. - гидроксил,
НИЛ, оксифенил, ме- токсифенил, димето- ксифенил, этокси- карбонил, этокси, карбоксил, этенил, А-фторфенилкарбо- . НИЛ, изопропилами- нокарбонил, амино- карбошш, 2-пириди- иил, 2-тиенил, 2- -метил-4-тиазолш1, 2-оксо-З-оксазоли- динил, 2,4-диоксо- -3-(1Н)-пиримиди- нил, 2,3-дигидро-2- -оксо-1Н-бенэимида- ЗОЛ-1-ИЛ, 2,3-ди- гидро- 2- тиоксо-1Н- -бейзимидазол-1- -ил, 2-пиримидинил- аминокарбонил или бензимидазолил форТ
мулы г у ч или
радикал общей.фор- .мулы
1396964
цианоферадикал формулы
2,3-дигидро-1,41-(бензимидазолдазол-2-ил; рад
,R.
Кэ
R - мерк
хлор; .,
группа; радикал
О
CHS
радикал формулы
Ov
снз-« JL1
II о
2,3-дигидро-1,4бензодиоксан-2-ил, 1-(бензимидазол2-ил-метил)бензими- дазол-2-ил; радикал формулы
,R.
Кэ
R - меркапто или метилтиогде RJ - водород или
хлор; .,
группа; радикал формулы
,
J
н О
-Чгкгде X о или S, или
А5 5
/Т VN
где AJ - N- или
или L - радикал L. - И-(СН)-,
Способ получения 4-(бициклогете- роциклилметил)пиперидинов общей формулы 1... ITА;АЗ и Rq и R, где AJ AJ-AJ AA - двухвалентный радикал формулы -СН -CRj-CR,pCH- (а); -независимо водород, метил, оксигруппа, метоксигруппа или галоид; -N CH-CH CH- (в) . (с) (d) или -CH CH-CH N-; (е), -водород, метил, фенил, бензил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, такими как галоид, метил, метокси; циклогексил, бенз- гидрил, фенэтил, фуранилметил, (5- -метил-2-фуранил) метил, 4-тиазолил- метил, пиридинилме- тил, 2-тиенилметил, пиразиняцметил, ме- . тил-2-х иенилметил, нафталинил -З-диметиламинокар- бонил-3,3-дифенил- пропил, водород, изопропнл, группа -СН г-СН д-СО-СН -В, где R, - врдород, или бром; этокси- карбонил, метил или бензоил или группа (CH,,) „,у (CHj), где а О или 1; Ъ о или 2; у О; S или -фенил, 4-фторфенш1, 2-пиримидинил, 2- пиридинил, радикал N S или радикал Г ад i СУ) со Од ;о см 1или LJ - (СН)(.-., где с 1, 2, 3 или 4;
где RJ., R,, R-y - водород или метил
или R и Ry образуют О или S, пунктирная линия означает отсутствие связи или простую связь при условии, что если пунктир представляет связь Rr и R/отсутствуют; 4-морфолинил, стирил, бис(4-фторфе- иил)метил, 1-этил-5-оксотетразол-4- -нп, 5-метилтиазол-4-ил, 2-оксо-2Н- -i-бензопиран-З-ил или радикал фор
S СНз
RB-LIJ
{CH2)d
где d 1
II
О
2, пунктир указывает наличие или отсутствие связи; R%- метил, водород.
11
де
11
L. 2 или 4; водород или метил; водород, метил, бензил, 2-ш1ридинилметип 2-пири- динил, 5-хлор-2-пиридинил, 4-нитро-I-оксидпиридин-3- -ил, пиразинил, 3-пирида- зинил, 4(lH)-oкcoпиpимиди- нил-2-ил, 4-хлор-6-метил- -2-пиримидинил или пирими- динильньй радикал формулы
«VS кАм
мг
- водо
МЗ
род или хлор;
водород или аминогруппа;
имидазол-2-ил, нитрофенил,
З-хлор-5-пиридазинил; 2-хлор-4-метил-6-пиримидинил, 2-пиримидинил или
тиазолильный радикал формулы
где
Н
Н.4
метил, фенил, -водород или этоксикарбонил; 1-метил-4-нитро-1Н-имида- ЗОЛ-5-ИЛ, 1-метил-1Н-имида- зол-5-ил, бензимидазол-2- -илтиазоло(4,5-Ъ)пиридин- -2-ил, 1-фталазинил, 9Н-пурин- 6-ил, незамещенный или замещенный в положении 8 или 9 метилом или оксигруп- пой радикал формулы
н
jj радикал формуir
лы
rVr
где А СН или
Lj - 4-хлор-1-фталазинил или L - радикал формулы
L - С - NH - (СН)m
L,
2 или 4;
- фенил или радикал формулы
. .R.
/ водород, аминогруппа, метиламиногруппа, -N-CO-CH ;
N
СНз
ОСН.
1
Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых 4- -(бициклогетероциклилметил)пиперидинов общей формулы
или 4-пиридинил, 2-метокси-3-г1ириди-- нил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, ранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-те- ноил, тиазолил, 1-метил-1Н-индол- -2-ил, 4-ОКСИХИНОЛИН-2-ил, 2-амино- -3-пиразинил, 2-тиенилкарбонил, 3-ти- енилметил, 2-оксо-2Н-1-бензопиран-З- -ил, этиламин, диметиламин, этокси или радикал
Р
II/
C-N
R
f7
R R
L
n
метил, фенил или 2-фуранил; 2-пиримидинил, 2-фуранилацетил, пиридинил- -3-карбокилоксизтил, 1- -зтилтетразолил-2-меркап- тоэтил, метиламинотиооксо- метилэтил, 3-нафталинилок- си-2-оксипропил или цик ло- гексил.
или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, о т л и - чаю щийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы
с ароматическим диамином формулы
1
HN
Н2:к- Аз
где W - (Ш)0-С,-С -алкил или
-СИ ,-СООН в инертном растворителе
RI
ЛА
ли их фармацевтически приемлемых олей присоединения кислот, где , Aj-Aj A - двухвалентный радикал ормулы -CH CR2-CRз СН- (а) 5 .и RI независимо водород, метил, етоксигруппа, оксигруппа или галоид:
(Ъ)
(с)
(d) или10
N CH-CH CH- CH CH-CH N- R.
(e)
L L водороду метил, фенил; бен- . зил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами i такими как галоид, ме- 15 тил, метокси; циклогексилj бензгидрил, фенэтил; фуранил- метил; (5-метил-2-фуранил)метил, 4-тиазолилметил; пириди- нилметил; 2-тиеиилметил; пи- 20 разинилметил; метил-2-тиенил- метил; нафталинилметил; 3-диметиламинокарбонил-З,3- -дифенилпропил} водород, изо- пропил; группа 25 -CH2-R4J где Н - водород или бром; этоксикарбонил; метил или бензоил; или группа (CH ) -(СН ) -, где а О или 1; Ъ О или 2; у ЗО О, S или фенил, 4-фторфенил, 2-пири- мидинил, 2-пиридинил, радикал
S .
или радикал f || |
L. li J
35
-1 -N
или группа (CH ) (.-5 где с 1, 2, 3,или 4; гидроксил, цианофенил, окси- фенил, метоксифенил, диметок- дО сифенил, этоксикарбонил, э этоксигруппа, карбоксильная группа, этенил, 4-фторфенил- карбонил, изопропиламинокар- бонил, аминокарбонил, 2-пири- ДЗ динил, 2-тиенил, 2-метил-4- -тиазолил, 2-оксо-З-оксазоли- динил, 2,4-диоксо-3(Н)-пири- мидинил, 2,3-дигидро-2-оксо- -1Н-бензимидазол-2-ил, 2,3- JQ -дигидро-2-тиоксо-1Н бензими- дазол-1-ил, 2-пиримидиниламинокарбонил или бензимидазолил формулы
-кт
55
или радикал формулы
где RJ., Eg, R-p - водород или метил или Rg и R, образуют О или S; пунктирная линия означает отсутствие связи или простую связь при условии, что если пунктир соответствует простой связи, и R отсутствуют; 4-морфо- линил, стирил, бис(4-фторфенил)метил, 1-этил-5-оксотетразол-4-ил, 5-метил- тиазол-4-ил, 2-оксо-2Н-1-бензопиран- -3-ил или радикалом формулы
к.
(
где d 1 или 2, пунктирная линия
означает наличие или отсутствие связи; Rg - метил, водород; радикал формулы
СНз
0.x WY%
2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан-2-ил, 1-(бензимидазол-2-ил-метил)бензимида- зол-2-ил; радикал формулы:
rVr
N iiRg
где Rg - водород или хлор;
R jij - оксигруппа, меркапто или метилтиогруппа, радикал формулы
СНз
.
iT
о
н
О
X О или S, или
AJ --N или -СН, L - радикал
L -N-(CH,),,5 Н
де
п
L
Ьз
2 или 4;
водород или метил;2о
водород, метил, бензил, 2-пиридинилметил, 2-пи.ри- динил, 5-хлор-2-пиридинил, 4-нитро-1-оксидпиридин-З- -ил, пиразинил, 3-пиридази- 25 НИЛ, 4(1Н)-оксопиримидинил- -2-ил, 4-хлор-6-метил-2- -пиримидинил или пиримиди- нильный радикал формулы
R R
12
1
N
де Н 3
13
водород или хлор;
водород, или аминогруппа, 35
имидазол-2-ил, нитрофенил,
3-хлор-5-пиридазинил, 2-хлор-4-метил-6-пиримидинш1,
2-пиримидинил или тиазолильньш радикал формулы
30
f
где R. - метил, фенил, водород или
этоксикарбонилом;
1-метил-4-нитро-1Н-имидаз , 1- -метил-1Н-имидазол-5-ил, бензимидазол- -2-илтиазоло(4,5-Ъ)пиридин-2-ил, 1- 50 фталазинил, 9Н-пурин-6-ил, замещенный или незамещенный в положениях 8 или 9 метилом или гидроксилом; радикал формулы
н в
:N
139696
А6
радикал формулы
Аб
где А - -СН или
Ьз - 4-хлор-1--фталазинил, или L - радикал формулы О
-c-m- (сн,)где m 2 или 4
L - фенил или радикал формулы
dгде - водород, аминогруппа меX
СНз
тиламиногруппа, -N-CO-CH или радикал
СзН7-СО
ОСНз
или 4-пиридинил, 2-метокси-З-пириди- нил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 3-фура- нил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-теноил, тиазолил, 1-метил- - Н-индол-2-ил, 4- -оксихинолин-2-ил, 2-амино-3-пира- зинил, 2-тиенилкарбонил, 3-тиенилме- тил,. 2-оксо-(2Н)-1-бензопиран-3-ил, этиламин, диметиламин, этоксигруппа и или радикал
О R
17
45
и
- С - N де Н
RH
ли L
метил, фенил, или 2-фура- нил;
2-пиримидинилом; 2-фуранилацетил, пиридинил- -3-карбонилоксиэтил, 1- -этилтетразолил-2-йеркапто- этил, метиламинотиооксоме- тилэтил, 3-нaфтaлeнилoкcи- -2-oкcйпpoпил или циклогек- сил, которые являются потенциальными антагонистами гистамина, а также потенциальными антагонистаьш се- ротонина и могут быть использованы в медицине, получение промежуточных соединений. Пример 1. Смесь 302 ч этил- -2-С1-(фенилметил)-4-пиперидинилиден ацетатгидрохлорида и 200 ч. ледяной уксусной кислоты гидрируют при нормальном давлении при 24-36 С в при- ю сутствии 4 ч окиси платины. После поглощения.рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, и полученный фильтрат выпаривают. Ост таток промывают 1,l -окси-бис-этаном,j5 подщелачивают гидроокисью натрия, а экстрагируют 1,1 -окси-бис-этаном. Полученный экстракт cjoaaT над карбонатом калия и выпаривают. Маслянистый остаток перегоняют в вакууме, в ре- 20 зультате чего получают 205 ч. неочи- щенног о маслянистого свободного основания. Из этого масла отбирают од ну часть для приготовления гидрохло-
ре. Реакционную смесь выпаривают лученный остаток перемешивают в 2400 ч.ацетонитрила. Полученный дукт отфильтровывают, промывают 560 ч. ацетонитрила и,сушат до по лучения 200 ч. (85,7%) О-этил-1нилметил )-4-пиперидинэтанимидатги хлорида (3).
