оксо-1-имидазо- лидин)этил -3-метокси-4-пиперидинил у- 2-метоксибензамида, т.пл. 152,8 С

(соединение 1)о

Аналогичным образом получают соединения, указанные в табл„30

Пример 11. Смесь из 6,3 ч. 1-(3-хлорпропил)-3-этил-2-имидазоли- динона, 4,75 ч. цис-4-амино-5-хлоро- 2-метокси-М-(3-метокси-4-пиперидинил) бензамида, 2,3 ч. карбоната натрия,

0,1 ч„ йодистого калия и 90 ч. N,N- диметилацетамида перемешивают в течение недели при 70°С. После охлаждения реакционную смесь упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и воде. Органический слой отделяют, дважды промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (96:4 по объему). Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила с несколькими каплями воды при 0°С. Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме при 40°С и получают 2,83 ч. (36,6%) цис-4-амино-5-хлоро- (3-этил-2-оксо-2-имидазоли- динил)пропшГ -3-метокси-4-пипериди- нил -2-метоксибензамида, т.пл. 112,9°С (соединение 12).

Аналогичным методом получены цис-4-амино-5-хлор-и-,Г1-Ј4-(3- этил-2-оксо-1-имидазолидинил)бутил - 3-метокси-4-пиперидинил -2-метокси- бензамид, т.пл. 84,2°С (соединение 13);

цис-4-амино-5-хлор-И-3-этокси-1- Ј2- (3-ЭТИЛ-2-ОКСО-1 -имидазолидинил этил) -4-пиперидинил -2-метоксибенэ- амид, т.пло 161,8°с (соединение 14).

Пример 12. К перемешиваемому раствору 3,00 ч. 1-(4-хлор-1-оксо- бутил)пирролидина в 67,5 ч. М,М-диме- тилформамида добавляют 1,93 ч. транс- 4-амино-5-хлор-К-(3-гидрокси-4-пипе- ридинил)-2-метоксибензамида и 1,5 ч. NjN-диэтиламина и все перемеши вают 18ч при 70°С. Реакционную смесь упаривают, остаток обрабатывают водным раствором - карбонатом натрия. Продукт

5

0

0

0

Аналогичным способом получены: цис;-4-амино-5-хлор-М-, 1 - 2 (2,5- диоксо-1-имида золидинил)этил -3-метокси-4-пиперидинил -2-метоксибенз-амид моногидрат, т.пл. 220,4°С (соединение 16);

Ј(4-амино-5-хлоро-2-ме- токсибензоил)амино |-3-метокси-1-пит Q перидинил этил -1-пирролидинкарбокси- .,лат, т.пл. 170,6°С (соединение 17);

транс-4-амино-5-хлоро-2-метокси- . И-Ј3-метокси-1 4-оксо-4-(1-пирроли- динил)бутил -4-пиперидинил }бензамид- моногидрат, т.пл„ 101,1°С (соединение 18);

цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-К- Ј3-метокси-1-Ј2-(3-метил-2,5-диоксо- 1-имидазолидинил)-4-пип еридинил) бенз. . rt

амидмоногидрат, т.пл. 121,0 С (соединение 19);

цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-И- Ј3-метокси-1- 4-(4-метил-1-пип ерадинил)-4-оксобутилЗ-4-пиперидинил Збенз- 5 амид, Топл. 175,9°С (соединение 20);

цис-4-амино-5-хлоро-Ы- 3-окси-1- Ј4-(1-пирролидинил)-бутил -4-пипериди- нил -2-метоксибензамид как остаток (соединение 21);

цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-Н- з-метокси-1-f2-(4-метил-1-пиперидинил )-2-оксоэтил | -4 -пип еридиншГ|б енз- амидгемигидрат, т0пл. 140,6°С (соединение 22) .

Пример 13. Смесь из 2,54 ч. 4-хлоро-М-метил-М-фенилбутанамида, 3,14 ч. цис-4-амино-5-хлоро-2-меток- си-К-(3-метокси-4-пиперидинил)бенз- амида, 2,45 ч. И,М-диэтилэтанамина, .0,1 ч. йодистого калия и 90 ч. N,N- диметилформамида перемешивают 20 ч. при 80°С. Реакционную смесь упаривают . Остаток обрабатывают водой и кар- бонатом натрия. Продукт экстрагируют

