ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИН-4-ОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СЕРОТОНИНАНТАГОНИСТИЧЕСКАЯ, ДОПАМИНАНТАГОНИСТИЧЕСКАЯ И АНТИГИСТАМИННАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1995 года по МПК C07D401/06 C07D403/06 A61K31/505 C07D401/06 C07D239/47 C07D211/26 C07D403/06 C07D239/47 C07D211/26 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - производным пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим серотонинантагонистической, допаминантагонистической, антигистаминной активностью, и композициям на их основе.

Известны производные бензоксазолов, бензтиазолов, обладающие психотропным, транквилизирующим, анальгезирующим свойством.

Цель изобретения - поиск в ряду производных пиримидина новых соединений, малотоксичных и обладающих серотонинантагонистической, допаминантагонистической, антигистаминной активностью, и композиции на их основе.

Это достигается описываемыми производными пиримидин-4-она формулы I
где Alk - С₁₁-С₁₄-алкандиил; R₃ - C₁-C₄-алкил; R₄ - водород; R_5-водород, незамещенный C₁-C₄-алкил, С₁-С₄-алкил, замещенный фенилом, или пиридинил, С₁-С₄-алкилкарбонил, С₁-С₄-алкиламинокарбонил; R₆ - водород, С₁-С₄-алкил или R₄ - C₁-C₄-алкил; R₅ и R₆ вместе взятые образуют бивалентный радикал формулы
-CH₂-CH₂- (в -1)
-CH₂-CH₂-CH₂- (в -2)
-CH=CH- (в -3)
-N=CH- (в -4) или
-N= CH-CH₂- (в -5), где один атом водорода указанных радикалов (в -3) и (в -5) может быть замещен С₁-С₄-алкилом и в случае, если Х=СН, R₁ - радикал формулы
- (a-1) (a-2) или
(a-3) где R₇ - водород или галоген;
B - O или N в (а-2) и
B - O,S или NH в (а-3) и, если Х = С, R₁ - радикал формулы
где R₇ - водород или галоген и, если Х = N, R₁ - радикал формулы
где R₇ - водород, галоген, B = O, азот, или их фармацевтически приемлемыми солями.

К предпочтительным соединениям относится производное пиримидин-4-она формулы
CH₂N= C или его фармацевтически приемлемая соль.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей серотонинантагонистической, допаминантагонистической и антигистаминной активностью, включающей в качестве активного ингредиента производные описываемых пиримидин-4-она формулы I или их фармацевтически приемлемые соли в количестве 0,05-15 мас.% и инертный носитель.

Описываемые соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия II с алкилирующим реагентом формулы III
k-W HNx-R₁ (X - CH или С) или пиперазина (X - N) формулы (III). В формуле (II), W - реакционная отщепляемая группа, такая как, например, галоид, например, хлор, бром или йод или группа сульфонилокси, например, метансульфонилокси, 4-метилбензол сульфонилокси и подобные отщепляемые группы
₊
Указанная реакция N-алкилирования может быть проведена просто в инертном в реакционном отношении растворителе, таком как, например, ароматический углеводород, например бензол, метил-бензол, диметилбензол и подобные; низший алканол, например метанол, этанол, 1-бутанол и подобные; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и подобные; простой эфир, например 1,4-диоксан, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и подобные; диполярный апротонный растворитель, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, нитробензол, 1-метил-2-пирролидинон и подобные; или смесь таких растворителей. Добавление соответствующего основания, такого как, например, карбонат щелочного или щелочноземельного металла, гидрокарбонат, гидроксид, алкоксид или гидрид, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия и подобные, или органического основания, такого как, например, амин, например N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-этилморфолин и подобные, можно использовать, чтобы собрать кислоту, которая выделяется в процессе реакции. В некоторых случаях добавление йодида, по предпочтительному варианту йодида щелочного металла, является необходимым. Повышение температуры в небольшой степени может повысить скорость реакции.

В этом и следующих вариантах способа получения продукты реакции можно выделить из реакционной смеси и, если это необходимо, далее очистить в соответствии с методологией, известной в данной области, например, путем экстракции, дистилляции, кристаллизации, растирания в порошок и хроматографии.

Соединения формулы I, где R₁ - радикал формулы (а-1) и X - CH, причем упомянутые соединения можно представить формулой I (а-1), можно также получить путем гидролиза ацеталя формулы IV, в которой каждый R - C₁-C₆-алкил, или оба радикала R, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал C₂-C₃-алкандиил, получая таким образом циклический ацеталь
L-N ____→ L-N
Указанный гидролиз удобно проводить путем перемешивания ацеталя в водной подкисленной среде и при необходимости подогревая реакционную смесь.

Соединения формулы I, в которой X - CH и R₁ - радикал формулы (а-2), в которой B - O, причем упомянутые соединения представлены формулой I (а-2) можно также получить путем циклизации оксима формулы V, в которой Y - реакционная уходящая группа, такая как, например, галоид или нитро. По предпочтительному варианту Y - группа галоида и более конкретно фтор
L :
Указанную реакцию циклизации оксима формулы V можно проводить путем обработки соответствующего основания по предпочтительному варианту в подходящем инертном в отношении реакции растворителе, при температуре в интервале от 20 до 200^оС, по предпочтительному варианту от 50 до 150^оС, и в особенности при температуре перегонки реакционной смеси. Если это необходимо, указанное основание сначала можно добавить по предпочтительному варианту при комнатной температуре, после чего полученную таким образом соль подвергают циклизации, по предпочтительному варианту при повышенной температуре и по более предпочтительному варианту при температуре перегонки реакционной смеси. Соответствующими основаниями являются, например, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты, гидроксиды, алкоксиды, амиды или гидриды, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, амид натрия, гидрид натрия и подобные основания. Подходящими растворителями для указанного способа являются, например, вода, ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; галогенизированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,1,1-трихлорэтан, 1,2-дихлорэтан и подобные; низшие алканолы, например метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 1,2-этандиол и подобные; кетоны, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и подобные; простые эфиры, например 1,1-оксибисэтан, 1,1-оксибисбутан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,1-оксибис(2-метоксиэтан) и подобные; диполярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты и подобные; или смеси указанных растворителей.

Соединения формулы (1-a-2-1) можно также получить путем циклизации производного активированного оксима формулы VI, в которой V-кислотный остаток и более конкретно (С₁-С₆-алкил или арил)карбонил, например формил, ацетил, пропионил, бензоил и подобные; (С₁-С₆-алкил или арил)оксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил (1,1-диметил)этоксикарбонил, фенилоксикарбонил и подобные; (С₁-С₆-алкил или арил)сульфонил, например метансульфонил, бензолсульфонил, 4-метил-бензолсульфонил, 2-нафталинсульфонил и подобные; N-ациламинокарбонил, например трихлорметилкарбониламинокарбонил и подобные
L-N 1-a-2-1
Указанную реакцию циклизации производного активированного оксима формулы VI удобно проводить путем обработки подходящим основанием, по предпочтительному варианту в подходящем инертном в реакционном отношении растворителе, при температуре 20-200^оС, по предпочтительному варианту от 50 до 150^оС и предпочтительно при температуре перегонки реакционной смеси. В некоторых случаях, однако, выгоднее не добавлять основание к реакционной смеси и удалить кислоту, выделяющуюся в процессе реакции, путем дистилляции при нормальном давлении или, если необходимо, под пониженным давлением. По другому варианту указанную циклизацию можно также проводить путем нагревания оксимового производного (VI) под вакуумом без растворителя. Подходящими основаниями являются, например, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты и амины, например карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, N,N-диэтилэтанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан, пиридин и подобные основания.