Аналогичным способом получают также 0-метил-1-(фенилметил)-4-пи ридинэтанимидатгидрохлорид (4).
Пример 3. Смесь 180 ч. -хлор-3-нитропиридина,122,0 ч.2-т фенметанамина, 191,0 ч. карбоната натрия, 1 ч. иодида калия и 810 ч К,К-диметилацетамида перемешивают течение 1,5 ч при 100°С. Реакцион смесь выпивают в примерно 4000 ч. ды. Все содержимое перемешивают в течение ночи при комнатной темпер туре. Осадок отфильтровывают и су в вакууме при , в результате получают 251,5 ч. 3-нитро-Ы-(2-ти
рида. Ее растворяют в 1,l -окси-бис- 25 нилметил)-2-пиридинамина, т. пл.
(5).
-этане и в раствор вводят газообраз- ньй хлористый водород; осаждается полутвердая соль. Растворитель декантируют, полученный остаток снова растворяют в смеси 6ч. этанола и 4 ч. 1,1 -окси-бис-этана. Полученный раствор концентрируют до 5 ч. К остатку добавляют 12 ч. 1,1 -окси- -бис-этана, после чего твердую часть осаждают. Ее отфильтровывают и сушат. в результате чего получают 0,2 ч. этил-1-(фенилметил)-4-пиперидинаце- татгидрохлорида, т. пл. 122,5-137 С (промежуточное соединение 1).
Смесь 8 ч этил-1-(фенилметил)-4- -пиперидинацетатгидрохлорида и 80 ч. разбавленной соляной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения
(5).
Таким же способом, используя экви валентные количества соответствующих исходных материалов, получают также: 30 N-( 2-нитрофенил)-3-пнридинметан- -1 амин (6);
И-(4-фторфенилметил)-3-нитро-2-пи ридинамин, т.пл.76°С(7);
N-(З-нитро-2-пиридинил)-2-пиридин метанамин, т. пл. 113, (8);
2-нитpo-N-(2-тиeнилмeтил)бeнз- амин (9);
4-метил-К-(2-нитрофенил)б ензолме- танамин, т. пл.. 65 С (lO)i 40N(А-метилфенил)метил -3-нитро-2-пиридинамин, т. пл. 80-87, (11
N - (4-фтopфeнил)мeтил -2,3-диpи- диндиaмин (12);
N - (4-фторфенил) метил -3-нитро35
реакционную смесь выпаривают. Остаток дз -4-пиридинамин, т. пл. 136, (13);
промывают 2-пропаноном и растворитель снова выпаривают. Твердый остаток промывают 2-пропаноном, отфильтровывают и сушат до получения 6ч. 1-(фенилметил )-4-пиперидинуксусной кисло- п ты гидрохлорида; .т. пл. 137-145°С (2). Пример 2. 2350 ч. хлористого водорода пропускают через 5600 ч. охлажденного этанола (ледяная баня) при 10°С. Затем по каплям добавляют за 45 мин 1500 ч. 1-(фенилметил)-4- -пиперид11нацетонитрила. После завершения добавления все перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуW- ( +-Фторфенил) метил -4-нитpo-3- пиpидинaмин-l-oкcид ( 14);
4-фтор-Ы-(4-метокск-2-нитрофенш1) бензолэтанамин (15);
4-фтор-И-(5-меток си-2-нитрофенил) бензолметанамин (16);
4-фтор-К-(4-метил-2-нитрофенил) бензолметанамин, т. пл. 99,9°С (17).
Пример 4. К перемешиваемой и охлажденной смеси 40 ч. 1-оксида К- (4-фторфенил) метил J-4-нитро-З-пи- ридинамина и 1050 ч. трихлорметана добавляют по каплям 47 ч. фосфорпен- тахлорида при температуре между О и
ре. Реакционную смесь выпаривают, полученный остаток перемешивают в 2400 ч.ацетонитрила. Полученный продукт отфильтровывают, промывают 560 ч. ацетонитрила и,сушат до получения 200 ч. (85,7%) О-этил-1(фенилметил )-4-пиперидинэтанимидатгидрр- хлорида (3).
Аналогичным способом получают также 0-метил-1-(фенилметил)-4-пипе- ридинэтанимидатгидрохлорид (4).
Пример 3. Смесь 180 ч. 2- -хлор-3-нитропиридина,122,0 ч.2-тио- фенметанамина, 191,0 ч. карбоната натрия, 1 ч. иодида калия и 810 ч. К,К-диметилацетамида перемешивают в течение 1,5 ч при 100°С. Реакционную смесь выпивают в примерно 4000 ч. воды. Все содержимое перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при , в результате чего получают 251,5 ч. 3-нитро-Ы-(2-тиенилметил)-2-пиридинамина, т. пл.
(5).
Таким же способом, используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают также: N-( 2-нитрофенил)-3-пнридинметан- -1 амин (6);
И-(4-фторфенилметил)-3-нитро-2-пи- ридинамин, т.пл.76°С(7);
N-(З-нитро-2-пиридинил)-2-пиридин- метанамин, т. пл. 113, (8);
2-нитpo-N-(2-тиeнилмeтил)бeнз- амин (9);
4-метил-К-(2-нитрофенил)б ензолме- танамин, т. пл.. 65 С (lO)i N(А-метилфенил)метил -3-нитро-2-пиридинамин, т. пл. 80-87, (11);
N - (4-фтopфeнил)мeтил -2,3-диpи- диндиaмин (12);
N - (4-фторфенил) метил -3-нитро
-4-пиридинамин, т. пл. 136, (13);
з -4-пиридинамин, т. пл. 136, (13);
п
W- ( +-Фторфенил) метил -4-нитpo-3- пиpидинaмин-l-oкcид ( 14);
4-фтор-Ы-(4-метокск-2-нитрофенш1) бензолэтанамин (15);
4-фтор-И-(5-меток си-2-нитрофенил) бензолметанамин (16);
4-фтор-К-(4-метил-2-нитрофенил) бензолметанамин, т. пл. 99,9°С (17).
Пример 4. К перемешиваемой и охлажденной смеси 40 ч. 1-оксида К- (4-фторфенил) метил J-4-нитро-З-пи- ридинамина и 1050 ч. трихлорметана добавляют по каплям 47 ч. фосфорпен- тахлорида при температуре между О и
-10°С. После завершения добавления все перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. При перемешивании реакционную смесь ох- с лаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перемешивают в воде и под1чела- чивают гидроокисью аммония, Полученный продукт экстрагируют трихлормета- ном. Полученный экстракт сушат, филь- Ю труют и выпаривают. Остаток перемешивают в 2,2 -окси-бис-пропане. Полученный продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают
22,2 ч. N-(4-фторфенил)метил -4-нит-15 ро-3-пиридинамина, т. пл. 91, {18)с
Пример 5. Смесь из 100 ч, Н- С( 4-меток сифенил)метил -3-нитро-2- -пиридинамина, 3ч. раствора тиофена
Пример 6. Смесь 9,7 ч. 4- -фтор-1.-(4-фторфенил) бензол бутаноил- хлорида, 4,1 ч. 2,6-диметилпиридина и 68 ч. тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с двумя частями 10% палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, полученный фильтрат выпаривают, в результате чего получают 8,5 ч. 4-фтор-аг-(4-фторфенил:)1бен- золбутанола (34).
Пример 7. К перемешиваемой смеси 26 ч. 1-ЭТИЛ-1,4-дигидpo-5H-тeт- paзoл-5-тиoнa, 13,8 ч. карбоната калия и 240 ч. 2-пропанона.по каплям добавляют 376 ч. 1,2-дибромэтана.
в метаноле (4%-ный и 480 ч. метанола, 20 После завершения добавления перемеши- насьш1енного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении при 50°С с 5 ч. 10% палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения рассчитанвание продолжают в течение ночи. Осадок отфильтровывают, полученный фильтрат выпаривают, в результате чего по лучают 45 ч. (957) 5-(2-бромэтил)
вание продолжают в течение ночи. Осадок отфильтровывают, полученный фильтрат выпаривают, в результате чего получают 45 ч. (957) 5-(2-бромэтил)
30
кого количества водорода катализатор 25 тио -1-этил-1Н-тетразола в виде остатотфильтровывают и полученный фильтрат ка (35).
Пример 8. К перемешиваемой и охлаждаемой (О-Ю С) смеси 59 ч. 2-пропанамина и 650 ч. дихлорметана добавляют по каплям 376 ч. 1,2-дибром- этана. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение ночи. Выпавший осадок отфильтровывают и полученный фильтрат выпаривают до получения 45 ч. (95%) 5-(2-бромэтил) тис -1-этил-1Н-тетразола (35).
Пример 8а. К перемешиваемому и охлаждаемому раствору 59 ч. 2-пропанамина в 650 ч. дихлорметана добавляют по каплям 94,2 ч. 3-бромпро- паноилхлорида. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 5 мин. Затем все промывают водой. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси 2,2 -окси-бис-пропана и гексана. По- лученньш продукт отфильтровывают и
35
40
выпаривают, в результате чего получают 88,4 части R (метоксифенил) метил -2-3-пиридинамина, т. пл. 118,1°С (19).