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению Н-(4-пиперидинил)бенз- амидов ф-лы I где К - Н, С -Сф-алкил, С «-С -алкил- оксикарбонил, феноксикарбонил, амино- карбонил моно- или .-апкил- аминокарбонил, пирролидинилкарбонил или пиперидинилкарбонил; Ra. H или С,-С4.-алкил; R3, Кц. и R j-- каждый независимо друг от друга Н, кил, С -С4-алкилокси, радикал галоид, гидроксил, амино, трифторметил, моно- или ди-С -Сф-алкиламино, С(- С -алкилкарбониламино, аминосульфонил или С -С -алкиламиносульфонил; Rg - Н, гидроксил или С -С -алкилоксил; L - замещенный алкил, где заместителем является остаток кислоты, или ее функционального производного (такого как амид), мочевины, азотсодержащего гетероциклического соединения или амицикл, их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, стереоизомерных форм или Я-оксидов,ко- торые обладают стимулирующими деятельность пищеварительной системы свойст- вами. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего пиперидина с реаген-1 том ф-лы L-C1, где L имеет указанное значение в реакционно-инертном растворителе в присутствии основания и/или сопи йода, при необходимости преобра- I зуют соединения ф-лы I одно в другое i путем известных в данной области рпе- раций преобразования групп, или при i желании переводят соединение ф-лы I -в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки соответствующей кислотой или, наоборот, путем превращения соли присоединения кислоты в форму свободного основания со щелочью, с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, в виде сте- реоизрмерных форм или в виде;: N-окси- дов. 10 табл. (Л с с с сп b со С4

экстрагируют трихлорметаном. Экстракт дихлорметаном. Экстракт сушат,отфильт- .промывают водой сушат, отфильтровыва- ровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над си- .ликагелем,, используя в качестве ЭЛНУ ента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток пе- |рекристаллизовывают из ацетонитрила и небольшого количества воды. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 2,05 Ч| (40,4%) цис-4-4-амино-5-хлороют и упаривают. Остаток очищают на v хроматографической колонке над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (90:10 по объему). Чистые фракции объединяют и элюент упаривают. Осадок перекристаллизовыва- ют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат, выход 2,1 ч (47,8%)

транс-4-амино-4-хлор-Р1-Ј3-гидрокси-1- 55 2-метоксибензоил(амино)-3-метокси-И- Ј4-оксо-4-( 1-пирролидинил)бутил- | -4-метанол-К-фенил-1-пиперидинбутанамипиперидикил1-2-метоксибензамид, т.п.

174,7°С (соединение 15).

домоногидрата, т.пл. 97,4°С (соединение 23) .

2-метоксибензоил(амино)-3-метокси-И- метанол-К-фенил-1-пиперидинбутанамидомоногидрата, т.пл. 97,4°С (соединение 23) .

Аналогично получают соединения, представленные в табл.4, а также

цис-4-амино-5-хлоро-М- 3-метокси- 1- f 2-Јметил-(1-пирролидинилкарбонил)- аминоТэтил -4-пиперидинил- 2-метокси- бензамидгемигидрат, т.пл. 82,7°С (соединение 45);

цис-4-амино-5-хлоро-М-М-Ј4-(гек- сагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил) оксобутил -3-метокси-4-пиперидинил 1- 2-метоксибензамид (соединение 46).

Пример 14. Смесь из 4,5 ч. цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-Ы-(3- метокси-4-пиперидинил)бензамида,

2,12 ч, карбоната натрия, 0,1 ч. йодистого калия и 120 ч. 4-метил-2- пентанона перемешивают и дефлегмиру- ют 15 мин1, используя водный сепаратор Затем добавляют 3,92 ч. 1-(4-хлор-1- оксобутил)-2,6-диметилпиперидина и перемешивание продолжают сначала три часа при температуре дефлегмации и затем всю ночь при комнатной температуре. Добавляют воду. Продукт от- фильтровывают и очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь из трихлорметана и метанола (90:10 по объему). Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток перекрис- таллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 5,25 ч. (70,7%) цис-4-амино-5- xnopo-N- j- 4-(2 ,6-диметил-1-пиперидинил )-4-оксобутил -3-метокси -4 -пиперидинил -2-метоксибензамида, т,пл. 202,1°С (соединение 47).

