СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАТА 9-АМИНО-6-ДЕМЕТИЛ-6-ДЕОКСИТЕТРАЦИКЛИНА (ВАРИАНТЫ) Российский патент 1998 года по МПК C07C237/26 

Изобретение относится к новому методу получения /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-амино-4-(диметиламино)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидро-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида, названного ниже 9-амино-6-деметил-6-деокси-тетрациклин, являющегося ценным промежуточным соединением для синтеза тетрациклинов.

9-амино-6-деметил-6,-деокситетрациклин известен и употребляется в качестве конечного продукта и как промежуточное соединение для синтеза замещенных тетрациклинов (патент США 3.219. 671 и 3.226.436; Journal of the American Chemical Society, 82, 1253, 1960).

Ранее, до настоящего изобретения 9-амино-6-деметил-6- деокситетрациклин получали путем нитрования 6-деметил-6-деокситетрациклина, с последующим каталитическим восстановлением до образования указанного продукта (Boothe J.H. etal., Journal of the American Chemical Society 82, 1253, (1960)).

Однако этот метод дает трудно поддающуюся разделению 1:1.5 смесь 7- и 9-нитро-6-деметил-6-деокситетрациклинов. Когда используются обычные технологии очистки такие как кристаллизация или колоночная хроматография, 9-нитро-6-деметил-6-деоксотетрациклин получается с выходом в 39%. Однако даже эти обычные технологии очистка не обеспечивают 100% чистоты 9-нитро-6-деметил-6-деокситетрациклина. Некоторые количества 7-нитро-6-деметил-6-деокситетрациклина все же присутствуют в качестве примеси.

Полученное таким образом 9-нитро соединение затем восстанавливают до 9-амино-6-деметил-6-деокситетрациклина. Однако в результате описанной выше трудности в отделении 7-нитро-6-деметил- 6-деокситетрациклина от 9-нитро-6-деметил-6-деокситетрациклина, образуется также некоторое количество 7-амино-6-деметил-6- деокситетрациклина.

Было найдено, что 9-амино-6-деметил-6-деокситетрациклиновая соль неорганической кислоты, 4, может быть получена с исключительной чистотой и выходом путем взаимодействия 6-деметил-6-деокситетрациклина, 1, с галонирующим агентом в концентрированной неорганической кислоте (патент США 3.036.129) с образованием 7-галоген-6-деметил-6-деокситетрациклиновой соли неорганической кислоты, 2, с только незначительным количеством примеси 7,9-дигалоген-6-деметил-6-деокситетрациклина. Во всяком случае 7,9-дигалоген-6-деметил-6-деокситетрациклин легко отделяется, путем кристаллизации, от желаемой 7-галоген-6-деметил-6- деокситетрациклиновой соли неорганической кислоты, 2.

7-галоген-6-деметил-6-деокситетрациклиновая соль неорганической кислоты, 2, затем нитруется, давая 7-галоген-9-нитро-6-деметил-6- деокситетрациклиновую соль неорганической кислоты, 3. Поскольку 7-положение занято галогеном, это нитрование приводит к 7-галоген- 9-нитро-6-деметил-6-деокситетрациклиновой соли неорганической кислоты с исключительной чистотой и выходом.

Преимущественно, галоидирование и нитрование осуществляются в одну стадию путем взаимодействия 6-деметил-6-деокситетрациклина, 1, с галоидирующим агентом в концентрированной неорганической кислоте, с последующим добавлением нитрующего реагента, что позволяет получить значительно чистую 7-галоген-9-нитро-6-деметил-6- деокситетрациклиновую соль неорганической кислоты, 3.

7-галоген-9-нитро-6-деметил-6-деокситетрациклиновая соль, 3, в свою очередь восстанавливается, давая исключительно чистую 9-амино-6-деметил-6-деокситетрациклиновую соль неорганической кислоты, 4.

Согласно схеме 1,6-деметил-6-деокситетрациклин, 1, полученный описанными в литературе методами, цитируемыми ранее, подвергается взаимодействию с галоидирующим агентом, таким как бром, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, монохлорид иода или бензилтриметиламмоний дихлориодат (приготовленный по методу Shji Kajigaeshi et all Chem. Letl., 2109-2112 (1987)), в растворителе, таком как концентрированная неорганическая кислота. Реакция проводится при температуре между 0^oC и 20^oC до тех пор, пока полностью не завершится. Реакционная смесь добавляется по каплям к охлажденному диэтиловому эфиру и собирается. Сырой продукт перекристаллизовывается для полного удаления образовавшегося 7,9-дигалоген-6-деметил-6-деокситетрациклина и получения чистой 7-галоген-6-деметил-6-деокситетрациклиновой соли неорганической кислоты, 2.