Аналогичным способом получают:
N-(3-пиридинметил)-1 2-бензолди- -амин (20);
(4-фторфенил)метил}-2,3-пири- динамин (21);
N -(2-пиридилметил)-2,3-пиридин- амин, т. пл. 134, (22);
N -(2-фуранилметил)-2,3-пиридин- амин (23);
(2-тиенилметил)-1,2-бензолди- амин (24);
N -(2-тиенилметил)-2,3-пиридинди- амин, т. пл. 92, (25);
(4-метилфенил)метил -1,2-бен- золдиамин (26);
С( 4-метилфенил)метил -2,3-пири- диндиамин, т. пл. 125,1 С (27);
(4-фторфенил)метил -3,4-пири- диндиамин, т. пл. 63,7°С (28);
(4-фторфенил)метил -3,4-пири- диндиамин, т. пл. 159,6°С (29);
jjl (4-фторфенил) мети л -4-метокси- -1,2-6 ензолдиамин (30);
С( 4-фторфенил) метил J-4-метокси- -1,2-6ензолдиамин (31);
и - |( 4-фторфенил)метилJ-4-метил- 55 -1,2-6ензолдиамин (32);
N- (5-метил-2-фуранил)метил3-1,2- -бензолдиамин (33).
45
50
сушат, в результате чего получают 70 частей (73%) 3-бром-К-(1-метил- этил )пропанамида, т, пл. (36).
Пример 9. Смесь 4,76 ч. б-хлор-N -метил-4,5-пиридиндиамина, 26,6 ч. 1,1,1-трихлорэтана и 30 ч. ангидрида уксусной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси гексана и метилбензола.
Пример 6. Смесь 9,7 ч. 4- -фтор-1.-(4-фторфенил) бензол бутаноил- хлорида, 4,1 ч. 2,6-диметилпиридина и 68 ч. тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с двумя частями 10% палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, полученный фильтрат выпаривают, в результате чего получают 8,5 ч. 4-фтор-аг-(4-фторфенил:)1бен- золбутанола (34).
Пример 7. К перемешиваемой смеси 26 ч. 1-ЭТИЛ-1,4-дигидpo-5H-тeт paзoл-5-тиoнa, 13,8 ч. карбоната калия и 240 ч. 2-пропанона.по каплям добавляют 376 ч. 1,2-дибромэтана.
После завершения добавления перемеши-
После завершения добавления перемеши-
вание продолжают в течение ночи. Осадок отфильтровывают, полученный фильтрат выпаривают, в результате чего получают 45 ч. (957) 5-(2-бромэтил)
тио -1-этил-1Н-тетразола в виде остат30
35
40
45
сушат, в результате чего получают 70 частей (73%) 3-бром-К-(1-метил- этил )пропанамида, т, пл. (36).
Пример 9. Смесь 4,76 ч. б-хлор-N -метил-4,5-пиридиндиамина, 26,6 ч. 1,1,1-трихлорэтана и 30 ч. ангидрида уксусной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси гексана и метилбензола.
Полученный продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 5,3 ч. (96,3%) 6-хлор-8,9-диметил-9Н- -пурина (37).
Пример 10. Смесь 4,76 ч. б-хлор-N -метил-4,5-пиримидиндиамина и 7,2 ч, мочевины перемешивают и натил -1Н-бензимидаэола, т, пл.
124,8 С (3).
Аналогичным способом получают: 1-фенил-2- (фенилметил)-4-пиперидинилJ метил -1Н-бензимидазол,
т. пл.:141,6°С-(4);
(фенилметил)-4-пиперидинил
метил -1-(3-пиридинилметил)-1Н-бензгревают в течение 1 ч. при 180 :С.
После охлаждения остаток суспендируют 10имидазол, т. пл. 125, (5). в воде. Полученный продукт отфильтро- Пример 13. Смесь 116,5 ч.
Бывают и сушат, в результате чего0-этил-1-(фенилметил)-4-пиперидинполучают 3,3 ч. (60%) 6-хлор-9-метил--этанимидатгидрохлорида, 61 {5ч. N -{14-9Н-пурин-8-ола (38).-метилфенил)метил -1,2-бензолдиамина
Получение целевых соединений. 15и 400 ч. метанола перемешивают и киПример 11. К 73 ч. горячейпятят с обратным холодильником в те- () полифосфорной кислоты добавляют 27 ч. 1-Сфенилметил)-4-пиперичение ночи. Другую порцию из 40 ч. 0-этил-1-(фенилметил)-4-пиперидин- этанимидатгидрохлорида добавляют и
температура повьппается до 100°С. Пос- 20 перемешивание продолжают в течение ле завершения добавления по частям 4 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают. К остатку добавляют воду. Полученный раствор обрабатывают гидроокисью аммония. 25 Полученный продукт экстрагируют три- хлорметаном. Полученный экстракт судинуксуснои кислоты гидрохлорида.
добавляют 14 ч. 1,2-бензолдиамина и перемешивание и нагревание продолжают в течение 50 мин при 170°С. Горячую реакционную смесь выливают в 300 ч. теплой воды. Кислотный раствор
подщелачивают раствором гидроокиси,. шат, фильтруют и выпаривают. Остаток калия. Осевшее свободное основание кристаллизуют из ацетонитрила. Полуотфильтровывают, промывают водой и ченный продукт отфильтровывают и су- экстрагируют трихлорметаном. Получен- 30 шат в результате чего получают 74,5ч, ньй экстракт сушат и выпаривают. (63%) 1- 4-метилфенил}метил -2- l- Твердый остаток перекристаллизовыва- ют из смеси 2-пропанона и метанола в результате чего получают 17 ч. -(фенилметил)-4-пиперидинил метил J- , -1Н-бензимидазола, т. пл. 221,5 -(фенилметил)-4-пиперидинил метил - - 1П-бензимидазола, т. пл. 124, (б).
222 С (соединение 1).
Тем же способом, используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают: 2-1 С1-(фенилметил)-4-пиперидинш1 метил 1 -( 2-тиенилметил)-1 -бензимидазол т. пл. 156, (7);
Тем же способом, используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают: 2-1 С1-(фенилметил)-4-пиперидинш1 метил 1 -( 2-тиенилметил)-1 -бензимидазол т. пл. 156, (7);
Аналогичным способом получают также (фeншIмeтил)-4-пипepиди- нил мeтил }-1Н-имидазо 4,5-с -пиридин, 3- С4-фторфенилметил)-2- 1-(фенил- т. пл. 172, (2).метил)-4-пиперидинил -метил }-ЗН-имидПример 12. Смесь 27,3 ч.азоло 4,5-о пиридин, т. пл. 103,2 0-метил-1-(фенилметил)-4-пиперидин-105,8°С (8);
этанимидатдигидрохлорида, 14 ч. N-(2-2- С 1-(фенилметил)-4-пиперидинил ме-фуранилметил)-1,2-бензолдиатна и тил -3-( 2-пиридинметил)-ЗН-имидазо
250 ч.,уксусной кислоты перемешивают 4,5-Ь пиридин, т. пл. 118,5-120,9 С
в течение ночи при комнатной темпе-(9)
ратуре. Реакционную смесь выпаривают,3-(2-фуранилметил)(фенилметил)к остатку добавляют воду. Все это-4-пиперидинил -метил -ЗН-имидазо
подщелачивают карбонатом натрия и50 4, 5-Ъ пиридин, т. пл. 118,5-119,8 С
экстрагируют 4-метил-2-пентаноном.(Ю);ГГ с
Полученный экстракт сушат, отфильтро-1-.(4-метоксифенил)метил (фе вывают и выпаривают. Остаток кристал-нилметил)-4-пиперидинид -метилJ-1Hлизуют из 1,1 -окси-бис-этана. По--бензимидазол, т. пл. 95,2 С (П);
лученный продукт отфильтровывают,552- -(фенилметил)-4-пиперидинил -месушат, в результате чего получаюттил -3-(2-тиенилметил)-ЗН-имидазо
15 5 ч. (57%) -(2-фуранилметил),5-Ъ пиридин, т. пл. 115,2 С (12);
-U-(фенилметил)-4-шшеридинил ме-1-(фенилметил)(фенилметил)-4тил -1Н-бензимидаэола, т, пл.
124,8 С (3).
Аналогичным способом получают: 1-фенил-2- (фенилметил)-4-пиперидинилJ метил -1Н-бензимидазол,
т. пл.:141,6°С-(4);
(фенилметил)-4-пиперидинил
метил -1-(3-пиридинилметил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 125, (5). Пример 13. Смесь 116,5 ч.
шат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Полученный продукт отфильтровывают и су- шат в результате чего получают 74,5ч, (63%) 1- 4-метилфенил}метил -2- l-
-(фенилметил)-4-пиперидинил метил - - 1П-бензимидазола, т. пл. 124, (б).
шат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Полученный продукт отфильтровывают и су- шат в результате чего получают 74,5ч, (63%) 1- 4-метилфенил}метил -2- l-
Тем же способом, используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают: 2-1 С1-(фенилметил)-4-пиперидинш1 метил 1 -( 2-тиенилметил)-1 -бензимидазол т. пл. 156, (7);
3- С4-фторфенилметил)-2- 1-(фенил- метил)-4-пиперидинил -метил }-ЗН-имид-пиперидишш метил J-1 Н-бензимид азол, т. пл. (13);
3- (4-метоксифенил)метилJ-2-CL1-(фе- нилметил)-4-пиперидинил -метил J-3.H- -имидазо 4,5-Ь пиридин, т. пл. 83,4 С (14);
1-(4-фторфенил)метил -5-метокси-2- - 1-(фенилметил)-4-пиперидинил метил}-1Н-бензимидазол, т. пл. 112,6 С Ю 160 С (23);
(15);
1-(3-феранилметил)-2-|.1-(фенилметил)-4-пиперидинил ме гил - Ш-бензимидазол, т. пл. 102,0°С (16);
1-(4-фторфенил)метил -6-метокси-2 С1-(фенилметил)-4-пиперидинил метил -1Н-бензимидазол, т. пл,
(17);
5-фтор-2-Ц1-(фенилметил)-4-пиперидиметил)-4-пиперидинил -метил -ЗН-ими- дазоf4,5-с пиридин, т. пл. 116,9 С (22).
Пример 15, По способам примеров 12-14 получают также: 1-бензоил-4-С(1-метил-1Н-бензимида- зол-2-ил)метил пиридин, т, пл.