Аналогичным образом получают соединения, указанные в табл.5, а также

цис-4-амино-5-хлоро-М-Ј3-метокси- 1 - j4-OKCo-4 (1 -пиперидинил) -бутил 4- пиперидинил -2-метоксибензамид, т.пл. 148,6°С (соединение 59);

цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-Н- р-метокси-1 -Јз-оксо-( 1-пиперидинил )- пропил 4-пиперидинил бензамид, т.пл„ 194,7°С (соединение 60);

цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-М- 3-метокск-1- 3-метил-4-окс о-4-(1- пиперидинил)бутип |-4-пиперидинил}бенз амид, т.ши 181,2°С (соединение 61);

цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-М- Ј3-метокси-1- 5-оксо-5-(1 -пиперидинил )пентшт -4-пиперидинил бензамид, т.пл. 162,8°С (соединение 63);

цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-и- 3-метокси-1- 3-метил-4-(2-метил-1- пиперидинил)-4-оке обутил -4-пиперидинил бензамидэтандиоат (1:1/полугидрат, т.пл. 182,7°С (соединение 64);

цис-4-амиино-5-хлop o-N- Јl (3- этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензамида- зол-1 -ил ) пропил -3 -метокси-4-пипери- диншГ|-2-метоксибензамидмоногидрат, т.пл. 103,4 С (соединение 65) и полугидрат цис-4-амино-5-хлоро-М- /1-Ј4- (3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензи- мидазол-1-ил)бутил -3-метокси-4-пипе- ридинил -2-метоксибензамида, т.пл. 103,4°С (соединение 66).

Нижеследующие соединения были при- готовлены согласно аналогичным процедурам, как описано в примерах 10- 14;

цис-3-хлоро-5-этил- 6-окси-2-меток- си-N- З-метокси-1-Г4-оксо-4-(1-пирролидинил) -бутил -4 -пиперидинил бензамид, т.пл. 91°С (соединение 67);

цнс-3-бромо-5-хлоро-2-окси-6-меток си-М- 3-метокси-1 -оке о-4- (1 -пирролидинил) -бутил -4-пиперидинил б енз- амид, т.пл. 128°С (соединение 68);

цис-N- З-метокси-1- Ч-оксо-4-( 1 - пирролидинил ) бутил -4-пиперидинил -3- (трифторметил)-бензамидэтандиоат (1:1), т.пл. 184°С (соединение 69);

(4-амино-5-хлоро-2-ме- токсибензоил)-амино -3-метокси-1-пиперидинил этил -карбаматмоногидрит, т.пл. 167°С (соединение 70);

цис-5-хло,ро-2-метокси-М-р-меток- си-1- 4-оксо-4-( 1-пирролидинил)б 4-пиперидинил -4 -(метиламине) бензамид т.пло 170°С (соединение 71);

цис-4-амино М-Ј1- 2-(3-этил-2-оксо 1-имидазолидинил)этил -3-метокси-4- пиперидинил -2-метокси-5- Тметилами- но)сульфонил бензамид, т.пл. 223 С (соединение 72);

цис-4-амино-К- j - 2- (диметилами- но)карбониламино этил -3-метокси-4- пиперидинил -3-метоксибензамид, т.пл. 207°С (соединение 73);

цис-4-амино-5-хлоро-М- бутиламино)карбониламино этил -3-ме- токси-4-пиперидинил -2- метоксибенз- амид (соединение 74);

цис-N-f2-Г4-(4-амино-5-хлоро-2- метоксибензоил)-амино-3-метокси-1- пиперидинши этил1аминокарбонилбензол метанолацетат (эфир), т.пл. 101 С (соединение 75);

цис-К-Ј2-Ј4- Ј(4-амино-5-хлоро-2- метоксибензоил)амино -З-метокси-1- пиперидинил , 4-диметил-1 -пиперазинкарбоксамид, т.пл„ 135бС (соединение 76);

Цис-Ь - 2-|4-(4-амино-5-хлоро-2-меток- сибензоил ) аминсГ -J-метокси-1 -пипериди- -о(- (оксиметил)бензолацета- мид, т.пл. 113°С (соединение 77);

цис-4-амино-5-хлоро-К- 1,3-(1,3-ди- гидро-1,3-диоксо-ЗН-изоиндол-2-ил) пропил (-3-метокси-4-пиперидинил)-2- метоксибензамид, т.пл„ 208°С (соединение 78);

цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-К- Јз-метокси-1 - 3- (4-метил-2,5-диоксо- 4-имидазолидинил)пропил -4-пипериди- нил|бензамид, т.пл. 236°С (соедине- иие 79);

цис-4-амино-5-хлоро-К- 1- К 1,4- диоксаспиро)4.5 дец-8-ил/метилЗ-3- метокси-4-пиперидинил -2-метокси-

бензамид, т.пл. 188°С (соединение 80)

(+)-(1)цис(2,4)-И- 1-/4-ацетилцик- логексил/-3-метокси-4-пиперидинил 1- 4-амино-5-хлоро-2-метоксибензамид, т.пл. 204°С (соединение 81);

(1,1-диметилэтил)(4- амино-5-хлоро-2-метоксибензоил)ами- но -3-метокси-1 -пиперидинил э тшЛме- тилкарбамат.(соединение 82).

