ПИРРОЛИДИНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК C07D207/12 C07D295/12 C07D401/06 C07D405/06 A61K31/40 

Изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты и их фармацевтически приемлемым солям и к содержащим их фармацевтическим композициям. Данные соединения и композиции могут использоваться в качестве анальгезирующих, противовоспалительных, мочегонных, анестезирующих или нейропротективных средств или в качестве средства для лечения внезапных или функциональных заболеваний кишечника, таких как абдоминальная боль, для лечения субъекта-млекопитающего, особенно человека.

Предпосылки.

Опиоидные анальгетики, такие как морфин, применяются в терапевтических целях, но их применение строго ограничено по причине их побочных эффектов, таких как лекарственная зависимость. Таким образом, желательным является создание анальгетиков, обладающих широкой применимостью и уменьшенной тенденцией к вызыванию лекарственной зависимости. Проведенные значительные фармакологические и биохимические исследования, которые привели к открытию опиоидных пептидов и опиоидных рецепторов и к открытию подтипов опиоидных рецепторов, таких как μ, δ, κ, в периферическом нерве у множества видов, включая человека, положили начало созданию новых анальгетиков. Поскольку считается, что опиоидные анальгетики, такие как морфин, действуют как агонисты μ- рецепторов, было исследовано отличие действия, основанного на агонисте κ-рецептора, от действия, основанного на агонисте μ- рецептора. Согласно приведенной выше точке зрения недавно сообщалось об избирательно действующих κ-агонистах, например, о EMD-60400: A. Barber et al., Naunyn-Schmled. Arch. Pharmacol. , 345 (Suppl. ): Abst. 456. Некоторые из них действительно были исследованы в клинических испытаниях (Med. Res. Rev., 12, 525 (1992)).

Однако даже когда применяется избирательно действующий агонист κ-рецептора, применение высоких доз может послужить причиной возникновения побочных эффектов, таких как седативного эффекта. Таким образом, было бы желательно создать соединения, обладающие более высокой агонистической активностью по отношению к опиоидным κ-рецепторам, и, в частности, соединения, оказывающие лишь небольшой седативный эффект.

Краткое описание изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы:

и его соли, где A представляет собой водород, гидрокси или OY, где Y представляет собой гидроксизащитную группу;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими (предпочтительно, до трех) заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, CF₃, C₁-C₄ алкокси-C₁-C₄ алкилокси, X представляет собой фенил, нафтил, бифенил, бензофуранил, бензотиофенил, 1-тетралон-6-ил, C₁-C₄ алкилендиокси, пиридил, и эти группы необязательно замещены заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, NO₂, CF₃ и SO₂CH₃; и
R представляет собой водород, C₁-C₄ алкил или гидроксизащитную группу.

Производные гидроксамовой кислоты по настоящему изобретению формулы (I), где A представляет собой водород или гидрокси, и R представляет собой водород или C₁-C₄ алкил, проявляют значительную агонистическую активность по отношению к опиоидным κ-рецепторам. Таким образом, данные κ-агонисты, в частности, могут использоваться в качестве анальгезирующего средства для млекопитающих, особенно для людей. Они также могут использоваться в качестве противовоспалительных, мочегонных, анестезирующих или нейропротективных средств или в качестве средства для лечения внезапных или функциональных заболеваний кишечника, таких как абдоминальная боль, для лечения субъекта-млекопитающего, особенно человека.

Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, применимую в качестве анальгезирующего, противовоспалительного, мочегонного, анестезирующего или нейропротективного средства или в качестве средства для лечения внезапных или функциональных заболеваний кишечника, таких как абдоминальная боль, для лечения субъекта-млекопитающего, особенно человека, которая содержит терапевтически эффективное количество гидроксамовой кислоты формулы (I), где A представляет собой водород или гидрокси, и R представляет собой водород или C₁-C₄ алкил, или ее фармацевтически приемлемые соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Соединения формулы (I), где один или оба OY и OR представляют собой защищенную гидроксигруппу, могут использоваться в качестве промежуточных продуктов синтеза по отношению к κ-агонисту формулы (I). Типичные гидроксизащитные группы представляют собой бензил, тетрагидропиранил.

Предпочтительная группа соединений-κ-агонистов по настоящему изобретению состоит из соединений формулы (I), где A представляет собой водород или гидрокси, Ar представляет собой фенил, X представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве до трех, выбранными из хлора, метила и CF₃, более предпочтительно, 3,4-дихлорфенил, и R представляет собой водород. Предпочтительной конфигурацией атома углерода, к которому присоединена группа Ar, является (S).

Предпочтительными индивидуальными соединениями по изобретению являются:
2-(3,4-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] ацетамид;
N-Гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2-(1- пирролидинил)этил] -2-(2,3,6-трихлорфенил)ацетамид;
N-Гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2-(1-пирролидинил)этил] - 2-(4-трифторметилфенил)ацетамид;
N-Гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2-(1-пирролидинил)этил] -2-(2,4,6- триметилфенил)ацетамид;
2-(3,4-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)- гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(4-Бромфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)- гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
N-Гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил] -2- (4-трифторметилфенил)ацетамид;
2-(4-Хлорфенил)-N-гидрокси-N- [2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,3-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)- гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,4-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)- 1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,5-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N- [2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,6-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
N-Гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил] - 2-(2,3,6-трихлорфенил)ацетамид;
2-(3,4-Дихлорфенил)-N-[2-(3-(S)- гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид; и
2-(3,4-Диметилфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)- гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
Далее, настоящее изобретение относится к соединению формулы:

и его соли, где
A представляет собой водород, гидрокси или OY, где Y представляет собой гидроксизащитную группу;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, CF₃, C₁-C₄ алкокси-C₁-C₄ алкилокси;
R представляет собой водород, C₁-C₄ алкил или гидроксизащитную группу.