Подходящими растворителями для указанной циклизации являются, например, ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; простые эфиры, например 1,1-оксибисэтан, 1,1-оксибисбутан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,1-оксибис(2-метоксиэтан), 1,2-бис(2-метоксиэтан)этан и подобные; диполярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, триамид гексаметилфосфорной кислоты, пиридин, метилпиридин, диметилпиридин, ангидрид уксусной кислоты, ангидрид N-пропионовой кислоты, ангидрид N-масляной кислоты и подобные; галогенизированные углеводороды, например трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1-2,2-тетрахлорэтан, хлорбензол, дихлорбензол и подобные растворители.

Соединения формулы I, в которой X - CH и R₁ - радикал формулы (а-2), в которой B - NR₈, причем указанные соединения представлены формулой (I-a-2-II), можно также получить путем циклизации промежуточного продукта формулы VII соответствующим производным гидразина R₈ - NH-NH₂ (VIII) или его кислым аддуктом
L-N+ R₈NHNH₂
В формуле (VII) - соответствующая отщепляемая группа такая, как, например, галоид, например, фтор или хлор; или нитрогруппа. Указанную реакцию циклизации можно проводить при перемешивании и, если необходимо, нагревая реагенты в подходящем, инертном в отношении реакционной смеси, растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящие растворители обычно имеют относительно высокую температуру кипения и представляют собой, например, воду, алканолы, например метанол, этанол, 1-бутанол и подобные; диолы, например 1,2-этандиол и подобные; ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; галогенсодержащие углеводороды, например трихлорметан, тетрахлорметан и подобные; простые эфиры, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксин, 1,1-оксибисбутан, 1,1-оксибис-(2-метоксиэтан) и подобные; диполярные апротонные растворители, например N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и подобные; или смеси таких растворителей. Подходящими основаниями по предпочтительному варианту являются карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов или гидрокарбонаты, такие как, например, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и подобные; или амины, такие как N,N-диэтилэтанамин, 4-этилморфолин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин и подобные. Кроме того, соединения формулы (I-a-2-II) можно получить путем нитрозирования промежуточного анилина формулы IX
L-N нитритом щелочногоо металла, например нитритом натрия, в водной подкисленной среде и обрабатывая полученное таким образом нитрозосоединениe (Х-а) или, в случае, если R₈ - водород, солью диазония (X-b)

где A - конъюгированное основание кислоты, использованной выше, с соответствующим восстановителем, таким как, например, водород, в присутствии металлического катализатора гидрогенизации, например, никелевый катализатор Ренея или кобальтовый катализатор Ренея; или сульфит, например сульфит натрия, получая таким образом соответствующее производное гидразина формулы IX
L-N который в большинстве случаев спонтанно или, если это необходимо, при повышении температуры может циклизоваться с соединением формулы (I-a-2-II).

Соединения формулы I, в которой X - N и R₁ - радикал формулы (а-2), причем указанные соединения представлены формулой (I-a-2-III), можно также получить путем N-алкилирования производного пиперазина формулы XII бензазолом формулы XIII
L-NH + где W - подходящая отщепляемая группа, такая как галоид, например хлор или бром. Указанная реакция N-алкилирования (XII) с (XIII) может быть приведена по тому же способу, который описан выше для получения соединений формулы I из промежуточных продуктов (II) и (III).

Соединения формулы I, в которой X - N и R₁ - радикал формулы (а-2), в которой B - O или R₈, причем B представлен как B', и указанные соединения формулы (I-a-2-IV), можно также получить путем циклизации промежуточного соединения формулы XIV путем обработки подходящим основанием в инертном в реакционном отношении растворителе.

В формуле XIV W² - подходящая отщепляемая группа, такая как галоид, например фтор или хлор, или нитрогруппа. Подходящими основаниями для такой циклизации являются, например, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты, гидроксиды, алкоксиды или гидриды, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия или органические основания, такие как амины, например, N, N-диэтилэтанамин, 4-этилморфолин и подобные основания. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; низшие алканолы, например метанол, этанол, 1-бутанол и подобные; кетоны, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и подобные; простые эфиры, например 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и подобные; диполярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидон и подобные, или смеси таких растворителей. Для того чтобы повысить скорость реакции, температуру реакционной смеси можно повысить, и в особенности указанную циклизацию можно проводить при температуре перегонки реакционной смеси.

Соединения формулы (I-a-2-IV), в которой B' - O, причем такие соединения, представленные формулой (I-a-2-V), можно также получить путем циклизации активированного оксимового производного формулы XV
L-NN ___→ L-N
где Y - формил, (С₁-С₆-алкил или арил)карбонил, например ацетил, пропионил, бензоил и подобные; (С₁-С₆-алкил или арил)оксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, (1,1-диметил)-этоксикарбонил, фенилоксикарбонил и подобные; (С₁-С₆-алкил или арил)сульфонил, например трихлорметилкарбониламинокарбонил и подобные. Указанную реакцию циклизации удобно проводить путем обработки соответствующим основанием, по предпочтительному варианту в инертном в реакционном отношении растворителе, при температуре 20-200^оС, в особенности 50-150^оС, и по предпочтительному варианту при температуре перегонки реакционной смеси. Однако в некоторых случаях может быть выгодно не добавлять основание к реакционной смеси и удалить кислоту, выделяющуюся в процессе реакции, путем дистилляции под нормальным давлением или, если необходимо, под пониженным давлением. По другому варианту эту циклизацию можно также проводить, подогревая оксимовое производное (XV) под вакуумом без растворителя. Подходящими основаниями являются, например, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты и амины, например карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, N,N-диэтилэтанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазобицикло(2,2,2)октан, пиридин и подобные основания. Подходящими растворителями для циклизации являются, например, ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; простые эфиры, например 1,1-оксибисэтан, 1,1'-оксибисбутан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 2,2'-оксибис(метоксиэтан), 2,5,8,11-тетраоксододекан и подобные; дополярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, гексаметилфосфорной кислоты триамид, пиридин, ангидрид уксусной кислоты и подобные; галогенизированные углеводороды, например трихлорметан, тетрахлорметан 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и подобные растворители.

Соединения формулы (I-a-4) можно также получить, подвергая взаимодействию 4-пиперидон (XVI) с подходящим имидом (XVII), таким как, например, фосфоран (например, R₉ и R₁₀ -арил или алкил, реакция Виттига (или фосфонатилид) например, R₉ - алкилокси и R₁₀ - O-, реакция Хорнера-Эммонса.

L-N=O + R₉-= ____→ I
Реакцию удобно проводить путем обработки фосфониевой соли XVIII (R₉и R₁₀ - арил или алкил) или фосфоната XVIII (R₉ - алкилокси и R₁₀ - O^-)
R ____→ соответствующим основанием, таким как, например, бутиллитий, метиллитий, амид натрия, гидрид натрия, алкоксид натрия или калия, натриевая соль сульфинилбис(метана) и подобные основания, в инертной атмосфере и в инертном в реакционном отношении растворителе, таком как, например, углеводород, например гексан, гептан, цилкогексан и подобные; ароматический углеводород, например бензол, метилбензол и подобные; в простой эфир, например 1,1-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и подобные; дополярный апротонный растворитель, например диметильсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты и подобные растворители; и затем обрабатывая полученный таким образом илид (XVII) кетоном формулы XVI при необходимости при немного повышенной температуре.