Пример 15. Смесь 2,8 ч„ цис- 0 - Ј2-Ј4-(4-амино-5-хлоро-2-метокси- бензоил)амино -3-метокси-1-пиперидинил этиламинокарбонилТ-бензаметанол ацетата (сложного эфира), 1,1 ч. концентрированной сопяной кислоты и 28 ч о метанола перемешивают в течение 20 ч при температуре дефлегмации. Реакционную смесь упаривают. Остаток растворяют в воде. Раствор обрабатывают аммиаком. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат, профильтровывают и упаривают. Остаток перекрис- таллизовывают из метанола. Полученный продукт отфильтровывают и сушат в ва- кууме при 50°С, получают 0,67 ч. (25,7%) цис-М-р- 4-(4-амино-5-хлоро- 2-метоксибензоиламино)-З-метокси-1- пиперидинил1этил1-р(-гидроксибензол- ацетамида, т.пл. 227,6°С (соединение 83).

Пример 16. В перемешиваемый раствор цис-4-амино-5-хлоро-и-Ј3-гид- роокси-1- 4-оксо-4-(1-пирролидинил) бутилД-4-пиперидинил |-2-метоксибенз- амида и 31,5 ч. тетрагидрофурана до- бавляют 0,7 ч. Ы,К-дистилэтанамина. Смесь охлаждают в ледяной бане и по каплям добавляют в нее раствор 0,72ч,

-

0 0

0

фенилкарбонхлоридата в 13,5 ч. тетрагидрофурана (легкая экзотермическая реакция). Затем в смесь добавляют раствор карбонхлоридата в 9 ч. тетрагидрофурана. После перемешивания смеси в течение 30 мин на водяной бане в нее добавляют раствор 0,07 ч. фенилкарбонхлоридата в 9 ч. тетрагидрофурана . Смесь перемешивают еще 30 мин на ледяной бане и затем реакционную смесь выпивают на воду. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, профильтровывают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из аце- тонитрила« После охлаждения до 0°С продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 50°С, получают 1,3 ч,(50,5%) цис-Ј4- /4-амино-5 хло- ро-2-метоксибензоил)амино-11-Ј4-гксо- 4- (1 -пирролидинил) бутил -3-пипериди- нилДфенилкарбоната (соединение 84).

Таким же образом получают

цис-pi- р4-амино-5-хлоро-2-меток- сибензоил)аминоЦ-1-Г2-(3-этил-2-оксо- 1-имидазолидинил)этил-3 3-пипериди- ншГ| фенил карбонат (соединение 85);

ц4-амино-5-хлоро-2-меток- сибензоил)аминсГ}-1- 2- метил-(1 -пиррол идинилкарбонил)-амино этилД-3- пиперидиншПфенилкарбонат (соединение 86) .

Пример 17, В перемешиваемый и охлаждаемый (ледяная баня) раствор 3 ч. цис-Ј4- Г(4-амино-5-хлоро-2-ме- токсибензоил)аминсГ -1-С2-(3-этил-2- оксо-1 -имидазолидинил) этшГ|-3-пипери- динигуфенилкарбоната в 135 ч. тетрагидрофурана добавляют раствор 64 ч. пирролидина в 27 ч, тетрагидрофура- на. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду. Полученный продукт экстрагируют ди-, хлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток кипятят в смеси 2,2 - оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и подвергают кристаллизации из ацетонитрила при температуре 0°С. Продукт снова отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 50°С, получая 1,95 ч. (66%) цис-Ј4-|(4-ами- но-5-хлоро-2-метоксибензоил)амино - (3-этил-2-оксо-1-имидазолидинил ) -этил -3-пиперидн -1 -пирроли- динкарбоксилата, т.пл. 214,5°С (соединение 87) .

19

162533Г20

смесь Концентрируют. Концентрат очищают колоночной хроматографией на си- ликагеле, используя в качестве элю- ента смесь трихпорметана и метанола, 5 насыщенную аммиаком (90:10 по объему) . Очищенные фракции объединяют и элюент выпаривают,. Остаток растворяют в ацетонитриле и снова выпаривают.