Данные соединения формулы (II) могут использоваться в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I).

Далее, настоящее изобретение относится к способам получения гидроксамовых производных формулы (I) и промежуточных соединений формулы (II).

Подробное описание изобретения.

κ-Агонисты формулы (I) по данному изобретению могут быть получены многими способами. Например, они легко могут быть получены по способу, показанному на Схеме 1 (см. в конце описания).

Таким образом, соединения-κ-агонисты формулы (I), где A представляет собой водород или гидрокси, и R представляет собой водород, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VI) с карбоновой кислотой формулы XCH₂COOH с последующим удалением защитной группы P и защитной группы в A¹, если это необходимо. Это является обычной реакцией ацилирования, которая может быть осуществлена стандартными методиками, хорошо известными специалистам в данной области. Однако удобный путь ацилирования соединения формулы (VI) с помощью кислоты формулы XCH₂COOH включает в себя взаимодействие двух соединений в присутствии карбодиимидного соединения. Особенно подходящим карбодиимидным соединением является 1-этил-3-(3-диметиламино- пропил)карбодиимидгидрохлорид, на который иногда ссылаются как на водорастворимый карбодиимид, или ВРК. Данную реакцию проводят путем взаимодействия по существу эквивалентных количеств кислоты и амина с небольшим избытком карбодиимида в подходящем растворителе при температуре в области от -30 до 100^oC, обычно от 0 до 30^oC. Подходящими растворителями являются неактивные ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, особенно дихлорметан. Реакция занимает приблизительно от 30 минут до 24 часов, обычно от 30 минут до 3 часов при комнатной температуре. Продукт может быть выделен и очищен стандартными методиками.

Защитную группу P и любую защитную группу в A¹ удаляют методом, подходящим для конкретной выбранной защитной группы. Так, типичной защитной группой является бензил. Он может быть удален путем каталитического гидрирования. Подходящими катализаторами гидрирования являются Pd/C, катализатор Pearlman, палладиевая чернь или Pd/BaSO₄, особенно 10%-ный Pd/C.

Еще одной удобной защитной группой для P и A¹ является тетрагидропиранильная группа (ТГП). Она может быть удалена путем кислотно-катализируемого гидролиза. Подходящими кислотными катализаторами являются органическая кислота, неорганическая кислота или кислота Льюиса, такая как AcOH, п-TsOH, HCl, Me₂AlCl и т.д., особенно HCl.

Соединения-κ-агонисты формулы (I), где R представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, могут быть получены путем алкилирования соответствующих соединений формулы (I), где R представляет собой гидрокси. Данное алкилирование может быть проведено обычными методами. Особенно удобный метод включает катализируемое основанием алкилирование с применением алкилгалогенида в присутствии катализатора фазового перехода, такого как однозамещенный сульфат тетра-н-бутиламмония. Промежуточный гидроксиламин формулы (VI) может быть получен из спирта (V) обработкой метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, с последующим добавлением защищенного гидроксиламина (NH₂OP).

Спирт (V) получают из подходящего производного этаноламина (III) и подходящего производного этана соединения формулы (IV).

Соединения формул (III) и (IV) либо представляют собой известные соединения, которые могут быть получены известными методами, либо они представляют собой аналоги известных соединений, которые могут быть получены методами, аналогичными известным методам.

Промежуточные соединения формулы (II), где Ar представляет собой замещенный фенил, могут быть получены в соответствии со способами, показанными на Схеме 2 (см. в конце описания).

(Q представляет собой, например, галоген, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкокси- C₁-C₄алкилокси или CF₃, n=1-5, предпочтительно 1-3.)
Как видно из Схемы 2, соединение (VII) может взаимодействовать с замещенным оксидом стирола (VIII) с образованием смеси соединений (IX) и (X). Данная реакция может быть проведена в отсутствии или в присутствии реакционно инертного растворителя (например, метанола (MeOH), этанола (EtOH), изопропилового спирта, тетрагидрофурана (ТГФ), диоксана, диметилформамида (ДМФ), диметилсульфоксида (ДМСO), метиленхлорида (CH₂Cl₂), воды, бензола, толуола, н-гексана, циклогексана) при температуре от -78^oC до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 25^oC в течение от 5 минут до 48 часов, предпочтительно, от 0,5 до 12 часов. Соединение (II') может быть получено из смеси соединения (IX) и соединения (X) в тех же самых условиях, что и были описаны уже на Схеме 1.

В соответствии с приведенными выше способами, может быть селективно установлена R,S-конфигурация соединений (IX) и (X). В дополнение к этому, в приведенных выше методиках вместо замещенного оксида стирола (VIII) может быть использован 1-(замещенный фенил)-1,2-этандиол-2-тозилат.

Соединения формулы (I) по данному изобретению являются основными, и, таким образом, они будут образовывать соли добавления кислот. Все подобные соли подпадают под объем данного изобретения. Однако необходимо использовать соли добавления кислот, которые фармацевтически приемлемы для введения млекопитающему. Соли добавления кислот могут быть получены обычными методами, например, путем взаимодействия основных и кислотных соединений в по существу эквивалентных соотношениях в воде или в органическом растворителе, таком как метанол или этанол или их смесь. Соли могут быть выделены путем выпаривания растворителя. Типичными солями, которые могут быть образованы, являются гидрохлорид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, оксалат и памоат (1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).