15
20
25
нил метил - Н-бензимидазол, т. пл. 206, (18);
1 - ,(5-метил-2-фуранил )метил J-2- 1 - .-(фенилметил)-4-пиперидинил метил - -1Н-бензимидазол, т, пл, 96°С (19). Пример 14, Смесь 43 ч. 1- -(фенилметил)-4-пиперидинуксусной кислоты гидрохлорида, .31,5 ч. (4- -фторфенил)метил -2,3-пиридиндиами- на, 850 ч, фосфорилхлорида и 20 ч, Н,М-диэтилбензоламина перемешивают в зо течение 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают, К остатку дважды добавляют метилбензол и каждый раз весь его выпаривают. Конечный . остаток выливают в ледяную воду и все подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия, Полученньй продукт дважды экстрагируют дихлорэтил-4- (1-метил-1Н-бензимидазол-2- -ил)метил - -пиперидин-карбоксилат, т, пл, 98°С (24);
1- ( 4-фторфенил) метил -2- 1-( фенил- метил)-4-пиперидинилЗ-метил j lH-6eH3- имидазол, т, Ш1, (25); (фенилметил)-4-пиперидинил ме- (4-тиазолилметил)-1Н-бензими- дазол, т. пл, 98-Г06 С (26); 2-(4-пиперидинилметш1)-1Н-бензимида- зол, т, пл, 195-196, (27); 1-(фенилметил)-2-(4-пиперидинилметил) - 1Н-бензимидазола моногидрат, т. пл, 72,5 С (28);
2-(4-пиперидинилметил)-3-(2-пириди- нилметил)-ЗН-имидазо 4,5-Ъ}пиридин- -(Е)-2-бутендиоат (2:3), т, пл, 191- 194°С (29);
1-фенил-2-(4-пиперидинилметил)-1Н- -бензимидазол, т, шт. 142,5°С (30); 1 .(4-фторфенил) метил -2- ( 4-пиперидинилметил)-1 Н-имидазо 4,, 5-Ъ пиридин- -(Е)-2-бутандиоат, т, пл, 214,5 С (31);
2г ( 4-фторфенил)метил -2-(4-пипери- динилмётил)-1Н-имидазо 4,5-с пиридин- этандиоат (2:3) моногидрат, т, пл. 173°С (32); . 1- ( 4-фторфенил) метил -5-метокси-2метаном. Объединенные экстракты дваж- д -( 4-пиперидинилметил)-1Н-6ензимидазолды промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хро- матографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь
т, пл.
дигидрохлорид моногидрат,
214°С (33);
этил-4- С1-( 2-тиенилметил)-1Н-бенз-
имидазол-2-ил метилJ-1-пиперидинкартрихлорметана и метанола, насыщенного 5 боксилата моногидрохлорид, т, пл.
аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитри- ла. Полученный продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего по- лучают 30 ч, (50,2%) 1-(4-фторфенил) метилj-2-tEl-(фенилметил)-4-пипериди- нил метил -1Н-рмидазо 4,5-ъ пиридина, т. пл. 140,7°С (20).
Таким же образом получают: -( 4-фторфенил) метил -2- -(фенил- метил )-4-пиперидинил -метил -1Н-имидазо 4, 5-с пиридин, т, Ш1. 139,1°С (21); 3- (4-фторфенил)метил (фенил178,5°С (34); этил-4- ; -(4-тиазолилметил)-1 Н-б имидазол-2-ил метил -1-пиперидинк боксилата моногидрохлорида, т. пл 197,5-199°С (35);
1-( 2-фуранилметил)-2-( 4-пиперидиш метил)-1К-бензимидазол-(Е)-2-буте диоат (2:3), т, пл, 219,5 С (36); 1-(3-фуранилметил)-2-(4-пиперидин метил) -1Н-бензимидазол, т, пл. 18 (37);
1- (5-метил-2-фуранил)метил -2-(4 перидинилметил)-1Н-бензимидазол, т, пл, 90°С (38).;
160 С (23);
метил)-4-пиперидинил -метил -ЗН-ими- дазоf4,5-с пиридин, т. пл. 116,9 С (22).
Пример 15, По способам примеров 12-14 получают также: 1-бензоил-4-С(1-метил-1Н-бензимида- зол-2-ил)метил пиридин, т, пл.
160 С (23);
этил-4- (1-метил-1Н-бензимидазол-2- -ил)метил - -пиперидин-карбоксилат, т, пл, 98°С (24);
1- ( 4-фторфенил) метил -2- 1-( фенил- метил)-4-пиперидинилЗ-метил j lH-6eH3- имидазол, т, Ш1, (25); (фенилметил)-4-пиперидинил ме- (4-тиазолилметил)-1Н-бензими- дазол, т. пл, 98-Г06 С (26); 2-(4-пиперидинилметш1)-1Н-бензимида- зол, т, пл, 195-196, (27); 1-(фенилметил)-2-(4-пиперидинилметил) - 1Н-бензимидазола моногидрат, т. пл, 72,5 С (28);
2-(4-пиперидинилметил)-3-(2-пириди- нилметил)-ЗН-имидазо 4,5-Ъ}пиридин- -(Е)-2-бутендиоат (2:3), т, пл, 191- 194°С (29);
1-фенил-2-(4-пиперидинилметил)-1Н- -бензимидазол, т, шт. 142,5°С (30); 1 .(4-фторфенил) метил -2- ( 4-пиперидинилметил)-1 Н-имидазо 4,, 5-Ъ пиридин- -(Е)-2-бутандиоат, т, пл, 214,5 С (31);
( 4-фторфенил)метил -2-(4-пипери- динилмётил)-1Н-имидазо 4,5-с пиридин- этандиоат (2:3) моногидрат, т, пл. 173°С (32); . 1- ( 4-фторфенил) метил -5-метокси-2т, пл.
дигидрохлорид моногидрат,
214°С (33);
этил-4- С1-( 2-тиенилметил)-1Н-бенз-
имидазол-2-ил метилJ-1-пиперидинкарбоксилата моногидрохлорид, т, пл.
178,5°С (34); этил-4- ; -(4-тиазолилметил)-1 Н-бенз- имидазол-2-ил метил -1-пиперидинкар - боксилата моногидрохлорида, т. пл, 197,5-199°С (35);
1-( 2-фуранилметил)-2-( 4-пиперидишш- метил)-1К-бензимидазол-(Е)-2-бутен- диоат (2:3), т, пл, 219,5 С (36); 1-(3-фуранилметил)-2-(4-пиперидинилметил) -1Н-бензимидазол, т, пл. 180 С (37);
1- (5-метил-2-фуранил)метил -2-(4-пиперидинилметил)-1Н-бензимидазол, т, пл, 90°С (38).;
-(4-фторфеннл)метил -2-(4-пипери- динилметил)-1Ы-бензимидазол-5-ол, т. пл. (39);
3-(4-фторфенил) метил J-2- С 1-Г2-( 2- -пиридинил)этил -4-пиперидинил ме- тил -ЗН-имидазо 4,5-Ъ пиридинэтанди- оат ( 1:3), т. пл. (40);
l -(4-фторфенил)метил -1Н-бенз имидазол-2-ил метил -1-пиперидинил - -2-бутанэтандиоат (2:5), т. пл. (41);
1-(4-фторфенил)метил 2- (2- -пириди НИЛ)этил -4-пиперидинил1ме тил -Ш-бензимидазолэтандиоат (1:3), мо- ногидрат, т. пл. (42); 1-фенил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил -1-пиперидинэтанол, т. пл. 113,5°С (43);
(4-фторфенил)метил -1Н-бенз- имидазол-2-ил метил -1-пиперидината- нол, т. пл. (44); (4-фторфенил)метил -2Н-имида- 30 4,5-Ь пиридин-2-ил -метил J-o/- ( 1 - -нафталивилокси)метил -1-пиперидинг этанол-(Е)-2-бутендиоат. (2:3), т. пл 143,5°С (45);
(4-фторфенил)метил -1Н-бенз- имидазол-2-ил -метил -(2-нафталинил окси)метил -1-пиперидинэтанолэтанди- оат (1:2) т. пл. 152 с (46);
3-(4-фторфенил)метил -2- 1- 2-(2- -тиенил)этил -4-пиперидинил}метил - ЗН-имидазо 4,5-Ъ пиридиндигидрохло- РИД, моногидрат т. пл. 210, (47); I- (4-фторфенил)метил -2- 1- 2-( 2- -тиенил)3 тил -4-пиперидинш1 метил - -1Н-бензимидазолэтандиоат (1:2) полугидрат, т. rai. 142,0 С (48); tl- С( 4-фторфенил)метил -Ш- -бензимидазол-2-ил -окси -1-пипериди ,4-(1Н, ЗН)хиназолиндион, т. пл. (49);
3-(4-фторфенил)метил -2- |1-(2-про- пенил)-4-пиперидинилЗ-метил 3-ЗН-ими- дазо-(4,5-Ь пиридиндигидрохлорид, моногидрат, т. пл. ( (50); 4.3- (4-фторфенил)метил -ЗН-имидаз L4,5-Ъ пиридин-2-ил1-метил -Ы-(1-ме- тклэтил)-1-пиперидинпропанамид, т. пл 134°С (51);
1- Ц 4-фторфенил)метил -2- 1-( 2-про- панил)-4-пиперидинил}-метил -1Н-бек имидазолэтандиоат (1:2), т. пл. (52);
(4-фторфенил) метш1 -1Н-бенз- имидаз ол-2-ил -ме (1-метилэ тил -1-пиперидинпропанамид-(Е)-2-бутенди- оат (2:3), т. пл. 138уЗ с (53);
3-(4-фторфенил)метилJ-2-CC 1 Г2-(фе- нилсульфонил)этил -4-пиперидинил}ме- тил -ЗН-имидазо{ 4,5-Ъ пиридинэтанди- оат (2:3), т. пл. 159°С (54); 3-(4-фторфенил)метил -2-tC1- 2-(фенил тио) этил -4-пиперидинил метил -ЗН- -имидазо 4,5-Ъ -пиридинэтандиоат (1:2), т. пл. (55); (4-фторфенил)метилj-ЗH-имидa- з о 4, 5-Ь пиридин-2- ил -метил-1-пи- перидинацетамид, т. пл. 153,4°С (56); .1 (4-фторфенил)метил - Н-бенз- имидазол-2-ил метил -1-пиперидинацет- амид, т. пл. 187,5®С (57); 4-С L1-(4-фторфенил)метил J-1Н-бенз- имидазол-2-ил метил -М,М-диме , -дифенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл
l51,4 C (58);
1 - ( 4-фторфенил) метил -2- 1 - 2- (4- -метоксифенил)этил -4-пиперидинил - -метил -1Н-имидазо 4,5-с пиридин- этандиоат (1:2), т. пл. 193°С (59); 1- (4-фторфенил)метил -2- l- 2-( 4- -метоксифенил)зтил }-4-пиперидинил ме- тил -1 Н-икидазо 4,5-Ъ пиридинз танди- оат (1:1), т. пл. 176,7°С (60); 3- (4-фторфенил)метил -2- l-l2-( 4- -метоксифенил)этил -4-пиперидинил метил -ЗН-имидаз о 4,5-с ЗП РИДИНЭ тандио- ат (1:2), т. пл. 191, (61); 1- (4-фторфенил)метилJ- - 1Н-б ен зимидаз ол- 2-ил метил -1-пйпе- ридинил этил тиaзoлo 5,4-b}пиpидин- -2-aминэтaндиoaт, (1:3), т. пл. 148°С (62);
2- -(4-фторфенил) метил - -1Н-бензимидазол-2-ил метилJ1-пипе- ридинил этил амино}-4(1Н)-пиримидинон т. пл. (63);
(4-фторфенил)метил}-1Н- бензимидазол-2-ил метил -1-пиперидн- нил этил тиазоло 4,5-c IШpидин-2-aмин- этaндиoaт (1:3), т. пп. 188 С (64); (4-фторфенил)метил -1Н- -бензимидазол-2-ил метил -1- пипериди- нил зтилТ 2-пирндинамин, т. пл.