Чистая 7-галоген-6-деметил-6-деокситетрациклиновая соль неорганической кислоты, 2, растворяется в холодной неорганической концентрированной кислоте, такой как концентрированная серная кислота, обрабатывается при температуре в области приблизительно от -15^oC до +15^oC незначительным молярным избытком нитрующего реагента, такого, как "смешанная кислота" или соль нитрата металла в течение 1-2 ч. Реакционная смесь добавляется по каплям к холодному диэтиловому эфиру и собирается, давая 7-галоген-9-нитро-6-деметил- 6-деокситетрациклиновую соль неорганической кислоты, 3.

Предпочтительно, 6-деметил-6-деокситетрациклин, 1, превращается непосредственно в 7-галоген-9-нитро-6-деметил-6-деокситетрациклиновую соль неорганической кислоты, 3, в одну стадию. 6-деметил-6-деокситетрациклин, 1, растворяют в охлажденном растворителе, таком как концентрированная неорганическая кислота, и обрабатывают галоидирующим агентом, таким как бром, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид или бензилтриметиламмоний дихлориодат (приготовлены по методу Shoji Kajiaeshi et al). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при температуре между 0^oC и 20^oC. Добавляют незначительный молярный избыток твердой нитратной соли металла или "смешанной кислоты" и продолжают перемешивание при температуре в интервале -15^oC и +15^oC дополнительно от 30 мин до 2 ч. Реакционную смесь добавляют по каплям к холодному диэтиловому эфиру. Образующийся твердый продукт собирают, растирают в порошок со спиртом, фильтруют и фильтрат добавляют к диэтиловому эфиру. Желаемое твердое вещество собирают получая в результате чистую 7-галоген-9-нитро-6-деметил-6-деокситетрациклиновую соль неорганической кислоты, 3, с 93% выходом.

7-галоген-9-нитро-6-деметил-6-деокситетрациклиновая соль неорганической кислоты, 3, растворенная в смеси растворителей, таких как 2-метоксиэтанол, метанол или этанол с 1 норм. серной кислоты или 1 н. соляной кислотой каталитически восстанавливается с использованием 10-30 вес.% катализаторов на основе металлов VIII Группы, их солей или оксидов редких металлов при комнатной температуре в атмосфере 1-40 фунт./кв.дюйм (0,07-2,81 кг/см²) водорода. Реакционную смесь фильтруют, добавляют медленно к изопропиловому спирту и собирают, получая чистую 9-амино-6-деметил-6- деокситетрациклиновую соль неорганической кислоты, 4.

Пример 1.

[4S-(4 альфа, 12a альфа)] -7-бромо-4-(диметиламино)- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидро-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид сульфат
Раствор 4,14 г 6-деметил-6-деокситетрациклина, приготовленного описанным в литературе способом, и 1,99 г N-бромсукцинимида, растворенного в 50 мл концентрированной серной кислоты, перемешивают при 0^oC в течение 45 мин или до полного растворения. Реакционную смесь добавляют по каплям к 2 л холодного диэтилового эфира. Образующийся осадок собирают и сушат. Твердое вещество растворяют в 2-метоксиэтаноле, растирают в порошок с метанолом, собирают, промывают метанолом и диэтиловым эфиром и сушат, получая 6,22 г сырого продукта. Твердое вещество перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола и метанола для получения 3,1 г чистого продукта.

MC (FAB): m/z 493 (M+H).

¹H ЯМР (CD₃ OCD₃): d 4,3 (с., 1-H, 4-H), 6,8 (д., 1H, 9-H) и 7,75 (д., 1H, 8-H).

Здесь и далее с - синглет, д - дублет,
Пример 2.

[4S-(4 альфа, 12a альфа)] -7-бромо-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,20,12,12a-тетрагидро-9-нитро-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфат
К 1,1 г продукта из примера 1, растворенного в 10 мл холодной концентрированной серной кислоты, добавляют 1,2 мл 10% азотной кислоты в концентрированной серной кислоте. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 1,5 ч и затем добавляют по каплям к 500 мл охлажденного льдом диэтилового эфира. Образующееся твердое вещество собирают, промывают трижды диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, получая 1,06 г желаемого продукта (90%).

MC (FAB): m/z 538 (M+H).

¹H ЯМР (CD₃ OCD₃): d 4,3 (с., 1H, 4-H) и 8,48 (с., 1H, 8-H).

Пример 3.

[4S-(4 альфа, 12a альфа)]-7-бромо-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидро-9-нитро-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфат.