Соединения формулы (I) по данному изобретению, где R представляет собой водород, являются кислотными, и они будут образовывать основные соли. Все подобные соли подпадают под объем данного изобретения. Однако необходимо применять основные соли, которые фармацевтически приемлемы для введения млекопитающему. Основные соли могут быть получены обычными методами, например, путем взаимодействия кислотных и основных соединений в по существу эквивалентных соотношениях в воде или в органическом растворителе, таком как метанол или этанол или их смесь. Соли могут быть выделены путем выпаривания растворителя. Типичными основными солями, которые могут быть образованы, являются соли натрия, калия, кальция и магния, а также соли аммиака и аминов, такие как соли этиламина, диэтиламина, триэтиламина, циклогексиламина, пиперидина и морфолина.

Также включенными в область данного изобретения являются биологические предшественники (также называемые пролекарствами) соединений-κ-агонистов формулы (I). Биологический предшественник κ-агониста формулы (I) представляет собой его химическое производное, которое в биологических системах легко преобразуется обратно в исходное соединение формулы (I). В частности, биологический предшественник κ-агониста формулы (I) преобразуется обратно в исходное соединение формулы (I) после того, как биологический предшественник был введен и адсорбирован организмом субъекта-млекопитающего, например, человека. Например, можно создать биологический предшественник κ-агониста по изобретению формулы (I), в котором один или оба из A и OR представляют собой гидроксигруппы, путем образования сложного эфира гидроксигруппы. Когда лишь один из А и OR представляет собой гидроксигруппу, могут быть получены сложные моно- и диэфиры (которые могут быть одинаковыми или различными). Типичные сложные эфиры представляют собой обычные сложные эфиры алканоатов, таких как ацетат, пропионат, бутират и т. д. В дополнение к этому, когда A или OR представляют собой гидроксигруппу, биологические предшественники могут быть получены путем преобразования гидроксигруппы в ацилоксиметильное производное (например, пивалоилоксиметильное производное) посредством взаимодействия с ацилоксиметилгалогенидом (например, с пивалоилоксиметилхлоридом).

Соединения-κ-агонисты по настоящему изобретению формулы (I) проявляют значительную агонистическую активность по отношению к опиоидным κ-рецепторам и, таким образом, могут использоваться в качестве анальгезирующего, противовоспалительного, мочегонного, анестезирующего и нейропротективного средства или в качестве средства для лечения внезапных или функциональных заболеваний кишечника, таких как абдоминальная боль, для лечения млекопитающих, особенно людей, нуждающихся в таких средствах.

Активность соединений-κагонистов формулы (I) по настоящему изобретению демонстрируется активностью связывания с опиоидными рецепторами. Такая активность может быть определена в гомогенатах цельного головного мозга морской свинки, как показано Regina A. et al. в J. Receptor Res. 12: 171-180, 1992. Вкратце, гомогенат ткани инкубируют при 25^oC в течение 30 минут в присутствии меченого лиганда и тестируемых соединений. μ- Участки метят с помощью 1 нМ (³H)-[D-Alа2, MePhe4, Gly-ол5]энкефалина (ДАМГO), δ- участки - с помощью (³H)-[D-Pen2,5]энкефалина ДПДПЭ) и κ-участки - с помощью 0,5 нМ (³H)-Cl-977. Неспецифическое связывание измеряют путем применения 1 мкМ Cl-977 (κ), 1 мкМ (ДАМГO) (μ), 1 мкМ (ДПДПЭ) (δ). Данные выражают в виде значений КИ₅₀, полученных с помощью программы нелинейного подбора с применением уравнения Cheng и Prusoff. Некоторые соединения, полученные в Примерах, проявляют низкое значение КИ₅₀ в интервале от 0,01 до 100 нМ.

Активность соединений-κ-агонистов также может быть продемонстрирована с помощью формалинового теста, как описано Wheeler-Aceto, Н. et al. в Psychopharmacology 104: 35-44, 1991. В данном тесте самцам крыс SD (80-100 г) вводят подкожно тестируемое соединение, растворенное в 0,1% растворе метилцеллюлозы или носителя. Через 30 мин в заднюю лапу вводят 50 мл 2% формалина. В течение 15-30 мин после инъекции формалина подсчитывают число вылизываний лапы, в которую была сделана инъекция и его выражают в виде % ингибирования по сравнению с контрольной группой, которой вводили носитель.

Активность κ-агонистов также может быть продемонстрирована с помощью теста с вращающимся стержнем, как описано Hayes, A.G. et al. в Br. J. Pharmacol. 79: 731-736, 1983. В данном тесте группу из 6-10 самцов крыс SD (100-120 г) выбирают по их способности удерживать равновесие на вращающемся стержне (диаметр 9 см, скорость вращения 5 об/мин). Выбранным крысам затем вводят подкожно тестируемое соединение, растворенное в 0,1% растворе метилцеллюлозы. Животных вновь тестируют через 30 мин после введения; крысу, упавшую со стержня более двух раз в течение 150 секунд, считают проявляющей двигательную недостаточность и записывают данные о выполнении животным пробы (т. е. время на стержне). В контрольной группе наблюдают за значением ED50, определяемым как доза лекарственного средства, которая сокращает время выполнения наполовину.

Соединения-κ-агонисты формулы (I) по данному изобретению могут применяться млекопитающим либо перорально, либо парентерально, либо местно. Вообще, данные соединения наиболее желательно вводить людям в дозах от 0,01 мг до 50 мг в сутки, хотя при необходимости будут возникать вариации в зависимости от массы и состояния пациента, подвергающегося лечению и конкретного выбранного пути введения. Однако наиболее желательным для применения у пациентов, страдающих болями в послеоперационном периоде, является уровень доз, находящийся в интервале от 0,01 мг до 1 мг на кг массы тела в сутки, в разовой или в раздельной дозе.