По другому варианту соединения формулы (I-a-4) можно получить, подвергая взаимодействию 4-пиперидином (XVI) с металлорганическим реагентом формулы XIX, в которой М - группа металла, такого, например, как литий, галогенидмагния, меднолитиевая и подобные; и затем обезвоживая спирт формулы ХХ, например, путем обработки соответствующей кислотой, например хлористоводородной или серной кислотой.

м L-N I-a-4
Металлорганический реагент (XIX) удобно получить подвергая взаимодействию соответствующий диарилметилгалогенид с металлом, таким как литий или магний, в инертном в реакционном отношении растворителе, таком как, например, простой эфир, например 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и подобные.

Соединения формулы I можно также превратить друг в друга по способам, известным в данной области превращения функциональных групп. Аминогруппы можно алкилировать или ацилировать в соответствии с известными в данной области способами, такими как, например, N-алкилирование, N-ацилирование, восстановительное N-алкилирование и подобные способы. Например С₁-С₆-алкил или Ar (аминокарбонил) и подобные группы можно вводить подвергая взаимодействию исходный амин с соответствующим (С₁-С₆-алкил или Ar)изоцианатом. Соединения формулы I, содержащие аминогруппу, замещенную на радикал Ar-CH₂, можно подвергать гидрогенолизу, обрабатывая исходные соединения водородом в присутствии подходящего катализатора, палладия-на-угле, по предпочтительному варианту в спиртовой среде.

Ряд промежуточных соединений и исходных материалов в следующих способах получения представляют собой известные соединения, которые можно получить в соответствии с известными в данной области способами получения упомянутых или аналогичных соединений. Другие промежуточные соединения можно получить в соответствии с известными в данной области способами получения аналогичных соединений.

Промежуточные соединения формулы II в общем можно получить из соответствующего спирта формулы XXI путем обработки галогенизированным реагентом, таким как, например, галогенводородная кислота, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота; тионилхлоридтрихлорид фосфористой кислоты, фосфорилхлорид; метансульфонилхлорид, трифенилфосфинтетрагалоидметан и подобные реагенты; для сульфонилгалоидным реагентом, таким как, например, метансульфонилхлорид, 4-метилбензозолсульфонилхлорид и подобные.

Промежуточные соединения формулы XXI, в которой R₅ и R₆ вместе образуют двухвалентный радикал формулы (b-1) до (b-3), можно обычно получать путем конденсации промежуточного соединения формулы XXI-a, в которой R₅ и R₆ - водород, с соответствующим алкилирующим реагентом. Например, реакция N-алкилирования промежуточного соединения (XXI-a) 1,2-дигалоидэтаном или 1,3-дигалоидпропаном, может дать те промежуточные продукты, в которых R₅ и R₆ вместе образуют радикал этандиил (XXI-b-I) или пропандиил (XXI-2).

Промежуточные соединения формулы XXI-b-3 можно получить путем конденсации (XXI-a), где R₅ и R₆ - вместе водород, с α-галоидкетоном или α-альдегидом (XXII), где R₁₁ и R₁₂ каждый независимо представляют водород, С₁-С₆-алкил или фенил, в присутствии соответствующего основания или кислоты
l
Промежуточные соединения формулы XXI-b-3 и XXI-b-4 можно также получить путем конденсации соответственно замещенного 2-аминоимидазола (X' = CR₁₂) или 2-аминотриазола (X' - N) формулы XXIII, в которой R₁₁ и R₁₂ каждый независимо представляет водород, С₁-С₆-алкил или фенил, в присутствии инертного в реакционном отношении растворителя, с α-ациллактоном (XXIV) в присутствии активирующего реагента, такого как галогенизирующий реагент. В некоторых случаях гидроксигруппу можно превратить in situ в галоидную группу, непосредственно получая таким образом алкилирующий агент формулы II.

R + ^R3 _______→
В промежуточные соединения формулы XXI-b-5 и XXI-b-6 можно получить, конденсируя производное гидразина (XXV) соответственно с α-галоидкетоном или α-альдегидом (XXII) и сложным ортоэфиром (XXVI), где R₁₁ и R₁₂ каждый независимо представляет водород или С₁-С₆-алкил.

Моноциклические 2-аминопиридиминоны формулы XXI и производное гидразина (XXV) можно получить из соответствующего меркаптопиримидинона (XXVII) путем δ-алкилирования сначала до промежуточного алкилтиосоединения, затем этот алкилтиозаместитель замещают на соответственно амин R₄R₅NH или гидразин R₄NHNH₂

Экспериментальная часть.

A.Получение промежуточных продуктов.

П р и м е р 1. а) К перемешиваемой суспензии из 90 ч. 5-(2-гидроксиэтил)-2-меркапто-6-метил-4-(3Н)-пиримидинона в 320 ч. метанола добавляют 90 ч. 30%-ного раствора метоксида натрия. После перемешивания в течение 20 мин добавляют 72 ч. йодометана и перемешивают при температуре перегонки в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме и к остатку добавляют воду. Осадок отфильтровывают и кристаллизируют из этанола, что дает 78 ч. (78%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(метилтио)-4-(3Н)-пиримидинона (промежуточное соединение I).

b) Смесь из 160 ч. промежуточного соединения I и 700 ч. моноацетата метанамида перегоняют в течение 2 ч, после охлаждения до 50^оС пропускают через раствор в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 100^оС и приливают ее к 2000 ч. воды с льдом, добавляют 100 ч. гидроксида аммония. Через 30 мин отфильтровывают твердый продукт, дважды промывают 200 ч. воды и дважды 80 ч. ацетонитрила, сушат, получают 108,5 ч. (74,0%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(метиламино)-3-(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.2).

с) К перемешиваемой смеси из 50,7 ч. промежут. прод.2, 31,8 ч. карбоната натрия и 376 ч. N,N-диметилформамида одновременно добавляют 27,75 ч. 1-хлор-2-пропана. Реакционную смесь перемешивают сначала в течение 2 ч при 100^оС и в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток обрабатывают 160 ч. ацетонитрила. После охлаждения до 0^оС продукт отфильтровывают и обезвоживают, получают 32 ч. (48,5%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(метиламино)- 3-(2-оксопропил)-4-(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.3).

Раствор из 38,3 ч. промежут. прод.3 и 250 ч. уксусной кислоты, насыщенный гидробромидом, перемешивают в течение ночи при температуре перегонки. Растворитель упаривают, и остаток смешивают с 375 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде. Все перемешивают в течение 5 ч при температуре перегонки. После выпаривания остаток смешивают с 400 ч. воды и обрабатывали 100 ч. гидроксида аммония в виде раствора. Осадок отфильтровывают, промывают 40 ч. охлажденного этанола и сушат, получают 34 ч. (74,8% ) 6-(2-бромэтил)-1,2,7-триметил-1Н, 5Н-имидазо(1,2-а)пиримидин-5-она; т.пл. 125^оС (промежут. прод.4).

Аналогичным образом также готовят 6-(2-бромэтил)-1,7-диметил-2-фенилимидазо(1,2-а)-пиримидин-5(1Н)-он, т.пл. 150^оС (промежут. прод.5).

П р и м е р 2. а) К перемешиваемой смеси из 64 ч. промежут. прод.2, 80,6 ч. карбоната натрия и 329 ч. N,N-диметилформамида добавляют 54,5 ч. 1-бром-2-хлорэтана. Реакционную смесь нагревают в течение 20 ч при 100^оС. После охлаждения осаждают, отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток экстрагируют 450 ч. трихлорметана. Экстракт дважды промывают 50 ч. воды, обезвоживают, фильтруют и упаривают, получают 15,2 ч. (20,8%) 2,3-дигидро-6-(2-гидроксиэтил)-1,7-диметил-1Н, 5Н-имидазо(1,2-а)пиримидин-5-она в виде остатка (промежут. прод.6).

b) Смесь из 15,2 ч. промежут. прод.6, 32,4 ч. тионилхлорида и 300 ч. трихлорметана перемешивают в течение 2 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь обрабатывают 40 ч. ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и обезвоживают, получают 13,2 ч. (69,5%) 6-(2-хлорэтил)-2,3-дигидро-1,7-диметил-1Н, 5Н-имидазо(1,2-а)- пиримидин-5-он моногидрохлорида; т.пл. 220^оС (промежут. прод.7).