Таким же образом получают

Ј(4-амино-5-хлоро-2-меток- сибензоил)амино- -1- 4-оксо-4-( 1 -пиррол идинил)бутил-Д-3-пиперидиннлуди- метилкарбамат, т:пл. 214 С (соединение 88);

(4-амино-5-хлоро-2-меток- сибензоил)амино -1- 2-(3-этил-2-ок- со-1-имидазолидинил)этил -3-пипеРиди-10 Кристаллический продукт отфильтровы- ншЛдиметилкарбамат, т.пл. 111,/°С-вают/ сУшат си получают 2,45 ч. (69,6%)

- J-цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-М-Ј3(соединение 89);

Ј(4-амино-5-хлоро-2-меток- сибензоил)амино -1- Ј2- метил-(1-пир- ролидинил сарбонил)амино 3Tnnj-3-rm- $ перидинил -диметилкарбонат моногидрат, т.пл. 170,1°С (соединение 90).

25

Пример 18. Смесь 2,1 ч. цис- 4-амино-5-хлоро-М-Г1-Г4-(1,4-диокса8-азаспироГ4,5 Дец-8-ил/4-оксобуТил1-20 бензамида в 20 ч„ уксусной 3-метокси-4-пипеРидинил -2-метокси-Добавляют 0,89 ч. ангидрид

бензамида, 0,74 ч. серной кислоты и 40 ч о воды перемешивают в течение 2 ч при температуре дефлегмации. Смесь охлаждают и подщелачивают карбонатом натрия при охлаждении. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток пере- кристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат вJQ

вакууме при температуре 60 С, получая 1 ч. (51,9%) цис 4-амино-5-хлоро- 2-метокси-К- 3-метокси-1- 4-оксо-4- (4-оксо-1-пиперидинил)бутил -4-пи- перидинил -бензамида, т.пл. 156,9 С (соединение 91).

Таким же образом получают

цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-Ы- 3-метокси-1-(4-оксоциклогексил)-4пиперидинил -бензамид, т„пл. 209,5 С (соединение 92);

цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-М- з-метокси-1- Х4-оксоциклогексил)ме- тил -4-пиперидинил1бензамид, т„пл. 211,6°С (соединение 93);

цис-М- 1- 4-(4-ацетил-1-пипериди- нил)-4-оксобутил -З-метокси-4-пипери- динил -4-амино-5-хлоро-2-метоксибенз- амид, т.пл. 208,6°С (соединение 94).

метокси-1- 4-оксо-4-(1-пирролидинил)бу- тил -4-пиперидинилЗбензамид М-оксида, т.пл. 140,0°С (соединение 95).

Пример 20. В перемешиваемый раствор 4 ч а цис-4-амино-5-хлоро-2- метокси-N- З-метокси-1 - 4-оксо-4- Ј( 1 - пирр ол иди нил ) бутшГ -4-пи п ерид и нил

кислоты

ангидрида уксусной

кислоты. Затем смесь продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и при охлаждении обрабатывают гидроокисью аммония. Полученный продукт экстрагируют дихлормета- ном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток подвергают отверждению в смеси 2,2Г- оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. После охлаждения до 0°С продукт отфильтровывают и сушат в ва- 35 кууме при температуре 40 С, получают 1,9 ч. (42,8%) цис-4-(ацетиламино)- 5-хлоро-2-метокси-Ы-Ј3-метокси-1- Ј4-оксо-4-( 1 -пирролидинил)бутил Т-4- пиперидиншГ бензамида полугидрата, ТоПЛ. 149,7°С (соединение 96).

С Фармакологические примеры.

Способность предлагаемых соединений стимулировать деятельность пищеварительной системы и способствовать ускоренному опорожнению желудка иллюстрируют следующие примеры.

40

45

П р и м е р 21„ Усиление сокращений, вызванное субмаксимальной транс- муральной стимуляцией подвздошной

Пример 19. В перемешиваемый .

и охлаждаемый (ледяная баня) раствор 50 мышцы морской свинки. 3,30, ч. цис-4-амино-5-хлоро-2-меток-Неконцевые сегменты

си-М- 3-метокси-1- 4-оксо-й-(1-пир- ролидинил)бутил -4-пиперидиншГ|бенз- амида в 225 ч. трихпорметана добавляюткислоты. Выдерживают смесь до достиподвздошной

мышцы морской свинки подвешивают вертикально с предварительной нагрузкой в 1 г в 100 мл тиродной ванне

- .-л- ..f

1,55 ч. 3-хлорбензолкарбоперокси- м (3/,) и продувают смесью газов

95% 0 и 5% COgo Сокращения измеряют

изотермически о Трансмуральное возбуждение прикладывают по всей длине пожения ею комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем

цис-4-амино-5-хлоро-2-метокси-М-Ј3

5

бензамида в 20 ч„ уксусной Добавляют 0,89 ч. ангидрид

Q

метокси-1- 4-оксо-4-(1-пирролидинил)бу- тил -4-пиперидинилЗбензамид М-оксида, т.пл. 140,0°С (соединение 95).