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из указанных выше путей, и такое введение может быть осуществлено в разовой или во множественной дозе. Более конкретно, новые терапевтические средства по изобретению могут вводиться в широком спектре различных дозированных форм, т. е. они могут быть объединены с разнообразными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, аэрозолей, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и тому подобного. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции для перорального применения могут быть надлежащим образом подслащены и/или ароматизированы. Главным образом, терапевтически эффективные соединения по данному изобретению присутствуют в таких дозированных формах в концентрации на уровне в интервале от 5 до 70% по массе, предпочтительно от 10 до 50% по массе.

Для перорального введения могут быть применены таблетки, содержащие разнообразные разбавители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двузамещенный фосфат калия и глицин, наряду с разнообразными дезинтеграторами, такими как крахмал и, предпочтительно, кукурузный, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота и определенные комплексные силикаты, вместе с гранулирующими связывающими веществами, как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. В дополнение к этому, зачастую в целях таблетирования весьма применимыми являются смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Также твердые композиции сходного типа могут быть применены в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; в связи с этим, предпочтительные вещества также включают лактозу, или молочный сахар, равно как и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального применения предпочтительными являются водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент может быть объединен с разнообразными подсластителями и ароматизаторами, красящим веществом или красителями и, по желанию, с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами так же, как и вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и другие, как, например, их комбинации.

Для парентерального применения могут быть применены растворы соединения по настоящему изобретению либо в кунжутном, либо в арахисовом маслах, либо в водном пропиленгликоле. Водные растворы должны быть надлежащим образом забуферены (предпочтительно, pH>8), если это необходимо, и жидкий разбавитель необходимо сначала сделать изотоническим. Данные водные растворы подходят для внутривенных инъекций. Масляные растворы подходят для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех данных растворов в стерильных условиях с легкостью выполняют по стандартным фармацевтическим технологиям, хорошо известным специалистам в данной области. В дополнение к этому, также возможным является местное применение соединений по настоящему изобретению при лечении воспалительных состояний кожи, и это предпочтительно может быть осуществлено с помощью кремов, желе, гелей, паст, мазей и тому подобного, в соответствии со стандартными фармацевтическими процедурами.

Примеры и Получения.

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими Примерами и Получениями. Однако следует учитывать, что изобретение не ограничено конкретными деталями данных Примеров и Получений. Точки плавления были измерены на микроприборе для измерения точки плавления Buchi и даны в интервале значений. Инфракрасные спектры поглощения (ИК) измерялись на инфракрасном спектрометре Shimazu (IR-470). ¹H и ¹³C спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измеряли в CDCl₃ на ЯМР-спектрометре JEOL (JNM-GX270, 270 МГц), если только особо не указано иначе, и положения пиков указаны в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана. Форма пиков обозначена следующим образом: с, синглет; д, дублет; т, триплет; м, мультиплет; ушир., уширенный.

Получение 1.

(S)-N-Бензилокси-1-фенил-2-пирролидиноэтиламин.

К перемешиваемому раствору (R)-2-фенил-2- пирролидиноэтанола (Е. Brown et al. , Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2, 339; 4,78 г, 25 ммоль) и триэтиламина (3,95 мл, 28 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (2 мл, 26 ммоль) при 0^oC (ледяная баня). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре (кт) реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 5,88 г смеси желтого твердого вещества и коричневого вязкого масла. К данной смеси добавляли O-бензилгидроксиламин (его получали из О-бензилгидроксиламингидрохлорида (5,99 г, 37,5 ммоль) путем подщелачивания) и этанол (6 мл) и смесь перемешивали при 80^oC в течение 1 ч. Растворитель выпаривали с получением 9,47 г белого твердого вещества, которое собирали путем фильтрования и промывали этанолом/простым эфиром с получением 6,96 г (83,7%) гидрохлорида желаемого продукта в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 161-162^oC.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,44-7,25 (10H, м), 6,40 (1H, ушир. с), 4,68 (1H, д, J= 11,7 Гц), 4,68-4,62 (1H, м), 4,63 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,90-3,70 (1H, м), 3,60 (1H, дд, J=7,7, 13,2 Гц), 3,55-3,40 (1H, м), 3,05 (1H, дд, J= 5,5, 13,2 Гц), 2,80-2,65 (1H, м), 2,65-2,45 (1H, м), 2,25-2,05 (2H, м), 2,05-1,80 (3H, м).

Анал. Вычисл. для C₁₉H₂₄N₂O • HCl: C, 68,56; H, 7,57; N, 8,42; Cl, 10,65.

Получено: C, 68,36; H, 7,70; N, 8,39; Cl, 11,13.

Данный гидрохлорид (80 мг) подщелачивали раствором гидроксида аммония, экстрагировали CH₂Cl₂, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 67 мг производного свободного амина в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,46-7,12 (10H, м), 6,53 (1H, ушир. с), 4,53 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,45 (1H, д, J=11,4 Гц), 4,20 (1H, дд, J=3,7, 11,4 Гц), 2,90 (1H, дд, J=11,4, 12,5 Гц), 2,70- 2,60 (2H, м), 2,50-2,35 (2H, м), 2,28 (1H, дд, J=4,0, 12,5 Гц), 1,80-1,70 (4H, м).

ИК (чистый): 3250 см^-1
[α]_D= +44,6 (с=0,67, MeOH).

Пример 1.

N-Бензилокси-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[1-(S)- фенил-2-(1-пирролидинил)этил] ацетамид.