П р и м е р 3. а) Смесь из 43 ч. бензолметанамина и 77 ч. промежут. прод. 1 перемешивают в течение 5 ч на масляной бане при 150-160^оС. После охлаждения осажденный продукт перемешивают в воде. Продукт отфильтровывают, дважды промывают водой и кристаллизуют из этанола, получают 78 ч. (79%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-[(фенилметил)-амино] -4(3Н)- пиримидинона; т. пл. 187,3^оС (промежут. прод.8).

b) К перемешиваемой суспензии из 137 ч. промежут. прод.8 в 546 ч. йодометана добавляют 90 ч. N,N-диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и добавляют 71 ч. 30%-ного раствора метоксида натрия (экзотермическая реакция, температура повысилась с 22 до 40^оС). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают под пониженным давлением и остаток обрабатывают 1000 ч. воды. Твердый продукт отфильтровывают и кристаллизуют дважды: сначала из 80 ч. ацетонитрила, а затем из 640 ч. ацетонитрила. После охлаждения до 0^оС продукт отфильтровывают и обезвоживают, получают 81,4 ч. (59,6%) 5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-2-[(фенилметил)-амино]-4(3Н)- пиримидинона (промежут. прод.9). Следуя процедурам, описанным в примере 1с, d, промежуточный продукт 8 превращают в 6-(2-бромэтил)-2,7-диметил-1-(фенилметил)имидазо(1,2-а)пири-мидин- 5(1Н)-он моногидробромид (промежут. прод.10).

Следуя способу, описанному в примере 2, промежуточный продукт превращают в 5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-2-[(фенилметил)- амино]-4(3Н)-пиримидин-он моногидрохлорид (промежут. прод. 11).

П р и м е р 4. К перемешиваемой смеси из 67,7 ч. 2-амино-5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-4(3Н)-пиримидинона и 800 ч. этанола добавляют 80 ч. метоксида натрия в виде 30%-ного раствора. Реакционную смесь нагревают при температуре перегонки и по каплям добавляют 62,5 ч. йодометана. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 4 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривают в остаток, суспендируют в 400 ч. воды. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают 40 ч. этанола и обезвоживают, получают 58,3 ч. (79,6%) 2-амино-5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-4-(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.12).

Следуя процедуре, описанной в примере 2, промежуточный продукт 12 превращают в 2-амино-5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-4(3Н)-пиримидин-он моногидрохлорид (промежут. прод.13). Аналогичным путем также получают 2-амино-5-(2-хлорэтил)-3-этил-6-метил-4(3Н)-пиримидин-он моногидрохлорид (промежут. прод. 14) и 2-амино- 5-(2-хлорэтил)-6-метил-3-пропил-4(3Н)-пи-римидин-он моногидрохлорид (промежут. прод.15).

П р и м е р 5. а) Смесь из 200 ч. 2-амино-3-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-4(3Н)- пиримидинона, 210 ч. уксусной кислоты и 1350 ч. ангидрида уксусной кислоты перемешивают в течение 5 ч при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь выпаривают под вакуумом и остаток затвердевает в процессе перемешивания в смеси этилацетата и 2,2-оксибиспропана (1:1 от объема). Твердый продукт отфильтровывают, фильтрат отделяют, промывают 2,2-оксибиспропаном и сушат, получают первую фракцию из 134 ч. (45,9%) 2-(ацетиламино)-1,2-дигидро-1,4-диметил-6-оксо-5- пиримидинэтанолацетата (сложный эфир). Фильтрат, который отделяют, охлаждают при -10^оС. Осажденный продукт отфильтровывают и сушат, получают вторую фракцию из 156 ч. (53,4%) 2-ацетиламино-1,2-дигидро-1,4-диметил-6-оксо-5- пиримидинэтанолацетата (сложный эфир). Общий выход: 190 ч. (99,3%) 2-ацетиламино-1,2-дигидро-1,4-диметил-6-оксо-5- пиримидинэтанолацетата - сложный эфир (промежут. прод. 16).

b) 19,8 ч. 50% дисперсии гидрида натрия дважды суспендируют в 64 ч. петролейного эфира. 50% дисперсию гидрида натрия перемешивают в 94 ч. N, N-диметилформамида в атмосфере азота. Смесь из 88,2 ч. промежут. прод.16 и 282 ч. N, N-диметилформамида добавляют по каплям к предыдущей смеси при 15^оС. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 30 мин. По каплям добавляют 57 ч. йодметана при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 50^оС в течение 10 мин. После охлаждения при 10^оС остаток отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток промывают 300 ч. воды и 63,5 ч. хлористоводородной кислоты и все перемешивают в течение 3 ч при температуре перегонки. Все упаривают, остаток промывают 300 ч. воды и обрабатывают гидроксидом аммония. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают 40 ч. ацетонитрила, сушат, получают 35,7 ч. (54,8%) 5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-2-(метиламино)-4(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.17).

Следуя процедуре, описанной в примере 2, промежуточный продукт 17 превращают в 5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-2-(метиламино)-3(3Н)-пиримидинон моногидрохлорид (промежут. прод.18).

П р и м е р 6. 80,0 ч. моногидрата 1-метил-1Н-имидазол-2-аминомоногидрохлори- да кипятят в 600 ч. фосфорилхлорида. Все охлаждают и фосфорилхлорид декантируют. Твердый остаток нагревают на паровой бане и добавляют 49 ч. метилбензола. После перемешивания в течение 30 мин 78 ч. 3-ацетил-4,5-дигидро-2(3Н)-фуранона добавляют в течение 20 мин. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 18 ч. Смесь резко охлаждают, осторожно добавляют 200 ч. воды. Смесь обрабатывают гидроксидом аммония до рН 8. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают и кристаллизуют дважды из смеси дихлорметана, метанола и 1,1-оксибисэтана. Продукт отфильтровывают, промывают 1,1-оксибисэтаном и сушат, получают 90,2 ч. (76,2%) 6-(2-хлорэтил)-1,7-диметил-1Н, 5Н-имидазо(1,2-а)пиримидин-5-она; т.пл. 198,2^оС (промежут. прод.19).

П р и м е р 7. а) К перемешиваемой смеси из 55 ч. промежуточного соединения 8, 44,5 ч. карбоната натрия и 135 ч. N,N-диметилформамида добавляют 33,5 ч. 1-бром-3-хлорпропана. Перемешивание продолжают в течение ночи при 80-90^оС. После охлаждения реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель: CHCl₃/CH₃OH 98:2). Элюент нужной фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси метилбензола и 2,2'-оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 28 ч. (44%) 6,7,8,9-тетрагидро-3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-9-(фенилметил)-4Н- пиримидо(1,2-а)-пиримидин-4-она; т.пл. 150^оС (промежут. прод.20).

b) Смесь из 10 ч. промежуточных соединений 20 и 150 ч. 48%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают в течение 6 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь упаривают и остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель: CHCl₃/CH₃OH 95:5). Элюент нужной фракции упаривают и остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 5,8 ч. (50%) 3-(2-бромэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиримидо(1,2-а)- пиримидин-4-он моногидробромида; т. пл. 223,3^оС (промежут. прод.21).