При 0^oC к раствору 0,414 г 6-деметил-6-деокситетрациклина и 10 мл концентрированной серной кислоты добавляют 0,196 г N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 45 мин с последующим добавлением 0,11 г твердого нитрата натрия. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 мин и затем выливают в 500 мл холодного диэтилового эфира. Твердый продукт собирают, промывают диэтиловым эфиром, сушат, получая 0,72 г сырого продукта. Продукт очищают растиранием с метиловым спиртом и изопропиловым спиртом, фильтруют, и фильтрат добавляют к холодному диэтиловому эфиру. Желтое твердое вещество собирают, получая 0,59 г желаемого продукта (93%).

MС (FAB): m/z 538 (M + H).

¹H ЯМР (CD₃ OCD₃): d 4,3 (с., 1H, 4-H) и 8,48 (с., 1H, 8-H).

Пример 4.

[4S-(4 альфа, 12a альфа)] -9-амино-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфат
Смесь 1,272 г продукта из примера 2 или 3, растворенного в 50 мл 2-метоксиэтанола и 10 мл 1н. серной кислоты, и 0,30 г ± 0% палладия-на-угле гидрируют в аппарате Парр'а в течение 1 ч при 40 фунт./кв.дюйм. Реакционная смесь фильтруется через кизельгур и фильтрат выливают медленно в 500 мл изопропанола и диэтилового эфира (1:4). Желтое твердое вещество собирают, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 1,02 г желаемого продукта (97%).

MC (FAB): m/z 430 (M + H).

¹H ЯМР (CD₃ OCD₃): d 4,3 (с., 1H, 4-H), 6,8 (д., 1H, 7-H) и 7,45 (д., 1H, 8-H).

Изобретение относится к новому способу получения сульфата [4S-(4альфа, 12а, альфа)] -9-амино-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидро-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида, названного далее 9-амино-6-деметил-6-деокситетрациклин, являющегося важным промышленным соединением для синтеза тетрациклинов. Сущность: взаимодействие 6-деметил-6-деокситетрациклина в холодной концентрированной серной кислоте с галоидирующим агентом при 0 - 20^oC с последующим взаимодействием выделенного 7-галоген-6-деметил-6-деокситетрациклина с молярным избытком нитрующего реагента в концентрированной серной кислоте при (-15) - (+15)^oC. Полученный сульфат 7-галоген-9-нитро-6-деметил-6-деокситетрациклина восстанавливают с использованием катализаторов на основе металлов VIII группы под давлением 0,07 - 2,81 кг/см² в растворителе и обрабатывают смесью изопропиловый спирт/диэтиловый эфир (1:4). Предлагаемый способ позволяет получить исключительно чистый целевой продукт с 92 - 97% выходом. 2 с. и 5 з.п. ф-лы.

1. Способ получения сульфата 9-амино-6-деметил-6-деокситетрациклина, отличающийся тем, что осуществляют взаимодейвие 6-деметил-6-деокситетрациклина в холодной концентрированной серной кислоте с галоидирующим агентом при 0 - 20^oC, выделенный сульфат 7-галоген-6-деметил-6-деокситетрациклина подвергают взаимодействию в холодной концентрированной серной кислоте с молярным избытком нитрующего реагента при (-15) - (+15)^oC и выделенный сульфат 7-галоген-9-нитро-6-деметил-6-деокситетрациклина подвергают восстановлению в растворителе с использованием катализаторов на основе металлов VIII группы, под давлением 0,07 - 2,81 кг/см⁸ с последующей обработкой продукта смесью изопропиловый спирт/диэтиловый эфир (1 : 4). 2. Способ получения сульфата-9-амино-6-деметил-6-деокситетрациклина, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 6-деметил-6-деокситетрациклина в холодной концентрированной серной кислоте с галоидирующим агентом при 0 - 20^oC с последующим добавлением 10% молярного избытка нитрата натрия или 1,1 - 1,2 эквивалентов 10% азотной кислоты в концентрированной серной кислоте при (-15) - (+15)^oC, затем после разбавления растворителем и выделения сульфата 7-галоген-9-нитро-6-деметил-6-деокситетрациклина последний подвергают восстановлению при комнатной температуре в растворителе, с использованием катализаторов на основе металлов VIII группы, под давлением 0,07 - 2,81 кг/см² , с последующей обработкой продукта смесью изопропиловый спирт/диэтиловый эфир (1 : 4). 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве галоидирующего агента применяют N-бромсукцинимид. 4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что сульфат 7-галоген-6-деметил-6-деокситетрациклина, сульфат 7-галоген-9-нитро-6-деметил-6-деокситетрациклина или сульфат 9-амино-6-деметил-6-деокситетрациклина выделяют с помощью фильтрования. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве нитрующего агента применяют "смешанную кислоту" или нитратную соль металла. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что "смешанная кислота" включает 1,1 - 1,2 эквивалентов 10% азотной кислоты в концентрированной серной кислоте. 7. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что катализатор на основе металлов VIII группы представляет собой 10 - 30 вес.% Pd на активированном угле.