К перемешиваемому раствору (S)-1-(2-O-бензилгидроксиламино-2- фенилэтил)пирролидингидрохлорида (2,88 г, 8,65 ммоль) и 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты (2,05 мл, 10 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлорид (2,30 мл, 12 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь промывали водой и насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 4,44 г бледно-коричневого вязкого масла. К данному маслу добавляли метанол (2 мл) и оставляли стоять в течение 1 ч. Образовавшееся белое кристаллическое вещество собирали путем фильтрования с получением 1,60 г белого порошка. Фильтрат концентрировали с получением 2,84 г смеси масла и твердого вещества, которую очищали методом колоночной хроматографии (силикагель; 100 г, CH₂Cl₂/MeOH: 40/1) с получением 0,82 г прозрачного желтого вязкого масла, которое кристаллизовали путем добавления метанола (0,2 мл).

Суммарный выход составлял 2,42 г (57,9 %). Т. пл. 88,5-90^oC.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,46-7,21 (12H, м), 6,98 (1H, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 5,80-5,65 (1H, м), 4,73 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,43 (1H, д, J=10,6 Гц), 3,77 (1H, д, J-15,8 Гц), 3,61-3,51 (2H, м, включая 1H, д, J=15,4 Гц при 3,54 м.д.), 2,75-2,60 (3H, м), 2,55-2,40 (2H, м), 1,80-1,50 (4H, м).

ИК (Нуйол): 1670 см^-1.

Пример 2.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[1-(S)- фенил-2-(1-пирролидинил)этил] ацетамид.

Суспензированную смесь N-бeнзилoкcи-2-(3,4-диxлopфeнил)-N-[1-(S)-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] ацетамида (1,60 г, 3,3 ммоль), 10% палладия на угле (0,16 г) и метанола, насыщенного газообразным HCl, (20 мл) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 13 ч. После удаления катализатора путем фильтрования через целит фильтрат концентрировали с получением 1,63 г фиолетового вязкого масла, которое подщелачивали с помощью NH₄OH и экстрагировали CH₂Cl₂ (20 мл х 3). Объединенный экстракт сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением коричневого кристаллического вещества, которое собирали путем фильтрования и промывали простым эфиром/гексаном с получением 1,04 г (80%) бледно-желтого порошка. Т. пл. 118-120^oC.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,44 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,37-7,24 (6H, м, включая 1H, д, J=8,4 Гц на 7,36 м.д.), 7,17 (1H, дд, J=1,8, 8,4 Гц), 5,56 (1H, дд, J=5,9, 10,3 Гц), 3,90 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,70 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,31 (1H, дд, J= 10,6, 12,5 Гц), 2,73 (1H, дд, J=5,9, 12,5 Гц), 2,60-2,45 (4H, м), 1,80-1,55 (4H, м).

ИК (CH₂Cl₂): 3450, 1650 см^-1.

МС m/z: 394 (M⁺+2, 0,48), 392 (M⁺+, 1,1), 211 (4,8), 173 (3,1), 149 (12,9), 132 (12,8), 99 (28,8), 84 (100).

925 мг Этого кристаллического вещества растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл). К данному раствору добавляли простой эфир, насыщенный газообразным HCl, (10 мл) при комнатной температуре. Раствор смеси концентрировали с получением белого кристаллического вещества, которое собирали путем фильтрования и промывали простым эфиром с получением 971 мг гидрохлорида в виде белого порошка.

Т. пл. 161-162^oC.

[α]_D= +119,8 (с=0,884, MeOH).

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₂ •HCl • 0,5H₂O: C, 54,75; H, 5,51; N, 6,38.

Получено: C, 54,96; H, 5,49; N, 6,44.

Пример 3.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-метокси-N-[1-(S)- фенил-2-(1-пирролидинил)этил] ацетамид.

Смесь 2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]ацетамида (598 мг, 1,5 ммоль), однозамещенного сульфата тетрабутиламмония (10 мг), 50% водного раствора NaOH (1 мл) и йодметана (0,12 мл, 2 ммоль) в толуоле (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 2). Объединенный экстракт промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением коричневого вязкого масла, которое очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 60 г, CH₂Cl₂/MeOH: 20/1) с получением 304 мг (49,8%) желтого вязкого масла.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,26 (7H, м), 7,09 (1H, дд, J=1,8, 8,1 Гц), 5,70-5,60 (1H, м), 3,83 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,65 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,50 (3H, с), 3,50 (1H, дд, J=9,9, 12,5 Гц), 2,75-2,57 (3H, м, включая 1H, дд, J=4,8, 12,5 Гц при 2,60 м.д.), 2,55-2,40 (2H, м), 1,70 (4H, м).

ИК (чистый): 1670 см^-1.

304 мг Этого кристаллического вещества растворяли в MeOH (5 мл). К данному раствору добавляли простой эфир, насыщенный газообразным HCl, (5 мл) при комнатной температуре. Раствор смеси концентрировали с получением белого кристаллического вещества, которое собирали путем фильтрования и промывали простым эфиром с получением 277 мг гидрохлорида в виде белого порошка.

Т. пл. 161-162^oC.

Анал. Вычисл. для C₂₁H₂₄Cl₂N₂O₂ • HCl • 0,5H₂O: C, 55,70; H, 5,79; N, 6,19.

Получено: C, 55,53; H, 5,80; N, 6,19.

Пример 4.

N-Гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] -2-(2,3,6-трихлорфенил)ацетамид.

Данное соединение получают из (S)-1-(2-O-бензил-гидроксиламино-2- фенилэтил)пирролидина с выходом 68% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примерах 2 и 3.