с) К перемешиваемой смеси из 6 ч. промежут. соед.20, 22 ч. N,N-диэтилэтанамина добавляют по каплям 75 ч. трихлорметана в течение 1 ч при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и 2,2'-оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 4 ч. (63% ) 3-(2-хлорэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-9- (фенилметил)-4Н- пиримидо(1,2-а)пиримидин-4-она; т.пл. 114,0^оС (промежут. прод.22).

П р и м е р 8. а) К перемешиваемой смеси из 9,2 ч. промежуточного соединения 2 и 56,4 ч. N,N-диметилформамида последовательно добавляют 8,5 ч. раствора метоксида натрия в 30% этанола и 8,6 ч. йодметана. После перемешивания в течение 2 ч при 40^оС растворитель упаривают и остаток разбавляют 50 ч. воды. Продукт экстрагируют трихлорметаном (2 х 74,5 ч.) и смешанный экстракт сушат, отфильтровывают и упаривают, получают 8,5 ч. (80,5%) 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(метил- амино)-4(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.23).

b) К перемешиваемой смеси из 8,5 ч. промежут. прод.23 и 133 ч. трихлорметана добавляют 16,2 ч. тионилхлорида. После перегонки в течение 2 ч реакционную смесь упаривают и остаток разбавляют 100 ч. воды. Твердый остаток отфильтровывают и промывают водой. Повышают основность смеси добавлением гидроксида аммония. Через 1/2 ч твердый остаток отфильтровывают и упаривают, получают 3,9 ч. (42,4%) 5-(2-хлорэтил)-3-этил-6-метил-2-(метилами- но)-4(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.24).

Следуя такой же процедуре промежуточное соединение 24 также превращают в 5-(2-хлорэтил)-6-метил-2-(метиламино)-3- пропил-4(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.25).

П р и м е р 9. При перемешивании и охлаждении к 33,5 ч. 1-пропанамина медленно добавляют 3,6 ч. уксусной кислоты, поддерживая температуру в интервале от - 5 до 0^оС. Затем добавляют 80,2 ч. промежут. прод. 1, и смесь перегоняют в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 300 ч. воды и добавляют гидроксид натрия. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и сушат, получают 63,4 ч. (75,0%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(пропиламино)-4(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.26).

b) К перемешиваемой смеси из 63,4 ч. промежут. прод.26 и 376 ч. N,N-диметилформамида добавляют 51,0 ч. раствора метоксида натрия в метаноле 30% и после перемешивания в течение 1/2 ч при комнатной температуре 42,6 ч. йодметана. Перемешивание продолжают в течение 2 ч. Продукт отфильтровывают водой (2х) и ацетонитрилом и сушат, получают 37,6 ч. (55,6%) 5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-2-(пропиламино)- 4(3Н)-пиримидинона; т. пл. 240^оС (промежут. прод.27).

с) К перемешиваемой смеси из 36 ч. промежут. соед.27 и 373 ч. трихлорметана медленно добавляют 48,6 ч. тионилхлорида. После перегонки в течение 2 ч реакционную смесь упаривают. Остаток разбавляют 300 ч. воды и к смеси добавляют гидроксид натрия. Твердый остаток отфильтровывают и растворяют в трихлорметане. Раствор сушат, отфильтровывают и упаривают, остаток растирают с ацетонитрилом. Продукт отфильтровывают при 0^оС и сушат, получают 34,8 ч. (89,2% ) 5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-2(пропиламино)-4(3Н)-пиримидинона; т.пл. 150^оС (промежут. прод.28).

Аналогичным образом промежут. прод. 1 также превращают в 5-(2-хлорэтил)-2-{ [(4-фторфенил)метил] амино} -3,6-диме- тил-4(3Н)- пиримидинонмоногидрохлорид (промежут. прод.29); 2-бутиламино-5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-4(3Н)-пиримидинон, т. пл. 115^оС (промежут. соед.30); 5-(2-хлорэтил)-2-(этиламино)-3,6-диметил-4(3Н)-пири- мидинон, т.пл. 160^оС (промежут. прод. 31).

Далее, следуя тем же процедурам (2-д) метиламино-5-(2-гидроксиэтил)-6-метил- 4(3Н)-пиримидинон превращают в 5-(2-хлорэтил)-2-(диметиламино)-3,6-диметил-4(3Н)-пиримидинон (промежут. прод. 32); 5-(2-хлорэтил)-2-(диметиламино)-6-метил-3-пропил-4(3Н)-пиримидинон (промежут. прод.33); 5-(2-хлорэтил)-2-(диметиламино)-3-этил-6- метил-4(3Н)-пиримидинон моногидрохлорид (промежут. прод.34).

П р и м е р 10. а) Смесь из 25 ч. 4-метоксибензолэтанамина, 33 ч. промежут. соед.2, 6,3 ч. уксусной кислоты и 133,2 ч. 1,2-этандиода перемешивают в течение 4 ч при 150^оС, добавляют 39 ч. 2-пропанола и 9 ч. гидроксида натрия. Перемешивание продолжают в течение 15 мин при 0-5^оС. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и сушат, получают 30 ч. (61,8%) 5-(2-гидроксиэтил)-2-{ [2-(4-метоксифенил) этил]-амино}-6-метил-4(3Н)- пиримидинона; т.пл. 180^оС (промежут. прод.35).

b) Смесь из 300 ч. промежут. прод.35, 6,5 ч. гидроксида натрия и 77,1 ч. диметилсульфоксида перемешивают в течение 1/2 ч при 70^оС. После охлаждения до 10^оС добавляют по каплям 16 ч. йодметана. Все перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем приливают 200 ч. воды. После перемешивания в течение 15 мин твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в трихлорметане. Этот раствор сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона при -10^оС. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 23 ч. (72,5%) 5-(2-гидроксиэтил)-2-{[2-(4-метоксифенил)этил] амино} -3,6-диметил- 4(3Н)-пиримидинона; т.пл. 210^оС (промежут. прод.36).

с) К перемешиваемой смеси из 21 ч. промежут. прод.36 и 373 ч. трихлорметана добавляют по каплям 40,5 ч. тионилхлорида. После перегонки в течение 1 ч и последующего охлаждения реакционную смесь упаривают. Остаток перемешивают в ацетонитриле при 40^оС. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 21 ч. (85,6%) 5-(2-хлорэтил)-2-{[2-(4-метоксифенил)этил]- амино} -3,6-диметил-4(3Н)- пиримидинонмоногидрохлорида; т. пл. 185^оС (промежут. соед.37).

Аналогичным образом также получают 5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-2-[(2-пиридинил- метил)амино] -4-(3Н)- пиримидинондигидрохлорид (промежут. прод. 38).

П р и м е р 11. а) Смесь из 80 ч. промежут. прод.1, 23 ч. метилгидразина и 372 ч. 2-этоксиэтанола перемешивают в течение 7 ч при температуре перегонки и в течение 8 ч при комнатной температуре. После охлаждения до 0^оС продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом (2х) и сушат, получают 65 ч. (82,0% ) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(1-метилгидразино)-4(3Н)-пирими-динона; т.пл. 180^оС (промежут. прод.39).

b) К перемешиваемой и подогреваемой смеси (40^оС) из 63,4 ч. промежуточного продукта 39, 36,2 ч. карбоната натрия и 470 ч. N,N-диметилформамида медленно добавляют 33,3 ч. 1-хлорпропанона. Перемешивание продолжают в течение 4 ч при 110^оС и в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растворяют с ацетонитрилом. Продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и сушат, получают 38 ч. (50,3%) 1,4-дигидро-7-(2-гидроксиэтил)-1,3,8-триметил-6Н-пиримидо[2,1c]- [1,2,4]триазин-6-она; т.пл. 140^оС (промежут. прод.40).