(65); ;
i
(1-фенил-1Н-бензимидазол-2- -ил)метил3-1-пиперидинил -этил -2-пи- римидинамин-(Е)-2-бутендиоат (1:1), т. шт. 211°С (66); , 4- Cl- (4-фторфенил)метил Ш-бенз- имидазол-2-илЗ метил -11- ( 1 -метйл-4- -нитро-1Н-имидазол-5-ил)-1-пиперидин- этанамин, т. пл. 131°С (67); б-хлор-N- 2- 4- CD (4-фторфенил) метил - 1 И-б ензимидаз ол-2-ил метил }-117
-пиперидинил этш1 J-3-пиридазинамин, т. пл. 175, (68); 1-(4-фторфеНил)метил -1Н-- -бензимидазол-2-ил метил -1-пипери- динил этил -4-нитро-3-пиридннамина, 1-оксид, т. пл. (69); 4-хлop-N-С2- 4- 1-(4-фторфенил)метил - 1Н-б ензимида з ол-2-ил метил J-1- -ПИПepидинилJэтил J-1-фталазинамин, т. пл. 169, (70); 4-хлор-И- 2-Г4- 1- С(4-фторфенил )мр- тилЗ-Ш-бензимидазол-2-ил метил -1- -пиперидинил этил -6-метил-2-пиридин- аминэтандиоат (1:2), т. пл. 166°С (71);
2-хлор-Ы- 2-L4- 1- (4-фторфенил)метил -1Н-бензимидазол-2-илЗ-метил2-1- -пиперидинил этилЗ-6-метил-4-пиридин- амин, т. пл. (72); б-хлор-N-С2- 4-t Cl-1( 4-фторфенил)метил J-1 Н-б ензимидаз ОЛ-2-ИЛ }метил J-1- -пиперидинил этшт J-4-пиридинамин- этандиоат (2:5), т. пл. 174,4 С (73)
139696418
(2-тиенилметил)-1Н-бенз- имидазол-2-кл}метилJ-1-пиперидинип этил J-1 Н-имидазо 4,5-с}пиридин-2-аминс -(Е)-2-бутендиоат (1:3),-моногидрат, т. пл. 197, (82);
N- 2- 4-ГГЗ-(2-фуранилметил)-ЗН-ими- дазо С4,5-Ъ}пиридин-2-ил7-метил -1-пи- перидинил}этилЗ-1Н-имидазо (4,5-cJnK10 ридин-2-амин-(Е)-2-бутендиоат (1:3) моногидрат, т. пл. (83); N-f2- 4- 3-(2-пиpидинилмeтил)-ЗH- -имидaзo 4,5-Ъ пиридин-2-илJ метилД- -1-пиперидинил )этил; -1Н-имидазо
15 4,5-с пиридин-2-аминэтандиоат (1:4), т. пл. 191 С (84);
N- (4-мeтшlфeш л)мeтилJ-lH- -бeнзимидaзoл-2-ил J-метил J-1-пипери- динил этил -1Н-имидазо 4,5-с пйридин20 -2-аминэтандиоат (1:3), т. пл.
. (85);
N-C tt 1(фенилметил)-1Н-бензими- дазол-2-илJмeтилЗ-l-пипepидинилЗэтил - - 1 Н-имидазол(4,5-с пиридин-2-аминэтан3-t2-t4- -(4-фторфенил)метилJ-1H- 25 диоат (1:4), V. пл. (86);
-бензимидазол-2-ил метил -1-пипериди- нш1Дэтил -2-оксазолидинонэтандиоат (2:5), т. Ш1. 147, (74);
30
2- 2- 4- 1 -1( 4-фторфенил) метил - -1Н-бензим1здазол-2-ил }-метил -1-пи- перидинил этил тио тиазоло 5,4-ЪЗ пиридинэтандиоат (1:2), т. пл. (75);
(4-фторфенил)метил -1Н- -бензимидазол-2-ил j-метилJ-1-пиперидинил этил тиoJтиaзoлo 5,4-c}пиpидин т. пл. (76);
4- .З- ( 4-фторфенил) метил }-ЗН-имида- ,5-Ь пиридин-2-ил -метил -N-(2- -пиримидиншО 1 пиперидинацетамид- -(Е)-2-бутендиоат (1:2), т. пл. 159°С (77);
1-(4-фторфенил)ме (2- -пиримидинилокси)этил 3-4-пиперидинилJ
(4-метилфенил)метил }-ЗН-имидазо 4,5-Ъ}пиридин-2-нл1метилJ-1-пиперидинил этил -1Н-инндазо f
4,5-с пиридин-2-аминэтандиоат (1:5),
т. пл. 161 С (87J;
и 2- 4- 3-1( 4-фторфенял) метил -ЗН
-и№1Д азо f 4,5-b }пиридин-2-ил метил2-1 - .,-пиперидинил}этил}-2-пиридинметанамин- -(Е)-2-бутендиоат (J:2i, т. пл. (88);
N-1.2- 4- 1 - ( 4-фторфенил) метил J- Н- -бензимидазол-2-ил метил}-1-пипери:- динил Зэтил З-К -метилтиомочевинаэтан- диоат (1:2), т. пл. 167, (89); 40 К-этил-и -Е;2- 4- |;3- (фторфенил)метил -ЗН-имидазоС4 ,5-Ъ пиридин-2-ил J метил J-1-пиперидинил этил мочевина, т. пл. (90);
.../1лГ Н-этш1-Н- 2-Г4-ГГ1-Г( 4-фторфенил)
метил 1-1Н-бензимидазолэтандиоат , дсi ю iп
. .- 45 метилJ-1 Н-бензимидазол-2-ш1 метил -1-пиперидинилjэтилJмoчeвинa, т. пл. (91);
(4-фторфенил )метил 1 Н- -бензимидaзoл-2-илJметилJl-пипериди- }-Зтиофенкарбоксамидэтандиоат (1:2), т. пл. 177 С (92); (4-фторфенил)метил -имидазо 4,5-Ь пиридин-2-Ш1 ЗметилJ- -1-пиперидинил этил -З-фуранкарбокс- 55 амид, т. пл. 138, (93);
N- 2- 4- 1- (4-фторфенил)метил }- lH- -бeнзимидaзoл-2-ил мeтил J-1-пипери- динил этид -1-метил-1Н-пиррол-2-карбт. пл. 161,4°С (78); 1-(2-фуранилметил)-2- (2-пири- динилокси)этилJ-4-пиперидинилJ-метил 3-1Н-бензимидазолэтандиоат (1:2), моногидрат, т. пл. 179, (79); 3- ( 4-фторфенил) метил J- 2- С 1 - 2- ( 2- -пиридинметокси)этил -4-пиперидинил метил -ЗН-имидазо 4,5-Ь пиридинтри- гидрохлорид, т, пл. 129, (80); N-С2Н СС1 - С( -фторф енил) метил }-1Н- .-бензимидазол-2-ил метил -1-пиперидинил этил -1 Н-имидазо 4,5-вЗпиридин-. -2-амин-(Е)-2-бутендиоат (1:3), т. пл. 183,5°С (81);
9696418
(2-тиенилметил)-1Н-бенз- имидазол-2-кл}метилJ-1-пиперидинип этил J-1 Н-имидазо 4,5-с}пиридин-2-аминс -(Е)-2-бутендиоат (1:3),-моногидрат, т. пл. 197, (82);
N- 2- 4-ГГЗ-(2-фуранилметил)-ЗН-ими- дазо С4,5-Ъ}пиридин-2-ил7-метил -1-пи- перидинил}этилЗ-1Н-имидазо (4,5-cJnK10 ридин-2-амин-(Е)-2-бутендиоат (1:3) моногидрат, т. пл. (83); N-f2- 4- 3-(2-пиpидинилмeтил)-ЗH- -имидaзo 4,5-Ъ пиридин-2-илJ метилД- -1-пиперидинил )этил; -1Н-имидазо
15 4,5-с пиридин-2-аминэтандиоат (1:4), т. пл. 191 С (84);
N- (4-мeтшlфeш л)мeтилJ-lH- -бeнзимидaзoл-2-ил J-метил J-1-пипери- динил этил -1Н-имидазо 4,5-с пйридин20 -2-аминэтандиоат (1:3), т. пл.