Пример 20. В перемешиваемый раствор 4 ч а цис-4-амино-5-хлоро-2- метокси-N- З-метокси-1 - 4-оксо-4- Ј( 1 - пирр ол иди нил ) бутшГ -4-пи п ерид и нил

кислоты

ангидрида уксусной

кислоты. Затем смесь продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и при охлаждении обрабатывают гидроокисью аммония. Полученный продукт экстрагируют дихлормета- ном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток подвергают отверждению в смеси 2,2Г- оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. После охлаждения до 0°С продукт отфильтровывают и сушат в ва- 5 кууме при температуре 40 С, получают 1,9 ч. (42,8%) цис-4-(ацетиламино)- 5-хлоро-2-метокси-Ы-Ј3-метокси-1- Ј4-оксо-4-( 1 -пирролидинил)бутил Т-4- пиперидиншГ бензамида полугидрата, ТоПЛ. 149,7°С (соединение 96).

С Фармакологические примеры.

Способность предлагаемых соединений стимулировать деятельность пищеварительной системы и способствовать ускоренному опорожнению желудка иллюстрируют следующие примеры.

0

5

П р и м е р 21„ Усиление сокращений, вызванное субмаксимальной транс- муральной стимуляцией подвздошной

.

мышцы морской свинки. Неконцевые сегменты

подвздошной

мышцы морской свинки подвешивают вертикально с предварительной нагрузкой в 1 г в 100 мл тиродной ванне

ft

изотермически о Трансмуральное возбуждение прикладывают по всей длине полоски мышцы с помощью двух платиног вых электродов (0,5 мм диаметром), причем анод пропускают через просвет протока подвздошной мышцы, а катод погружают в раствор ванны. Ткань возбуждают одиночным прямоугольным импульсом длительностью 1 м/с, субмаксимальным напряжением и частотой 6 в минуту. Известно, что такие импульсы способствуют выделению ацетилхо- лина из интерстициальных нервных окончаний. После периода стабилизации в 30 мин одну дозу испытываемого соединения добавляют в раствор ванны и его воздействие продолжают, следующие 30 мин. Воздействие препарата выражают как процент от первоначальной величины сокращения до введения препарата „

В табл„6 представлены низшие эффективные концентрации испытываемых соединений, при которых наблюдается 20% увеличение сокращения по сравнению с сокращением до введения препарата .

П р и м е р 22. Усиление сокращений, вызванное субпраксимальным трансмуральным стимулированием подвздошной мышцы морской свинки.

Неконцевые сегменты подвздошной мышцы морской свинки подвешивают вертикально с предварительным натяжением 1 ч в 100 мл тиродной ванне (37,3°С) и продувают газовой смесью 95% QЈ и 5% С0г. Сокращение измеряют изотермически. Трансмуральное возбуждение вызывают по всей длине полоски мышцы с помощью двух платиновых электродов (0,5 мм диаметром), причем анод пропускают через просвет протока подвздошной мышцы, а катод погружают в раствор ванны Ткань возбуждают одиночными импульсами (прямоугольными) длительностью 1 м/с и супермаксимальной величиной тока (масимальная величина +20 мА) с частото 6 в минуту. После периода стабилизации (30 мин) в раствор ванны вводят разовую дозу испытываемого соединени что дает концентрацию 0,01 мг/л. Через 5 мин добавляют еще одну дозу соединения до получения концентрации 0,16 мг/мпо Эффект препарата опреде- ляют как процент от первоначальной величины сокращения до введения препарата .

В табл.7 показано процентное увеличение сокращения по сравнению

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

с первоначальным при концентрациях . 0,01 и 0,16 мг/л.

Пример 23. Опорожнение желудка у крыс после получения жидкой пищи.

Крыс лишают пищи в течение 24 ч, помещают в отдельные клетки. Воду убирают в начале экспериментов. Испытываемую пищу, которая состоит из теплой суспензии 200 мг красного фенола в 40 мл дистиллированной воды, . вводят через трубку в рот (0,4 мл/крыса) через полчаса после внутримышеч- НОРО введения 0,16, 0,63, 2,5, 10 или 40 мг/кг соединения общей формулы I или физиологического раствора. Затем желудок выводят с помощью лапарото- мии, быстро накладывают лигатуру на привратник желудка и сфинктер пищево- ла при входе в желудок и удаляют желудок. Желудок разрезают и его содержимое экстрагируют 100 мл 0,1 М раствора едкого натра. Фенольное содержимое этого экстракта исследуют колориметрически при 558 нм в спектрофотометре о Среднее значение единиц затухания 1,41 получают у животных, получивших физиологический раствор.