Т. пл. 217-218,5^oC (гидрохлорид)
¹H ЯМР (270 МГц, свободный амин, CDCl₃) δ 7,44-7,20 (8H, м), 5,61 (1H, дд, J=5,9, 10,6 Гц), 4,36 (1H, д, J=16,9 Гц), 4,26 (1H, д, J=17,2 Гц), 3,40 (1H, дд, J=10,6, 12,5 Гц), 2,80 (1H, дд, J=5,9, 12,5 Гц), 2,76-2,55 (4H, м), 1,90-1,70 (4H, м).

ИК (чистый, свободный амин): 1670 см^-1.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₁Cl₃N₂O₂ • HCl • 0,5H₂O: C, 50,76; H, 4,90; N, 5,92.

Получено: C, 50,58; H, 4,65; N, 5,83.

Пример 5.

N-Гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] -2-(4-трифторметилфенил)ацетамид.

Данное соединение получают из (S)-1-(2-O-бензил-гидроксиламино-2- фенилэтил)пирролидина с выходом 66,6% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примерах 2 и 3.

Т. пл. 172,8-177^oC (гидрохлорид)
¹H ЯМР (270 МГц, свободный амин, CDCl₃) δ 7,55 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,45 (2H, д, J= 8,1 Гц), 7,40-7,20 (6H, м), 5,57 (1H, дд, J=5,9, 10,3 Гц), 4,00 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,81 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,30 (1H, дд, J=10,6, 12,5 Гц), 2,71 (1H, дд, J=5,9, 12,5 Гц), 2,60-2,40 (4H, м), 1,80-1,50 (4H, м).

ИК (чистый, свободный амин): 3150, 1650 см^-1.

Анал. Вычисл. для C₂₁H₂₃F₃N₂O₂ • HCl • H₂O: C, 56,44; H, 4,86; N, 6,27.

Получено: C, 56,16; H, 5,77; N, 6,76.

Пример 6.

N-Гидрокси-2-(1-нафтил)-N-[1-(S)-фенил-2-(1- пирролидинил)этил]ацетамид.

Данное соединение получают из (S)-1-(2-O-бензил-гидроксиламино-2-фенилэтил)пирролидина с выходом 65,1% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примерах 2 и 3.

Т. пл. 81,0-83,5^oC (гидрохлорид)
¹H ЯМР (270 МГц, свободный амин, CDCl₃) δ 7,55-7,20 (13H, м), 5,59 (1H, дд, J=5,9, 10,3 Гц), 4,43 (1H, д, J=14,7 Гц), 4,10 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,31 (1H, дд, J=11,0, 12,1 Гц), 2,65 (1H, дд, J=5,9, 12,5 Гц), 2,55-2,35 (4H, м), 1,60-1,35 (4H, м).

ИК (чистый, свободный амин): 3150, 1650 см^-1.

Анал. Вычисл. для C₂₄H₂₆N₂O₂ • HCl • 1,2H₂O: C, 66,64; H, 6,85; N, 6,48.

Получено: C, 66,93; H, 6,50; N, 6,02.

Пример 7.

N-Гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] -2-(2,4,6-триметилфенил)ацетамид.

Данное соединение получают из (S)-1-(2-O-бензил- гидроксиламино-2-фенилэтил)пирролидина с выходом 58,9% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примерах 2 и 3.

Т. пл. 186-187,2^oC (гидрохлорид)
¹H ЯМР (270 МГц, свободный амин, CDCl₃) 7,42-7,24 (6H, м), 6,82 (2H, с), 5,70-5,55 (1H, м), 3,86 (2H, ушир. с), 3,38 (1H, дд, J=10,6, 12,1 Гц), 2,74 (1H, дд, J=5,9, 12,5 Гц), 2,70-2,55 (4H, м), 2,22 (9H, с), 1,85-1,75 (4H, м).

ИК (чистый, свободный амин): 3220, 1640 см^-1.

Анал. Вычисл. для C₂₃H₃₀N₂O₂ • HCl • 1,3H₂O: C, 64,79; H, 7,94; N, 6,57.

Получено: C, 64,51; H, 7,48; N, 6,31.

Пример 8.

N-Гидрокси-2-(4-пиридил)-N-[1-(S)-фенил-2- (1-пирролидинил)этил] ацетамид.

Данное соединение получают из (S)-1-(2-O-бензил-гидроксиламино-2-фенилэтил)пирролидина с выходом 67,9% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примерах 2 и 3.

¹H ЯМР (270 МГц, свободный амин, CDCl₃) δ 8,46 (2H, д, J=5,9 Гц), 7,40-7,18 (8H, м), 5,61 (1H, дд, J=5,5, 10,6 Гц), 3,91 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,77 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,33 (1H, дд, J=11,0, 12,1 Гц), 2,68 (1H, дд, J= 5,5, 12,5 Гц), 2,57-2,40 (4H, м), 1,80-1,55 (4H, м).

ИК (чистый, свободный амин): 1640 см^-1.

Пример 9.

2-(Бензо[b] фуран-4-ил)-N-гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]ацетамид.

Данное соединение получают из (S)-1-(2-O-бензил-гидроксиламино-2-фенилэтил)пирролидина с выходом 73,5% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примерах 2 и 3.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,59 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,45-7,20 (9H, м), 6,98 (1H, ушир. с), 5,58 (1H, дд, J=5,9, 10,6 Гц), 4,24 (1H, д, J=13,6 Гц), 3,91 (1H, д, J=13,6 Гц), 3,28 (1H, дд, J=11,3, 11,7 Гц), 2,60 (1H, дд, J= 5,9, 12,5 Гц), 2,45-2,30 (4H, м), 1,60-1,30 (4H, м).