. (85);
N-C tt 1(фенилметил)-1Н-бензими- дазол-2-илJмeтилЗ-l-пипepидинилЗэтил - - 1 Н-имидазол(4,5-с пиридин-2-аминэтан25 диоат (1:4), V. пл. (86);
5 диоат (1:4), V. пл. (86);
0
(4-метилфенил)метил }-ЗН-имидазо 4,5-Ъ}пиридин-2-нл1метилJ-1-пиперидинил этил -1Н-инндазо f
4,5-с пиридин-2-аминэтандиоат (1:5),
т. пл. 161 С (87J;
и 2- 4- 3-1( 4-фторфенял) метил -ЗН
-и№1Д азо f 4,5-b }пиридин-2-ил метил2-1 - .,-пиперидинил}этил}-2-пиридинметанамин- -(Е)-2-бутендиоат (J:2i, т. пл. (88);
N-1.2- 4- 1 - ( 4-фторфенил) метил J- Н- -бензимидазол-2-ил метил}-1-пипери:- динил Зэтил З-К -метилтиомочевинаэтан- диоат (1:2), т. пл. 167, (89); 0 К-этил-и -Е;2- 4- |;3- (фторфенил)метил -ЗН-имидазоС4 ,5-Ъ пиридин-2-ил J метил J-1-пиперидинил этил мочевина, т. пл. (90);
Н-этш1-Н- 2-Г4-ГГ1-Г( 4-фторфенил)
оксамидэта1гдиоат (2:5), т. пл, 165,5°С (94);
l-C( 4-фтopфeнил)мeтилJ- IH- -бензимидазол-2-ил}метилJ-1-пипери- г динил этил -3-фуранкарбоксамидэтанди- оат (2:5), полугидрат, т. гш. (95);
2- 4- 3-(4-фторфенил) мктил J-3H- -имидазо 4,5-Ъ пиридин-2-ил}метил -1 10 -пиперидинил}этил1-3-пиридинкарбокси- латэтандиоат (1:3), т, пл. 149 с (96); З-амино-N- { 2- 4- -(4-фторфенил) метил -1Н-бензимидазол-2-ил метил - -1-пиперидинил1этил -2-пиразинкарбокс- 5 амидэтандиоат (1:2), т. пл. 167,5 С (97);
(Фторфенил)метилJ-1Н- -бензимидазол-2-ил метил |- 1-пипериди- нил этил -4-тиазолкарбоксамидэтанди- 20 оат (1:2), т. пл. 169 с (98); ( 4-фторфенил)метил -1 Н- -бензимидазол-2-ил метил J-1-пипериди- |-2-метокси-3-пиперидинкарб- оксамидэтандиоат (2:5), т. пл.25
181,5 С (99);
С D - С( 4-фторфенил) метил -1Н- 6ензимидазол-2-ил 1метилД- 1-пипериди- -о -оксо-2-тиофенацетамидэтан- диоатЧ1:2), т. пл. 181°С (100);зо
N- 2- 4- -(4-фторфенил) метил -1Н- бензимидазол-2-илl-мeтилj-l-пипepиди- нил этил -3-тиoфeнaцeтaмидэтaндиoaт (2:5), т. пл. 184,5°С (101); 1 - ( 4-фторфенил)метил -1Н- -бензимидазол-2-илЗметилЗ-1-пипериди- нил этил -2-метокси-5-(1-оксобутил) бензамидэтандиоат (1:2), т. пл. ( 102);
N-| 2-C4- 1-(4-фторфенил)метил -1Н- до -бензимидазол-2-ил метилД-1-пипери- динил э тил }-1-метил-1Н-индол-2-карб- оксамид, т. пл. 136,5 С (103); (4-фторфенил)метил}- Н- -бензимидазол-2-илJмeтил 3 1-пипери- 5 динил J э тил - 2- тиофенкарб ок самид э тан- диоат (1:2), т. пл. (104); N- 2-C4- 1- (4-фторфенил)метилJ-lН- -бензимидазол-2-ил метил -1-пипери- динил этил }-4-окси-2-хинолинкарбокс- „ амид, т. пл. 263,5°С (105); t 1- t( 4-фторфенил)метил -1Н- бензимидазол-2-ил}метиЛ J-1-пипери- динил этил J-2-OKCO-2H-1-бензопиран- -3-карбоксамид. т. пл. 135 С (106); ц 2-14- 1-( +-фторфенш1)метил -1Н- -бензимидазол-2-ил -метил}-1-пипе- ридинил этил -2-тиазолкарбоксамид- этавдиоат (1:2), т. та. 177°С (107);
й- 2- 4- 1 - (4-фторфенил)метил }-111- -бензимидазол-2-нл -метил J-l-пиlIepи- динилjэтил J-4-IIиpидинкapбoкcaмидэтaн диoaт (,1:3), моногидрат, т. пл. 163°С (108);
N (4-фторфенил)метил - -ЗН-имидазо 4, 5-Ь пиpидин-2-илJмeтил - 1-пиперидинил2 э ,Н-диметилмо- чевинаэтандиоат (2:5), т. пл. 96°С (109);
4- С D(4-фторфенил)метил -lH-бенз- имидазол-2-ил фенил}-N-(1-метил-1Н- -имидаз ОЛ-2-ИЛ)-1-пиперидина танамин- -(Е)-2-бутендиоат (1:2), моногидрат, т. пл. 1 18, (110); i Lt 1 {(4-фторфенил) метил j-1Н-бенз- имидазол-2-ш1}метнл 3-М-( 1Н-и2чидазол- -2-ил)-1-пиперидинатанаминэтандиоат (1:2), моногидрат, т. пл. 126,
(111);
i t 1 ( фторфенил) метил J-1 Н-бенз- имидазол-2-ил метил -Н-(4-фенил-2- -тиазолил)-1-пиперидинэтанамин, т, пл. (112);
этил-2-|1 - 4- Ctl( 4-фтopфeнил)мeтил -lH-бeнзимидaзoл-2-ил мeтил -l-пипe- pидинйл этилЗaминo -4-тиaзoкapбoкcи- латэтандиоат (1:2), т. пл. 178 С (113);
(4-фторфенил)мeтилJ-1Н-бенз- имидазол-2-ил мётил -K-(4-мeтил-2- -тиaзoлил)- 1-пиперидинатанаминэтан- диоат (2:7), т. пл. 148 с (114); 4- - . ( Фторфенил)метил -1Н-бенз- имидазол-2-ил метил}-1-пиперидииук- сусной кислоты дигидрохлорид, моногидрат, т. пл. 208, (115); -{( 4-фторфенил)метил -2-С Г1-12- (2- -метил-4-тиазолил)этилJ-4-пипepиди- нил мeтил -lH-бeнзимиДaзoлэтaндиoaт (2:5), т. пл. (116); (4-фторфенил)метил -1Н- -бензимидазол-2-ил метил -1-пиперидинил ,3-ДИГИДРО: -2-ТИООКСО-4
(1Н)-хиназолинон, т. пл. 219°С (117) 3-С2- 4- С1-(2-фуранилметил)-1Н- -бензимидазол-2-ил метил J- 1 пипери- динил этил -2,3-дигидро -2-тиоок со-4 ( 1Н)-хиназолинон, т. пл. 215,5 С (118);
( 4-фторфенил)метил -1 Н- бензимидазол-2-илjмeтилJ-l-пипepиди- , 3-дигидро-6-метил-2-тио- оксотиено(2,3-d)пиримидин-4(1Н)онди- гидрохлорид, моногидрат, т. пл. (119);
(2-фуранилметил)-1И-бенз имидазол-2-илЗметил1-1-пиперидинил 1
,3,-дигидро-6-метил-2-тиооксо- тиено 2, 3-d nMpHMHflHH-4(1H)-oH, т. пл. 192°С (120)j
(2-фуранилметил)-ЗН-ими- дазо 4,5- b}пиpидин-2-илJмeтилJ-l-пи- перидинил этил1-2,3 дигидро-6-метил- -2-тиооксо гиено 2,3-(1 пиримидин-4( Ш)- - -он, т. пл. 196°С (121);. .
2-амино--К-С2- 4-Е tl-( 2-фуранилметил)-10 -1Н-бензимидазол-2-ил метил -1-пипе- ридинил -этил бензаьяад, т. пл. 126, (122);
N- 2- 11 ( 4-фторфенил) метил}-1Н- -бензимидазол-2-ил метилJ-1-пипериди-15 нил этил5-2- метидамино бензамид, т. пл. (123);
2-aMMHO-N- 2-Г4- 1-(4-фторфенил)метил J-1 Н-бензимидазол-2-ил |метил}- 1- -пиперидинил этил бензамид, т. пл, 20 127°С (124);
(4-фтopфeнил)мeтилJ-ЗH- -имидaзoC4 ,5-ЪЗпиридин-2-ил метилЗ- -1-пиперидинилJ этилJ-2-(метиламино) бензамидэтандиоат (2:5), т. пл.25
173 С (125);
2,3-дигидро-2,2-диметил-3- 2- 4-ССЗ- -(2-пиридинилметцп)-ЗН-имидазо 4,5- -Ъ пиридин-2-ил метил7-1-пипвридинил этил -4-CIH )-хиназолинонэтандиоат зо (1:1), т. пл. 2U°C (126); 3-С2-Г4-СС1- (4-фторфенил)метилJ-1Н- -бензимидазол-2-илiмeтилJ-1-пиперидинил j этил }-2-метил-4(ЗН)хиназолинон- -(Е)-2-бутендиоат (1:1), т. пл. 209,5°С (127);
(2-фуранилме тил)-1Н-б енз- имидаз ОЛ-2-ИЛ}метил J-1-пиперидинил J этилЗ-2-метил-4(ЗН)-хиназолинонтри- гидрохлорид, дигидрат, т. пл. ,./ (128);
L3-( 2-фуранил метил )-ЗН-ими- ,5-Ъ пиридин-2-илЦметил -1-пи- перйдинип э тил -2-метил-4(ЗН)-хиназо- линон-(Е)-2-бутендиоат (1:3), т.. пл. дс (129);.
3- 2-|;4- L1 - (4-фторфенил) метил J-1Н- -б е:нзимидаз ол- 2-ил ме тил )-1 -пип ери- динил}этш13-2,3-дигидро-l-мeтил-2- -тиooкco-4( 1Н)-хиназолинон, т, пл. : 148,5°С (130);°
Ц 4-фторфенил)метил -1Н- - -б енз имидаз ол-2-ил J-ме тил1-1-пип ери- динил -бутилЗ-2,4(1Н, ЗН)-хиназолин- дион, т. пл. 188°С (131); (4-фторфенил)метил -1Н- -бензимидазол-2-ил -метил -1-пиперидинил ,3-дигидро-2Н-бензимида- ЗОЛ-2-ТИОН, т. пл. (132);
6-хлор-9- 2- 4- 1-(4-фторфсннл)ме тил -1Н-бензимидазол-2-ил jмeтItпЗ-l- -пипepидинш зтилj -9Н-пурин-8-ол, т. пл.. 2440с (133)}
(;( 4-фторфенил )метил7-1Н- бенэимидазол-2-ил метил -1-пипериди- нил этил -911-пурин-8-тиол, т. пл. 164,5°С (134);
(2-фуранилметил)-ЗН-ими- ,5-Ь пиридин-2-ил метил}-1-пиперидинил этилj-6-метилтиено 2 j 3-Ь J пиримидин-2,4-( 1Н, ЗН)-гДион, моногидрат, т. пл. 135°С (135); 3-С2- 4- 1- Г(4-фторфенил)метил -1Н- -бензимидазол-2-илЗметил| -1-пипери- динил этил -6-метилт,иено 2,3-d пири- мндин-2,4-(1Н, ЗН)-диондигидрохлорид дигидрат, т. пл. 233,5°С ()Зб); (4-фторфенил)метил - Н- -бензимидазол-2-ил -метил -1-пиперидинил этил -6 ,7,8,9-тетрагидро-2-мб- тил-4Н-пиридо 1,2-аjпиpимидин-4-oн- этандиоат (1:2), т. пл. 92°С (137); (4-фторфенил)метил -1Нi-б ензймидаз ол-2-ил метил J-1-пиперидинил э тил j-2-пиридинаминэтандиоат, т. пл. 157 С (138);
( 4-фторфенил) метил -1Н- -бензимидазол-2-Krt J мeтил -1- пипepи- динилJ этил -3-пиридазинаминтри1 вдро- хлорид, моногидрат, т. пл. 1-99, (139);
4- 0 С(4-фторфенил)метил -1 Н- -бензимида3ол-2-ил }метил -1-пипери- д.нилЗэтил2-4-пиримидинамин, т. пл, 61,5.Ч (140); .