с) К перемешиваемой смеси из 2,35 ч. промежут. прод.40 и 74,5 ч. трихлорметана добавляют 4,9 ч. тионилхлорида. После перегонки в течение 2 ч реакционную смесь упаривают и остаток растирают с ацетонитрилом. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 2,5 ч. (98,1%) 7-(2-хлорэтил)-1,4-дигидро-1,3,8-триметил-6Н-пиримидо[2,1-c] - [1,2,4] триазин-6-она; т.пл. 180^оС (промежут. прод.41).

П р и м е р 12. а) К перемешиваемой смеси из 9,9 ч. промежут. прод.39, 7,41 ч. триэтоксиметана и 94 ч. N,N-диметилформамида добавляют 3 капли муравьиной кислоты. Перемешивание продолжают в течение ночи при 100^оС и в течение 3 ч при 140^оС. Реакционную смесь упаривают и остаток растирают с ацетонитрилом. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 6,8 ч. (65,3%) 6-(2-гидроксиэтил)-1,7-диметил-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиримидин-5(1Н)- она; т.пл. 215^оС (промежут. соед.42).

b) К перемешиваемой смеси из 22,9 ч. промежут. соед.42 и 596 ч. трихлорметана добавляют одновременно 32,4 ч. тионилхлорида. После перегонки в течение 2 ч реакционную смесь упаривают и остаток растирают с ацетонитрилом. Продукт отфильтровывают при 0^оС и сушат, получают 5,7 ч. (99,8%) 6-(2-хлорэтил)-1,7-диметил-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиримидин-5(1Н)-он моногидрохлорида; т.пл. 260^оС (промежут. прод.43).

Аналогичным образом также получают 6-(2-хлорэтил)-1,3,7-триметил-1,2,4-триазо- ло[4,3-a]пиримидин-5(1Н)-он; т.пл. 140^оС (промежут. прод.44).

П р и м е р 13. а) Смесь из 74,7 ч. 1-ацетил-4-(4-фторбензоил)пиперидина, 46,5 ч. 1,2-этандиола, 3 ч. 4-метилбензолсульфокислоты и 810 ч. бензола перемешивают в течение 108 ч при температуре перегонки, используя водный сепаратор. После охлаждения реакционную смесь промывают последовательно 250 ч. воды, 22,5 ч. гидроксида аммония и 250 ч. воды. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl₃/CH₃COCH₃ 50:50). Элюент нужной фракции упаривают, получают 50 ч. (56,8%) 1-ацетил-4-[2-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан- 2-ил]пиперидина (промежут. прод.45).

b) Смесь из 5 ч. промежут. прод.45 и 100 ч. 10% гидроксида натрия перемешивают в течение ночи при температуре перегонки. После охлаждения продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток перемешивают в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при 40^оС, получают 3,5 ч. (82%) 4-[2-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил]пиперидина (промежут. прод.46).

с) Смесь из 33 ч. этил-4-бромбутаноата, 41 ч. промежут. прод.46, 35 ч. карбоната натрия и 200 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают в течение 6 ч при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl₃/CH₃OH 97:3). Элюент нужной фракции упаривают, получают 59 ч. (98%) этил 4-[2-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил]-1- пиперидинбутаноата (промежут. прод.47).

d) К перемешанной и охлажденной (на ледяной бане) смеси из 2,75 ч. этоксида натрия и 43 ч. 1,2-диметоксиэтана добавляют по каплям 13 ч. промежут. прод. 47 и 3 ч. этилформата. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при 0^оС и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток помещают в воду. Этот раствор нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют 2,2-оксибиспропаном. Экстрат сушат, отфильтровывают и остаток кристаллизуют из 2,2'-оксибиспропана, получают 4 ч. (28%) этил-4-[2-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил] -α-гидрокси- метилен)-1-пиперидинбутаноата; т.пл. 116,7^оС (промежут. прод.48).

е) К перемешиваемой смеси из 7,2 ч. тиомочевины, 20 ч. метоксида натрия в виде раствора в 30% метаноле и 160 ч. метанола добавляют 20 ч. промежут. соед. 48. Перемешивание продолжают в течение 4 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривают, и воду добавляют к остатку. Все подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют хлорметаном. Экстракт сушат, отфильтровывают и упаривают, и остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 16 ч. (70%) 5-{2-[4-(2-/4-фторфенил/-1,3-диоксолан-2-ил)-1-пиперидинил] этил} - 2-меркапто-4-пиримидинолацетата (1:1); т.пл. 182^оС (промежут. соед.49).

f) К перемешиваемой суспензии из 14 ч. промежут. соед.49 в 160 ч. метанола добавляют 11 ч. раствора в 30% метаноле метоксида натрия и после перемешивания в течение 1/2 ч 4,5 ч. йодметана. Перемешивание продолжают в течение 3 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь упаривают и к остатку добавляют воду. Продукт экстрагируют дихлорметаном и экстракт сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl₃/CH₃OH 15:5). Элюент нужной фракции упаривают и остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 10 ч. (80%) 5-{2-[4-(2-/4-фторфенил/-1,3-диоксолан-2-ил)-1-пиперидинил]этил}-2- (метилтио)-4-пиримидинол; т.пл. 206,1^оС (промежут. прод.50).

g) Смесь из 10,8 ч. промежут. прод.50 и 3,2 ч. бензолметанамина перемешивают в течение 2 ч при 190^оС. После охлаждения осадок отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола, получают 11,3 ч. (94%) 5-{2-[4-(2-/4-фторфенил/-1,3-диоксолан-2-ил)-1- пиперидинил] этил} -2- (фенилметил)амино-4-пиримидонол; т.пл. 245,4^оС (промежут. прод.51).

B. Получение конечных соединений.

П р и м е р 14. Смесь из 5,6 ч. промежуточного соединения 18, 7,3 ч. 4-[бис(4-фторфенил)метилен] пиперидинмоногидробро- мида, 8,5 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 200 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают в течение ночи при температуре перегонки. Горячую реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток последовательно растирают с ацетонитрилом и перекристаллизовывают из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывают и просушивают, получают 6,4 ч. (68,9% ) 5-{2-[4-(бис/4-фторфенил/метилен)-1-пиперидинил] этил} -3,6-диметил- 2-(метиламино)-4(3Н)-пиримидинона; т.пл. 231,2^оС (состав 39).

П р и м е р 15. Смесь из 11 ч. промежут. соед. 13,9 ч. 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизоксазола, 5 ч. карбоната натрия, 5 ч. гидрокарбоната натрия, 0,2 ч. йодида калия и 160 ч. 1-бутанола перемешивают в течение 12 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь в горячем виде отфильтровывают, и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила и 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат под вакуумом при 100^оС, получают 14 ч. (84,4% ) 2-амино-5-{ 2-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперазинил]-3,6- диметил-4(3Н)-пиримидинона; т.пл. 201,2^оС (состав 57).