ИК (чистый, свободный амин): 1650 см^-1.

Получение 2.

1,4-Дийод-2-(S)-(тетрагидропиранилокси)бутан.

К перемешиваемому раствору (3)-(-)-1,2,4-бутантриола (10,61 г, 0,1 моль) в пиридине (100 мл) порциями добавляли п-толуолсульфонилхлорид (38,13 г, 0,2 моль) при 0^oC. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь выливали в 10% водный раствор HCl, содержащий лед, и подкисляли до pH 2. Смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл х 3). Объединенный экстракт промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 42,88 г бесцветного масла. Смесь данного сырого дитозилата (42,88 г, 0,1 моль) и NaI (44,79 г, 0,3 моль) в ацетоне (300 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Осаждавшееся твердое вещество удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водным раствором Na₂S₂O₃ и солевым раствором. После сушки (Na₂SO₄) растворитель выпаривали и остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 250 г, гексан/этилацетат: 10/1) с получением 24,81 г бесцветного масла. Смесь данного масла (24,81 г, 76,1 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пирана (21,9 мл, 0,24 моль) и п-толуолсульфоната пиридиния (125 мг) в CH₂Cl₂ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл), промывали водным раствором NaHCOs и сушили (Na₂SO₄). Выпаривание растворителя давало 33,56 г бледно-желтого масла, которое очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 250 г, гексан/этилацетат: 20/1) с получением 28,75 г (70,1% за 3 стадии) бесцветного масла.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 4,80-4,75 (1H, м), 4,02-3,85 (1H, м), 3,70-3,17 (6H, м), 2,27-2,01 (2H, м), 1,90-1,55 (6H, м).

Получение 3.

2-(R)-Фенил-2-(3-(S)-тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанол.

Суспензионную смесь 1,4-дийод-2-(S)-(тетрагидропиранилокси)бутана (12,50 г, 30 ммоль), R-(-)-фенилглицинола (3,43 г, 25 ммоль) и K₂CO₃ (6,91 г, 50 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. Белое твердое вещество удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли водным раствором NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (20 мл х 3). После сушки (Na₂SO₄) растворитель выпаривали, что давало 9,54 г прозрачного желтого масла, которое очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 150 г, CH₂Cl₂/MeOH: 20/1) с получением 7,22 г (99%) бесцветного вязкого масла.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,27 (5H, м), 4,61-4,51 (1H, м), 4,40-4,28 (1H, м), 3,91-3,75 (3H, м), 3,55-3,42 (2H, м), 2,92-2,72 (1H, м), 2,70-2,57 (2H, м), 2,55-2,25 (2H, м), 2,20-1,95 (1H, м), 1,93-1,60 (3H, м), 1,60-1,45 (4H, м).

ИК (чистый): 3450 см^-1.

Получение 4.

1-(S)-Фенил-N-тетрагидропиранилокси-2-(3- (S)-тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этиламин.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и О-тетрагидропиранилгидроксиламина (R.N. Warrener and E.N. Cain, Angew. Chem. Int. Edit. 1996, 5, 511) с выходом 42,5% в виде коричневого масла в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 1.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,25 (5H, м), 6,51 (1H, ушир. с), 4,80-4,73 (1H, м), 4,65-4,55 (1H, м), 4,45-4,33 (1H, м), 4,28-4,15 (1H, м), 4,00-3,75 (2H, м), 3,70-2,55 (9H, м), 2,30-2,05 (1H, м), 1,90-1,35 (12H, м).

Пример 10.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-тетрагидропиранилокси-N- [2-(3-(S)-тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)-1-(S)- фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 1-(S)-Фенил-N-тетрагидропиранилокси- 2-(3-(S)-тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этиламина и 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты с выходом 69,8% в виде прозрачного коричневого вязкого масла в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примере 1.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,43-7,15 (7,4H, м), 6,98-6,91 (0,6H, м), 5,69 (0,4H, дд, J=4,0, 11,0 Гц), 5,58 (0,6H, дд, J=4,8, 11,4 Гц), 5,35-5,20 (1H, м), 4,65-4,53 (1H, м), 4,41-4,21 (1H, м), 4,15-3,80 (4H, м), 3,68-3,10 (4H, м), 3,03-2,80 (2H, м), 2,70-2,35 (3H, м), 2,20-1,10 (13H, м).

Пример 11.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S) -гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Смесь 2-(3,4-дихлорфенил)-N-тетрагидропиранилокси-N-[2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил] ацетамида (1,13 г, 1,96 ммоль) и насыщенного газообразным HCl MeOH (4 мл) в MeOH (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Растворитель выпаривали. Остаток подщелачивали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO₃, экстрагировали CH₂Cl₂ и сушили (Na₂SO₄). Выпаривание растворителя давало 0,80 г коричневого вязкого масла, которое кристаллизовали путем добавления простого эфира и растирания. Кристаллическое вещество собирали путем фильтрования и промывали простым эфиром с получением 377 мг (47,1%) белого порошка.

Т. пл. 98,5-99,5^oC
¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,20 (7H, м), 7,14 (1H, дд, J=1,8, 9,9 Гц), 5,62 (1H, дд, J=5,5, 11,0 Гц), 5,00-3,00 (2H, почти плоский ушир. с), 4,35-4,25 (1H, м), 3,85 (1H, д, J=14,3
Гц), 3,73 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,38 (1H, дд, J=11,0, 12,5 Гц), 2,95 (1H, дт, J=5,1, 8,8 Гц), 2,73 (1H, д, J=10,6 Гц), 2,65 (1H, дд, J=5,5, 12,5 Гц), 2,51 (1H, дд, J=5,5, 10,6 Гц), 2,40-2,27 (1H, м), 2,22-2,07 (1H, м), 1,65-1,50 (1H, м).