- (4-фторфёнил)метил - 1Н- бензимидазол-2-ил}метил -1-пипериди- нил этил -9Н-пурин-8-ол, т. пл. 125« С (141);
1-(4-фторфенип) метил - Н- -бензимидазол-2-ил метилJ-1-пипери-
.динил этил фенол, т. пл. 132°С (142) -( 4-фторфенил) метил 4- -оксифенил этил |-4-пиперидинил метил -1Н-бензимидазол-6-ола, моногидрат, т. пл. 167,5°С (143); 9- 2- 4- -(4-фторфенил) метил -1Н- б ензимидазол-2-ил}метил -1-пиперидинил} (метилтио)-9Н-пурйн, т. пл. 134, (144); (4-ф торфенил)метил J-1Н- -бензимидазол-2-ил метил -1-пиперидинил этил -N-(2-пиримидинил)бензамид, т. пл. 109,5 С (145); N-C2- 4-CC 1-( 2-фуранилметил)-Н-бенз- имидазол-2-ил метил -1-пиперидинил J этил -И-( 2-пиримпдинил)-2-фуранкарбг ;
оксамидэтандиоат (l:2) т. пл.
(146);
(4-фторфенил)метил -1Н -бензимидазол-2-ил метил -1-пипериди- нил}этил -Н-(2-пиперидинил)ацетамид- этандиоат (1:2), т. пл. (147); 2-(ацетилметиламино)-К-С2- 4- 1-( 2- -фуранилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил} метил}-1-пиперидинил |этил бензамид- этандиоат (2:5), т. пл. (148); 4- 1-(4-фторфенил) метил J-1H-6 енз- имидазол-2 ил метил -Н-метил-Ы-(фе- нилметил)-1-пиперидинэтанаминэтанди- оат (1:2), т. пл. (149);
4- 11-С(4-фторфенил)метил J-1Н-бенз- имидазол-2-илЗметил j-N-мвтил-1-пипе- ридинэтанаминэтандиоат (1:2), т. пл. 205°С (с разложением) (150); (4-фторфенил)метилJ-1Н- -бензимидазол-2-ил}-метил -1-пипери- динил этил -N-метил-2-пиридинамин, т. пл. 136,5°С (151); 1-(2-фторфенил)метил -2- (4- -метоксифенил)этил J-4-пиперидинил метилЗ-.Ш -бензимидазол, т. пл. (152);
2- (4-метоксифенил)этил -4-пи- перидинил метил -1-(2-фенилэтил)-1Н- -бензимидазолдигидрохлорид, моногид- рат, т. шт. 175°С (153): 1 -1 дифенилметил)-2- 1 - 2-(4-метокси- фенил)этил -4-пиперидинил метилЗ-1Н- -бензимидазолэтандиоат (2:5), т. пл. 175, (154);
1-f ( 2,5-диметилфенил)метил}-2- (4-метоксифенил)этил -4-пиперидинилЗ метил1-1Н-бензимидазол, т. пл. 117 С (155);
1- (2,6-дихлорфенил)метил -2- -(4-метоксифенил)этил J-4-пиперидинил метил}-1Н-бензимидазол, т. пл. (156);
1- ( 3-хлорфенил)метил 1-2- D l2-( 4- -метоксифенил)этил -4-пиперидинил ме- тил -1Н-бензимидазолдигидрохлорид, т. пл. 172, (157); (4-метоксифенил)этил -4-пи- перидинил метш1 J-l-(l-нaфтaлинилмe- тил )К-бензимидазолэтандиоат (2:5), т. пл. 186°С (
1-циклогексил-2- 1- 2-(4-метоксифенил) этил -4-пиперидинил -метил - Н- -бензимидазолдигидрохлорид, моногидрат, т. пл. (159); 2- (4-метоксифени,п)этил -4-пи- перидинил метил -1-(3-тиенилметил)- -1Н-бензимидазолэтандиоат (1:2), т. пл. 186,5°С (160);.
2- l-t2-(4-мeтoкcифeнил)этилJ-4-пи- перидинил метил}-1-(2-пиразинилме- тил)-1Н-бензимидаз ол-(Е)-2-бутендиоат (1:1), т. пл. 180 С (161);
(4-метоксифенил)этилЗ-4-пи- перидинил метил}-l-f(5-метил-2-тие- НИЛ)метилJ-1Н-бензимидазолэтандиоат (1:2), т. пл. 195, (162); Г2(4-метоксифенил)этил -4-пи- перидинил метил |-1-Г З-метил-2-тие- нил) метил 1-1 Н-бензимидаз олэтандиоат (1:2), моногидрат, т. пл. (163); 6-хлор-5-метокси-2- 1- фенилметил)- -4-пи пер идинил ме тил -1Н-б ензимидаз ол т. пл. 190,0°С (164);
-(4-фторфенил)метил}-5,6-диметокси- -2-tCl- Сфенилметил)-4-пиперидинил ме- тил -Ш-бензимидазолэтандиоат (1:2), т. пл. 169, (165); 5-хлор-1-(4-фторфенил)метилJ-6-ме- ток си-2-С 1-(фенилметил)-4-пипериди- нилЗметил -1Н-бензимидазол, т пл. 131,9 С (166);
1- ( 4-фторфенил)метилJ-5,6-диметокси- 2-(4-пиперидинилметил)-1Н-бензимид- азолэтандиоат (1:2), т. пл. 161,1°С (167);
1-(4-фт6рфенил)метил}-2-СС1-С2-(2- -тиенил)этил}-4-пиперидинил}метил31Н- -бензимидазол-6-ол, т. пл. 212,1 С (168);
1-(4-фторфенил)метил -2- (фе- нилтио)этил -4-пиперидин -метил -1Н- -бензимидазол-5-ил полугидрат, т. пл. 193, (169);
5-хлор-1 - (4-фторфёнил) метил -6-ме- токси-2- (4-метоксифенил)этилJ- -4-пиперидинил метил j-lH-бензимида- зол-(Е)-2-бутендиоат (1:2), т. пл. 210, ( 170);
1(4-фторфенил)метил -2- tl- 2-(2- -метоксифенил)этил }-4-пиперидинил}ме- тил -1Н-б ензимидаз ол-5-ил-(Е)-2-бу- тендиоат (2:1), т. пл. 214, (171); 1- 1( 4 -фторфенил) метил 3-5,6-диметок- си-2- tl-t2(4-метоксифенил) -пипepидинил мeтил -lH-бeнзимидaзoл- этандиоат (1:2), т. пл. 177,6°С (.172) 2- (3,4-диметоксифенил) этил - -4-пиперидинил метилЗ-1-t(4-фторфенил ) метил -6-метокси-1 Н-б ензимид азолэтандиоат (1:2), т. пл. 171, (.173); 1- |( 4-фторфенил) метил 3-6-метокси-2- (3-метоксифенил)-этил5 4-пи- перидинил}метил -1Н-бензимидазолэтаниоат (1:2), т. Ш1. 194,2°С (174); 1(4-фторфенил)метилj-6-мeтoкcи-2- tt.l-C2-( 2-метоксифенил)-этил -4-пилетворительньй критерий защитного действия введения препарата.
Значения ЭДсд соединений формулы (l) приведены в первой колонке табл. табл. 1-4. Указанные ЭД значения представляют собой значения в мг/кг
вотных от летального исхода вызываемого соединения 48/80.
Соединения формулы (l) и их фар25139696426
перидинил метш1 -1Н-бензимидазол-(Е)- не более 2,8%. Поэтому выживание
-2-бутендиоат (2:3), т. пл. 190,5 сспустя 4 ч рассматривают как удов(175);
1- (4-фторфенил) метил -2- Cl-С2-( 4-
-оксифенил)этил3-4-пиперидинил метил}-1Н-бензимидазол-5,6-диолдигидробро1№д, т. пл. 231, (176);
6-хлор-1-(4-фторфенил)метил -2- 0- .
(4-оксифенш1)этил -4-пиперидинш{| 10 живого веса, при которых тестовые
метил -1Н-бензимидазол-5-ол, т. пл.соединения защищают 50% тестовых жи241,7°С (177);
5-хлор-1-(4-фторфенил)метил}-2- (4-оксифенил)этилJ-4-пиперидинилJMeтил -1Н-бензимидазол-6-ол дигидробро- 5 мацевтически приемлемые соли присомид, т. пл. 255,5 С (178);,единения кислот являются также силь1-Ц4-фторфенил)метил -2-СС1-12-(4-ным антагонистами серотонина, Потен-оксифенил)этил -4-пиперидинил метил11- циальные возможности целевых соедине-1Н-бензимидазол-6-ол, т. пл.ний в качестве антагонистов серото250,8 С (179);20 нина отчетливо видны из результатов,
1-С(4-фторфенил)метил -2-CD- 2-(2-полученных в следукидих тестах, где
-оксифенил)этил -4-пиперидинил метил}-1Н-бензимидазол-5-он, т. пл. 157,4°С
(180).
Аналогичным способом получают со- 25 единения, приведенные в табл. 1-11.
Полезные антигистаминовые свойства соединений формулы (l) демонстрируются на следующих тестовых методиках.
30
Защита крыс от летальности, вызванной соединением 48/80.
Соединение.48/80, смесь олигомеров, полученных конденсацией 4-метокси-К- -метилбензолэтанамина и формальдегида, описано как потенциальный агент, высвобождающий гистамин. Защита от летального коллапса кровообращения, вызванного соединением 48/80 является простым способом количественной оценки антигистаминовой активности тестовых соединений. В этом эксперименте используют самцов крыс инбред- ного штамма Вистар весом 240-260 г.. После того, как крысам не дают есть в течение ночи, их переводят в лабораторные условия (температура , относительная влажность 65+5%).