П р и м е р 16. Смесь из 2 ч. промежут. прод.41, 1,5 ч. 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола, 2 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия, 81 ч. 1-бутанола и 40 ч. 4-метил-2-пентанона дефлегмируют в течение 20 ч. Реакционную смесь отфильтровывают, пока она была горячей, и фильтрат упаривают. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl₃/CH₃OH 92:8). Элюент нужной фракции упаривают и остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 1,7 ч. (57,8%) 1,4-дигидро-7-{2-[4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил} - 1,3,8- триметил-6Н-пиримидо[2,1-c] 1,2,4 триазин-6-он; т.пл. 198,6^оС (состав 116).

П р и м е р 17. Смесь из 4,4 ч. промежут. соед.30, 3,3 ч. 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, 4,8 ч. карбоната натрия и 94 ч. N,N-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 90^оС. Растворитель выпаривают, и остаток помещают в 50 ч. воды. Продукт экстрагируют трихлорметаном (2 х 74,5 ч.) и смешанные экстракты просушивают, отфильтровывают и выпаривают. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель; CHCl₃/CH₃OH 90:10). Элюент нужной фракции выпаривают и остаток превращают в соль гидрохлорида (1: 2) в ацетонитриле и 2-пропаноле. Соль растирают с ацетонитрилом. Продукт отфильтровывают и просушивают, получают 4,0 ч. (51,8% ) 2-(бутиламино)-5-{ 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизо-ксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил} -3,6-диметил-4(3Н)-пиримидинонгидрохлорида; т. пл. 265,7^оС (состав 23).

П р и м е р 18. К перемешиваемой смеси из 3 ч. соед.57 и 285 ч. трихлорметана добавляют одновременно 2 ч. изоцианатбензола. Смесь нагревают при температуре перегонки, охлаждают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 4 ч. (100%) N-{5-[2-(4-/1,2-бензизоксазол/3-ил)-1-пиперазинил]-этил}-3,4-дигидро- 3,6-диметил-4-оксо-2-пиримидинил-N-фенилмоче- вины; т.пл. 218,1^оС (состав 58).

П р и м е р 19. Смесь из 2,5 ч. соед.36 и 43,2. ч. ангидрида уксусной кислоты перемешивают в течение 4 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривают и к остатку добавляют 40 ч. воды. Все обрабатывают гидроксидом аммония и экстрагируют трихлорметаном (2 х 66,5 ч.). Смешанные экстракты сушат, фильтруют и упаривают, и остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают при 0^оС и сушат, получают 1,6 ч. (59,1%) N-{ 5-[2-(4-бис-/4-фторфенил/-метилен-1-пиперидинил)этил] -3,4-дигидро- 3,6-диметил-4-оксо-2-пиримидинил}ацетамида; т.пл. 141^оС (состав 55).

Физико-химические характеристики полученных соединений приведены в табл.1-6.

Были проведены биологические испытания соединений по изобретению.

С) Фармакологические примеры.

Полезные свойства укрепления сна с использованием соединений первой подгруппы, в которых R₁ - радикал формулы (а-4) и Х - С, можно ясно продемонстрировать с помощью следующих процедур испытаний.

Испытание соединений на укрепление сна у крыс.

Под анестезией фенобарбиталом (50 мг/кг веса тела) взрослым самцам крысы линии Вистар весом 240-260 г вживили стандартные электроды для записи электроэнцефалограммы (ЭЭГ), электроокулограммы (ЭОГ) и электромиограммы. Через 8-10 дней после заживления хирургических ран и привыкания к условиям записи (12-часовой цикл смены света и темноты, свет зажигали в 9 ч утра) был начат фармакологический тест. Животным вводили по 0,04, 0,16 или 0,63 мг/кг соединения 39, растворенного в 1 мМ винной кислоты, и вводили парентерально в течение светового периода. Минимальный период восстановления - 3 дня между двумя приемами. Полиграфические записи регистрировали визуально и классифицировали как бодрствование (Б), неглубокий сон (НГС) с медленной волной, глубокий сон (ГС2) с медленной волной или парадоксальный сон (ПС). Параметры сна-бодрствования анализировали для каждого из двух последовательных четырехчасовых периодов, следующих за введением лекарства, и сравнивали с основной линией (введение носителя в тех же условиях). Время сна и бодрствования выразили в процентном соотношении результатов записей основной линии, которые представляли собой значения двух величин основной линии на животное. Статистические испытания проводили посредством t-теста на двуххвостовой критерий Стьюдента.

Введение соединения 39 (0,04-0,63 мг/кг) за один световой период вызвало зависимое от дозы усиление глубокого сна с дефицитом бодрствования, неглубокого сна и парадоксального сна за период в 8 ч, в течение которого велись записи. Значительные эффекты наблюдали при повышении самых малых доз. Изменения сна и бодрствования происходили в основном в течение первых 4 ч периода регистрации после введения лекарства, но продолжалось в течение последующих 4 ч.

Как видно из данных табл.7 усиление действия соединения 39 на волны глубокого сна происходило из-за значительного удлинения эпизодов глубокого сна, в то время как количество эпизодов снизилось. Для каждого из других состояний (Б, НГС и ПС) количество эпизодов также уменьшалось, в то время как их длительность имела тенденцию к увеличению.

Сравнение с действием ританзерина.

Действие доз 6-{2-[4-(бис/4-фторфенил/метилен)-1-пиперидинил]этил}-7-ме- тил-5Н- тиазоло[3,2-a]пиримидин-5-она, который с самого начала известен как ританзерин (0,04-2,5 мг/кг), было проверено ранее на отдельной группе из 8 крыс. При дозе 0,63 мг/кг ританзерин вызывал значительное усиление ГС2 в течение 8 ч за счет Б, НГС1 и ПС. Наоборот, дозы от 0,04 и 0,16 мг/кг ританзерина не действовали в заметной степени на паттерн бодрствования, в то время как такие же дозы соединения 39 вызвали значительную реакцию сна-бодрствования. Таким образом, соединение 39 было эффективным при дозе в 10 раз ниже дозы ританзерина. Более того, чистую реакцию на дозу получили при использовании соединения 39, но не ританзерина.

Полезные нейролептические свойства второй подгруппы соединений формулы I, в которой R₁ - радикал формулы (а-1), (а-2) или (а-3), и X - CH или X - N, в случае если R₁ - радикал формулы (а-2), причем указанные соединения приведены в табл. 1,3,4 и 6, можно ясно продемонстрировать с помощью комбинированного теста с апоморфином, триптамином и норэпинэфирином на крысах. Далее активность целевых соединений, как антагонистов серотонина, становится очевидной из экспериментальных данных, полученных в тесте "Желудочные повреждения, вызванные соединением 48/80 у крыс". Антигистаминную активность можно продемонстрировать, например, результатами, полученными в тесте "Защита крыс от летальности, вызванной соединением 48/80". Все испытания проводили в соответствии с описанными процедурами, и экспериментальные данные приведены в табл.8.

Следующие составы служат примером типичных фармакологических композиций в форме единицы дозировки, годной для соматического применения к теплокровным животным в соответствии с настоящим изобретением.

Активное составляющее (A.I.), которое используется во всех этих примерах, относится к соединению формулы I, фармакологически приемлемому кислому аддукту или к его стереохимически изомерной форме.

Стоматические капли. 500 г A.I. растворяют в 0,5 л 2-оксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80^оС. После охлаждения до 30-40^оС добавляют 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивают. Затем добавляют раствор 1750 г сахарина натрия в 2,5 л приправы какао и полиэтиленгликоля сколько понадобится до объема 50 л с образованием раствора стоматических капель, содержащего 10 мг/мл A.I. Полученный раствор заливают в подходящие резервуары.