В табл.8 представлены значения единиц затухания при введении 0,16, 0,63, 2,5, 10 или 40 мг/кг испытываемого соединения.

Опорожнение желудка от жидкой пищи у крыс.

Предлагаемый способ описан в примере 23.

В табл09 показаны индивидуальные результаты в единицах экстинкции после подкожного введения 0,16, 0,65, 2,5, 10 и 40 мг/кг испытываемого соединения. В табл.9 представлены соединения общей формулы I, а в табл.10 описаны структурные аналоги по прототипу.

В табл„9 ясно показано, что соединения по изобретению демонстрируют увеличение опорожнения желудка в широком диапазоне зон, в частности содержание в желудке красного фе- нольного составляет менее 0,65 после введения от 0,63 мг/кг до 10 мг/кг. В табл.10 показано, что способность соединений по прототипу к увеличению опорожнения желудка значительно ниже (этот эффект является значимым только для ограниченного диапазона доз). Именно последний аспект делает известные аналоги менее применимыми в качестве лекарства.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые N-(4- пиперидинил)бензамиды, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Формулаизобретения JQ

Слосои получения К-(4-пипериди- нил)бензамидов общей формулы I

OR, R,

(r

(к)

(л)

162533124

5L «

«-«QW

о „ илиг

с О-(Ае1)

Чсм)п

где Alk - Сi-С -алкандиил или .-алкендиил;

YJ - кислород или Y - 0,NR или прямая связь; R7 - водород или С -С -алкил;

15

и

С8

R-- независимо друг от друга

водород или С -Сф-алкил при условии, что Rg и Rg не являются водородом, когда R7 - водород; С -Сф-алкил;

де R| - водород, .-алкил,

C -С -алкилоксикарбонил, феноксикарбонил, амино- карбонил, моно- или ди- С -C -алкиламинокарбонил, пирролидинилкарбонил или пиперидинилкарбонил; RЈ - водород или С -С -алкил;

R,,R4. и R

R,

каждый независимо друг от друга водород, кил, С -С4-алкилокси, радикал, галоид, гидроксил, амино, трифторметил, моно- или ди-С -С4--алкиламино, С -С -алкилкарбониламино, аминосульфонил или киламиносульфонилj водород,гидроксил или С -С.-алкилоксил; радикал общей формулы

R 4-Yt-A /

. /

ЛА1Кj-0-C-T,-AUt-,

АЖ

RH-C-Y,-A1K- R« 7 .(СН1%„

A-fi-Y- («Л

О I

Rte-lTV-AlK

В О

N-A«

АЖ

(а)

(б)

(в)

.(г)

(д)(е)

(ж)

(з) (и)

(к)

(л)

0

5

0

5

0

45

50

55

и

RM - RM

С8

R-- независимо друг от друга

водород или С -Сф-алкил при условии, что Rg и Rg не являются водородом, когда R7 - водород; С -Сф-алкил;

фенил, замещенный фенил, фенил-С.-С -алкил или С-1-алкил окси;

. - С -Сф-алкил;

R - C -Cjj-алкил, цикло-С -С - алкил, фенил или замещенный фенил;

- фенил-С -С -алкил, где С).-алкильный радикал заме-- щен гидроксилом или .- алкилкарбонилокси;

RI

и R - каждый независимо водород, Ci -Сф-алкил, гидр оксил, С -С -алкилокси, амино, моно- или ди-С -С -алкилами- но, оксиЧ -С -алкил, Сф-алкилкарбонил, С) килоксикарбонил, аминокар- бонил, моно- или ди-С1-С4 алкиламинокарбонил или / - С( -Сф-алкил-Т,3-диоксолан- 2-ил, или в сочетании с атомом углерода, связанным с указанными R15- и Rfg, может образовывать радикал карбонила или 1,3- диоксолан-2-илидена; целое число 1,2 или 3;

S А

кислород или NR,,Q , где R - водород, С -Сф-алкил, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил, С(-С.-алкилкар- бонил, С -С алкилоксикар- бонил или фенил-С(-Сф-ал- кил;

и каждый независимо водород или С -С4 алкил или, когда А - NR, Rj(7 и R,, взятые вместе, могут образовывать

конденсированный бензольный остаток, который может быть заменен радикалом галоида или С -Сф-алкил;

t - целое число 1 или 2;

RJQ- водород или Ц-Сф-алкил;