Крысам дают орально или- вводят подкожно тестовое соединение или растворитель (раствор NaCl, 0,9%). Спустя 1 ч после введения соединения им вводят подкржно соединение 48/80 (свежерастворенное в воде в дозе 0,5 мг/кг/0,2 МП/100 г живого веса). В контрольных экспериментах, в которых, 250 животным вводят растворитель, а затем стандартную дозу соединения 48/80, спустя 4 ч выживают
проверяют антагонистическую активность целевых соединений по отношению к серотонину.
Антагонистическая активность относительно серотонина в тесте с поражением желудка.
Поражения, вызванные соединением 48/80.
Соединение 48/80 (смесь олигомеров, полученньпс при конденсации 4-ме- токси-Н-метилбензолэтанамина и формальдегида) является потенциальным агентом, высвобождающим вазоактивные амины из таких эндогенных источников как, например, гистамин и серотонин. У :.рыс, которым вводят соединение 48/80, наблюдаются последующие изменения потока крови в различных сосу40 дистых системах: синюшность ушей и конечностей становятся заметны через 5 мин после инъекции соединения; крысы погибают от щока спустя 30мин. Шока с последующей смертью можно
45 избежать, если крысам предварительно ввести классический антагонист HI.
35
50
55
Однако стимулирующие действия на секрецию желудка не подавляются, так что у крыс, которьм вводят соединение 48/80 и которых защищают от щока антагонистом гистамина Н 1, могут проявляться все симптомы интенсивной активности желудочной железы: вскрытие демонстрирует расширенные желудки с ненормальным содержанием и неровными ярко красными пятнами по всей , слизистой оболочке, солетворительньй критерий защитного действия введения препарата.
Значения ЭДсд соединений формулы (l) приведены в первой колонке табл. табл. 1-4. Указанные ЭД значения представляют собой значения в мг/кг
.
живого веса, при которых тестовые
вотных от летального исхода вызываемого соединения 48/80.
Соединения формулы (l) и их фар мацевтически приемлемые соли присо
проверяют антагонистическую активность целевых соединений по отношению к серотонину.
Антагонистическая активность относительно серотонина в тесте с поражением желудка.
Поражения, вызванные соединением 48/80.
Соединение 48/80 (смесь олигомеров, полученньпс при конденсации 4-ме- токси-Н-метилбензолэтанамина и формальдегида) является потенциальным агентом, высвобождающим вазоактивные амины из таких эндогенных источников как, например, гистамин и серотонин. У :.рыс, которым вводят соединение 48/80, наблюдаются последующие изменения потока крови в различных сосудистых системах: синюшность ушей и конечностей становятся заметны через 5 мин после инъекции соединения; крысы погибают от щока спустя 30мин. . Шока с последующей смертью можно
избежать, если крысам предварительно ввести классический антагонист HI.
Однако стимулирующие действия на секрецию желудка не подавляются, так что у крыс, которьм вводят соединение 48/80 и которых защищают от щока антагонистом гистамина Н 1, могут проявляться все симптомы интенсивной активности желудочной железы: вскрытие демонстрирует расширенные желудки с ненормальным содержанием и неровными ярко красными пятнами по всей , слизистой оболочке, со27
ответствующими участками разрушенных желез. Ряд антагонистов серотонина таких как, например, метисергид, цип- рогептадин, циансерин, миансерин, гшпамперон, спиперон, пизотифен и метерголин полностью предотвращают синюшность ушей и конечностей,- а также поражения гландовой зоны желудка и расширение желудка.
Метод.
Самцам.крыс инбридного штамма Ви- стар весом 220-250 г не дают еды в течение ночи, воду дают без ограниче13
НИИ. Тестовые соединения вводят ораль- j даны не с целью ограничения ими изобретения, а только в качестве примера полезной фармакологической активности всех соединений в объеме форму.-п лы (I))
Учитывая антигистаминовые и серо- тоноин-антагонистические свойства, соединения формулы (l) и их соли присоединения кислот являются очень эффективными при лечении аллергических заболеваний, например аллергических ринитов, аллергических коньюктивитов, хронических Witicaria, аллергической астмы и т.п.
но в виде раствора или в виде суспензии в водной среде. Крысамв контрольных или бланковых опытах вводят тестовое соединение. Спустя 1 ч всем крысам вводят подкожно (дифенил 20 метил)-1-пиперазинил-метил -1-метил- -1Н-бензимидазол-2-метанол в дозе 2,5 мг/кг. Через 2 ч после орального или подкожного введения тестового соединения всем крысам вводят внутри- 25 венно соединение 48/80, свежерастворенное в воде в концентрации 0,25 мг/мп, в дозе 1 мг/кг за исключением бланковых крыс. Спустя 4 ч
Подходящие дозы ежедневного приема после внутривенного введения соедине- ЗО пациентов варьируются от 0,1 до кия 48/80 крысам удаляют головы и из- ЮО мг и более предпочтительно 1 - влекают желудки. Затем желудки исследуют по поводу расширения и содержания (кровь, жидкость, шпца) и тщательно промывают. Макроскопические поражения оценивают по шкале от О
50 мг.
Таким образом, предлагаемым спосо- бом получают соединения общей формулы I , обладающие ценными фармакологическими свойствами.
7
- 39696428
до +++, причем О соответствует отсутствию видимых поражений, а +++ соответствует ярко-красным неровным пят- нам, покрывающим более половины участка желез.
Во второй колонке табл. 12 представлен ряд соединений формулы (l) в дозах (мг на кг живого веса), в 10 которых расширение желудка также как и поражение зоны гланд желудка полностью отсутствует у 50% тестированных крыс (значение ЭД- ).
Соединения, приведенные в табл. 12,
Подходящие дозы ежедневного приема пациентов варьируются от 0,1 до ЮО мг и более предпочтительно 1 -
50 мг.
Таким образом, предлагаемым спосо- бом получают соединения общей формулы I , обладающие ценными фармакологическими свойствами.
Таблица 1
29
I
СН,
4-F-C H CH,
(4-F-C H4) Н СН(СН2)з
1 1/2 (Е)-2-бутендиоат; этандиоат (1:2), моногидрат; этандиоат (1:2)
Lr(CH,)s-lOcH2 .
11
ЪГ-К-С Нб
4т-Морфолинил
1 -К11 о
N-N-C2H5
CjHjO:i99 4-F-C H C(0)1396964
30
Продолжение табл.1
N СН СН CH-i
157 212,5
Таблица
2 4-F-CgH4CH2 N 2(СООН)2 205 2 4-F-C H CH-i . 2(СООН),2 182
2 4-F-C H4CH2 N 2HC1
H-jO
180
3 N 2HC1 167
Продолжение табл.2
213
4
СНз
214
215
L-N.
&
216
Н о
а
217
0,0
218
..
UJC
219
.
СНз
Н
Щ
4Av.if,0
221
Н
,о
о
Н
v«0
irV
Продолжение табл.
2 4-F-C H -СН 195
2 4-F-C6H4-СН 174,7
2 4-F-C H -СН 187
2 4-F-C H4-СН Основание 168
2 2-ФуранилСН 2НС1 240
2 2-ФуранилСИ ЗНС1 197
2 2-ФуранилN ЗНС1 250
3 2-Фуранил N Основание 198
2 2-Фуранил N Основание 199
3 4-F-C H - N Основание 183,5
35
224
Ifs
о
2 2-Фуранил
225
2 2-Фуранил
226
227
228
229
230
Н f.
fr
Nи О
.. з
О .«1 НзС-К.(
О
il
о
СНз
Г
п
О
2 2-Фуранил СН Основание 175
2 2-Фуранил N 2НС1 HjO 182
2 4-F-CjH4- N ЗНС1 - 229,7
2 2-Фуранил N 183,5
2 2-F-C H - N 2HCl.Hj0241
231
N
СНз
2 2-Фуранил
N II
О СНг-СНз
nrV- N-if
2 4-F-CjH4233 ff IT 233 -JLQjj
2 4-F-C H4- СН Основание 101
1396964
36 Продолжение табл.3
N 3HCl-2HjO 186,8
(разл.)
N 2НС1 204
(раэл.)
N 2 1/2 163 (СООН) НгО
СН 2 1/2 161 (СООН)
L-lCH s-O
ТаблицаЗ
СН2
fA
39
252fJ Y V 2
СНз-L.j Jk
J -с „ О
A-F-C H CH, -СН 2(СООН)2
139696Д
40
Продолжение табл.5
140
4,
:(Е)-2-бутендиоат (2:3) :(Е)-2-бутендиоат (1:2)
1396964
42 Продолжение табл.5
Ry
L,-(CH,)
к (Е)-2-бутендиоат (2:3) XX (Е)-2-бутендиоат (1:2) XXX (Е)-2 бутендиоат (1:1-)
L Г (СН 2)5- 0272
rrV ч.и
.l v-СНз
2 2-Пиридинш1метил N Основание151,6
Ry
Таблица 6
Таблица 7
CH-R
1-0.
-Г
t-r (си,,-н сн,
V-/
277
4-СНзО-С Н г Т
О
4-CH O-CjH r J N N
281Г I U
G
282 4-CHjO-CjH Таблица 8
сн,
сн,
/
YYt
Л v -xAi
2 (COOH}4
155,7
1/2H20171,8
2(COOH) l/2-H,0 169,6
2 (COOH)2
s
ОСН.
163,9
2 (COOH)4 H O178,3
HiO
/
OH
««
215,5
а
283 4-СНэО-С(
ОН
: (Е)-2-бутендиоат (2:3) : (Е)-2-бутендиоат (1:1)
RI
сн,
N
A-F-CjH -CH-i
с,н,
2-Пиридинилметил
Ц-КН-СНз-СНг- Г)-Соединение
2-11иридинил2-Фуранил
2-Тиаз олил2-Фур анил
2-11иримидинш12-Тиенил
2-11иримидинил4-СН (Е)-2-бутендиоат (1:3) (Е)-2-бутендиоат (2:3)
Продолжение табл.8
Основание
210,7
RI
IS
Таблица 9
основание)
1А6
141,4
138
Таблица 10
енг-к -а сн.лу
Основание 4(
2 1/2 (COOH)i
103
159,6
184,6-188,6
160,5
L-HH-CH
2-rarNj CHjJjy k
sТаблица 11
s51139696Д
Продолжение табл. 12
52 Продолжение табл. 12
551396964
Продолжение табл. 12
56 Продолжение табл. 12
| Гетероциклические соединения /Под ред | |||
| Р | |||
| Эльдерфилда, т | |||
| V, М.; Иностранная литература, 1955, с | |||
| Искусственный двухслойный мельничный жернов | 1921 |
|
SU217A1 |