Стоматические растворы. 9 г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил-4-гидроксибензоата растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяют сначала 10 г 2,3-диоксибутандикислоты и затем 20 г A.I. Последний раствор комбинируют с оставшейся частью 1-го раствора и добавляют туда 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбита. 40 г сахарина натрия растворяют в 0,5 л воды и добавляют 2 мл малиновой эссенции и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор комбинируют с 1-ым, добавляют воды сколько понадобится до объема 20 л, что дает соматический раствор, содержащий 5 мг A.I. на чайную ложку (5 мл). Образовавшийся раствор заливают в подходящие резервуары.

Капсулы. 20 г A.I., 6 г лаурил сульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния энергично перемешивают. Образующуюся смесь впоследствии заполняют в 1000 подходящих твердых желатиновых капсул, каждая содержит 20 мг A.I.

Таблетки, покрытые оболочкой. Смесь из 100 г A.I., 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивают и затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона (Kollidon-K 90) около 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивают, сушат и снова просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel) и 15 г гидрированного растительного масла (Sterotex). Все это хорошо перемешивают и прессуют в таблетки, что дает 10000 таблеток, каждая содержит 10 мг активного составляющего.

Нанесение оболочки. К раствору 10 мг метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы (Ethocel 22 cps) в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 млм 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтилен гликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к 1-му и затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной окрашенной суспензии (Opaspray K-1-2109) и все гомогенизируют. Сердцевины таблеток покрывают таким образом полученной смесью в аппарате для покрытия.

Инъецируемые растворы. 1,8 г метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил 4-гидроксибензоата растворяют в около 0,5 л кипящей воды для инъекции. После охлаждения до 50^оС в процессе перемешивания добавляют 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропилен гликоля и 4 г A.I. Раствор охлаждают до комнатной температуры и смешивают с водой для инъекции сколько понадобится до объема 1 л с получением раствора, содержащего 4 мг A.I. на 1 мл. Раствор стерилизуют фильтрацией (U S P. XVII p.811) и заливают в стерильные резервуары.

Свечи. 3 г A.I. растворяют в растворе 3 г 2,3-диоксибутандикислоты в 25 мл полиэтилен гликоля 400. 12 г поверхностно-активного вещества (SPAN) и триглицеридов (Witepsol 555) сколько понадобится добавляется до 300 г. Последнюю смесь хорошо перемешивают с 1-ым раствором. Таким образом полученную смесь отливают в формы при 37-38^оС, при этом получают 100 свечей, каждая содержит 30 мг A.I.

В результате проведенных испытаний (см. табл.7 и 8) установлено, что описываемые производные пиримидинона малотоксичны и обладают серотонинантагонистической, допаминантогонисти- ческой и антигистаминной активностью. При этом установлено, что эффективное количество вводимого в организм активного ингредиента - 0,01-4 мг/кг веса тела, по предпочтительному варианту - 0,04-2 мг/кг веса тела.

Использование: биохимия и медицина. Сущность изобретения: производные пиримидин-4-она ф-лы I при определенных значениях радикалов или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие серотонинантагонистической, допаминантагонистической, антигистаминной активностью, и композиция, содержащая указанные производные пиримидин-4-она и инертный носитель. Реагент 1: соединение ф-лы II. Реагент 2: соединение ф-лы III, где W=N-реакционная отщепляемая группа, при соответствующих указанных значениях радиакалов. Процесс ведут в инертном растворителе в присутствии основания. Структура соединений ф-л I, II, III где Alk - C₁-C₄ - алкандиил; R₃-C₁-C₄ -алкил; R₄ -водород; R₅ -водород, незамещенный C₁-C₄ -алкил, C₁-C₄ -алкил, замещенный фенилом, пиридинил, C₁-C₄ -алкилкарбонил, C₁-C₄ -алкиламинокарбонил; R₆ -водород, C₁-C₄ -алкил или R₄ - C₁-C₄ -алкил, R₅ и R₆ вместе взятые образуют бивалентный радикал формулы -CH₂-CH₂- , -CH₂-CH₂-CH₂- , -CHCH- (в-3), -NCH- (в-4), -N=CH-CH₂- где один из атомов водорода указанных радикалов (в-3) и (в-5) может быть замещен C₁-C₄ - алкилом и в случае, если X = CH, R₁ -радикал формулы (а-1) (а-2) или (а-3) где R₇ - водород, галоген, В-кислород или азот в (а-2), В-кислород или сера или NH в (а-3) и, если X-углерод, R₁ - радикал формулы (а-4), где R₇ - водород, галоген и, если X-азот, R₁ - радикал формулы (а-2), где R_7/ - водород, галоген, В-О, азот. Реагент 1 II. Реагент 2 III. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 8 табл.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИН-4-ОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СЕРОТОНИНАНТАГОНИСТИЧЕСКАЯ, ДОПАМИНАНТАГОНИСТИЧЕСКАЯ И АНТИГИСТАМИННАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ.

1. Производные пиримидин-4-она общей формулы I

где Alk - C₁ - C₄-алкандиил;
R₃ - C₁ - C₄-алкил;
R₄ - водород;
R₅ - водород, незамещенный C₁ - C₄-алкил, C₁ - C₄-алкил, замещенный фенилом, пиридинил, C₁ - C₄-алкилкарбонил, C₁ - C₄-алкиламинокарбонил;
R₆ - водород, C₁ - C₄-алкил
или
R₄ - C₁ - C₄-алкил, R₅ и R₆ вместе образуют бивалентный радикал формулы
-CH₂-CH₂- (b - 1);
-CH₂-CH₂-CH₂- (b - 2);
-CH=CH- (b - 3);
-N=CH (b - 4);
-N=CH-CH₂- -(b - 5),
где один из атомов водорода указанных радикалов (b - 3) и (b - 5) может быть замещен C₁ - C₄-алкилом и в случае, если X-CH, R₁-радикал общих формул



где R₇ - водород, галоген;
B - кислород или азот в (a - 2);
B - кислород или сера, или NH в (a - 3),
и, если X - углерод, R₁ - радикал общей формулы,

где R₇ - водород или галоген,
и, если X - азот, R₁ - радикал формулы (a - 2) где R₇ - водород, галоген;
B - кислород или азот,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Производное по п.1 формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Серотонинантагонистическая, допаминантогонистическая и антигистаминная композиция, содержащая активный ингредиент и инертный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит производные пиримидин-4-она общей формулы

где Alk - C₁ - C₄-алкандиил;
R₃ - C₁ - C₄-алкид;
R₄ - водород;
R₅ - водород, незамещенный C₁ - C₄-алкил, C₁ - C₄-алкил, замещенный фенилом, пиридинил, C₁ - C₄-алкилкарбонил, C₁ - C₄-алкиламинокарбонил;
R₆ - водород, C₁ - C₄-алкил,
или
R₄ - C₁ - C₄-алкил;
R₅ и R₆ вместе образуют бивалентный радикал формулы
-CH₂-CH₂- (b - 1);
-CH₂-CH₂-CH₂- (b - 2);
-CH=CH- (b - 3);
-N=CH- (b - 4);
-N=CH-CH₂- (b - 5),
где один из атомов водорода радикалов (b - 3) и (b - 5) может быть замещен C₁ - C₄-алкилом и в случае, если X-CH, R₁ - радикал формул



где R₇ - водород, галоген;
B - кислород или азот в (b - 2) или кислород, сера или NH (a - 3), и если X-CH, R₁ - радикал общей формулы

где R₇ - водород, галоген,
и если X - азот, R₁ - радикал общей формулы (a - 2),
где R₇ - водород, галоген, B - кислород или азот,
или их фармацевтически приемлемые соли в количестве 0,05 - 15,0 мас.%.