В - двухвалентный радикал формулы , -С(0)-СН,,- или -CH -CHj-CH -, где каждый атом водорода независимо может быть замещен С -Сф-апкилом, или когда С,|-Сф-алкил, указанный двухвалентный радикал также может представлять собой 1,2-бензолдиил, при необходимости замещенный радикалом галоидом или С -Сф-алкилом;

- двухвалентный радикал формулы -CH2-CF2-, -CHЈ-N(R2()- или , где каждый атом водорода независимо может быть замещен Сд-алкилом, или указанный двухвалентный радикал также может быть 1,2-бензол- диилом, при необходимости замещенным радикалом галоидом или С 4-Сф-алкилом, причем указанный Rg водород или С -Сф-алкил;

22 P«

R2j- каждый независимо водород

или С -Сф-алкил;

m - оба независимо друг от друга 0 или 1;

- карбонил, С.) -Сф-алкилокси- карбонилметилен, килкарбонилметилен, 5,5-диR ( О R 25

И I Я#+ Я-С-СН-СН2-СН2-С1

2-Н3С- 4-Н3С- 2-НэС

метил-1,J-диокеан-2-илиден или 1,3-диоксолан-2-илиден замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный 1,2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из радикалов галоген, гидрокси, алкил или С -С4-алкилокси, их фарма- i цевтически приемлемых солей присоединения кислоты, стереоизомерных форм или N-оксидов, отличающийся тем, что N-алкилированный пиперидин общей формулы

ORi 9нH-lT -N Л4

2 R6

подвергают взаимодействию с реагентом формулы III

L - С1 ,

где L имеет указанные значения, в реакционно инертном растворителе, в присутствии основания и/или соли йода, при необходимости преобразуют соединения общей формулы I одно в другое путем известных в данной области операций преобразования групп или,при желании, переводят соединение общей формулы I в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки соответствующей кислотой или,наоборот, путем превращения соли присоединения кислоты в форму свободного основания со щелочью, с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, в виде стереоизомерных форм или в виде N-оксидов.

Таблица 1

н3сН Н Н

т.к.135°С при 199,5 Па

т.к.95°С при 5,32 Па

т.к.145°С при 239,4 Па

т.к.146°С при 266 Па

6

1

8 9

10 11 12 13 14

15

16

1/

3ННН

24-H2N-C(0)-НН

24-НО-НН

24-СгН50-С(0)-НН

23-Н3МтС(о; -НН

23-НО-СН2-НН

23-НО-НН

2Н,НН3С24-Метил-1,3-НН диоксолан-2- ил

12-С1Н Г0-С(0)-НН

24-М(СН3)г -НН 23-N(CH,)2-НН

17

,„0

/-К II A -C-Alfc-V

C6H5-N.

CH3-N- n-C6H,,-NJT

Q-NCH3-NH H

H H

H

т.к. 95°С при 13,3 Па

т.к.129°С при199,5 Па

т.к.140°С при13,3 Па

т.к.172°С при199,5 Па НС1

Таблица2

H H

H H

H

л.

-(CK2)-C1.HC1 -(CH -ClfHCl

-(CH -Br-HCl -(CH2)3-C1 HC1

-(CH2)3-C1-HC1 -(CH2)3-C1

OR, OOCHj L-N KNU-C -О-Ш,

M Cl

0

л

CHj-N N-CHj-CH.d

Н3СО о

н3со-О-Ј- нснг)3HjCO

0

O-c-CH|

О-с-(снг)30Н5С,-Л N-CH,-CHjOCH3 OOCHj L-N -im-5 -O-NH, Cl

I

24

снгс(о)-о-(сн2)2

0

л

Ч

нн -сн,-сн, IIТаблицаЗ

CH3HC1 H20203,5

CH,H O120,0

CH3H O152,2

CjHy Основание176,9

Основание

,

IS

ТаблицаА

.Основание

Основание

151,7 200,0

43

н}с-О -с-(снг),о сн3

44 О-с-н-(шгЬ1,5 Н20

115,8

Основание

141,8

( Продолжение табл.6

OCHjO ОСН3

.-iTjW-C -NHi

CI

cUj-cn,-N N снгон,0

cH.j-CH2-N N-CHJ-CH,) (

W

OCHj 0 OCH3

L-idJ H c-0- Ha

Cl

Содержание в желудке красного феноль- ного в единицах экстинкции при дозировке

1,24 1,27

СНзО-О-СНгС)-о-а1г-а1г0,91

0,870,630,430,45 0,90

0,650,180,19 0,64

Таблица 10

0,75 0,77

0,75 0,63

0,59 0,62

1,33 0,86

1,07

1,58