ИК (Нуйол): 3070, 1640 см^-1.

МС m/z: 412 (M⁺+4, 10,3), 410 (M⁺+2, 85,7), 408 (M⁺ 100), 304 (8,6), 149 (50,2), 114 (22,7), 112 (24,2).

[α]_D= +102,9 (с=0,516, MeOH).

Гидрохлорид: т. пл. 65,5-67,0^oC
Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₃ • HCl • 0,5H₂O: C, 52,82; H, 5,32; N, 6,16.

Получено: C, 53,09; H, 5,29; N, 6,17.

Получение 5.

(R)-(-)-2-(4-Фторфенил)глицинол.

Данное соединение получали из 4-фтор-D-а-фенилглицина с выходом 88% в соответствии с методикой по D.A. Evans (Organic Synthesis, 68, 77).

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,30 (2H, дд, J=5,5, 8,4 Гц), 7,03 (2H, т, J= 8,4 Гц), 4,05 (1H, дд, J=4,4, 8,1 Гц), 3,71 (1H, дд, J=4,4, 10,6 Гц), 3,53 (1H, дд, J=8,4, 10,6 Гц), 2,19 (3H, ушир. с).

ИК (KBr): 3350, 3280 см^-1.

Получение 6.

2-(R)-(4-Фторфенил)-2-(3-(S)-тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанол.

Данное соединение получали из 2-(R)-(-)-2-(4- фторфенил)глицинола с выходом 68,8% в виде коричневого масла в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 3.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,31-7,26 (2H, м), 7,03 (2H, дд, J=8,4, 8,8 Гц), 4,65-4,51 (1H, м), 4,40-4,27 (1H, м), 3,90-3,75 (3H, м), 3,55-3,40 (2H, м), 2,90-2,70 (1H, м), 2,70-2,50 (2H, м), 2,50-2,35 (1H, м), 2,30-1,95 (2H, м), 1,95-1,60 (3H, м), 1,60-1,45 (4H, м).

ИК (чистый): 3450 см^-1.

Пример 12.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-[1-(S)-(4-фторфенил) этил-2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)]-N-гидроксиацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-(4-фторфенил)-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты с выходом 52,8% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,26 (4H, м), 7,12 (1H, дд, J=1,8, 8,1 Гц), 6,99 (2H, дд, J=8,4, 8,8 Гц), 5,60 (1H, дд, J=5,1, 11,0 Гц), 4,35-4,25 (1H, м), 3,82 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,72 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,71 (3H, с), 3,58 (1H, с), 3,35 (1H, дд, J=11,7, 12,1 Гц), 3,00-2,90 (1H, м), 2,73 (1H, ушир. д, J= 11,0 Гц), 2,58 (1H, дд, J=5,5, 10,6 Гц), 2,51 (1H, дд, J=5,5, 10,6 Гц), 2,37-2,10 (2H, м), 1,65-1,55 (1H, м).

ИК (чистый): 3200, 1640 см^-1.

МС m/z: 426 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₁Cl₂FN₂O₃ • HCl • 0,7H₂O: C, 50,43; H, 4,95; N, 5,88.

Получено: C, 50,80; H, 4,96; N, 5,45.

Пример 13.

2-(4-Бромфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)- гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 4-бромфенилуксусной кислоты с выходом 44,6% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,50-7,14 (9H, м), 5,61 (1H, дд, J=5,1, 11,0 Гц), 4,28-4,22 (1H, м), 3,90 (1H, д, J=13,6 Гц), 3,70 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,33 (1H, дд, J=11,0, 12,5 Гц), 2,92-2,82 (1H, м), 2,72-2,64 (2H, м), 2,50 (1H, дд, J=5,5, 10,6 Гц), 2,38-2,28 (1H, м), 2,20 (2H, ушир. с), 2,16-2,01 (1H, м), 1,60-1,50 (1H, м).

ИК (чистый): 3200, 1630 см^-1.

МС m/z: 418 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₃BrN₂O₃ • HCl • 0,5H₂O: C, 51,68; H, 5,42; N, 6,03.

Получено: C, 51,75; H, 5,51; N, 5,71.

Пример 14.

2-(3-Бромфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)- гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 3-бромфенилуксусной кислоты с выходом 29,8% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,51-7,15 (9H, м), 5,62 (1H, дд, J=5,5, 11,0 Гц), 4,28-4,20 (1H, м), 3,94 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,70 (1H, д, J=13,6 Гц), 3,35 (1H, дд, J=11,4, 12,5 Гц), 2,92-2,83 (1H, м), 2,70-2,62 (2H, м), 2,51 (1H, дд, J=5,1, 10,6 Гц), 2,42 (2H, ушир. с), 2,38-2,28 (1H, м), 2,18-2,03 (1H, м), 1,60-1,46 (1H, м).

ИК (чистый): 3200, 1630 см^-1.

МС m/z: 418 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₃BrN₂O₃ • HCl • H₂O: C, 50,70; H, 5,53; N, 5,91.

Получено: C, 50,57; H, 5,58; N, 5,90.

Пример 15.

2-(4-Фторфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)- гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 4-фторфенилуксусной кислоты с выходом 23,6% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,22 (7H, м), 7,10-6,95 (2H, м), 5,67-5,61 (1H, м), 4,34-4,22 (1H, м), 3,92 (1H, д, J=13,6 Гц), 3,73 (1H, д, J= 13,9 Гц), 3,36 (1H, дд, J=10,6, 12,5 Гц), 2,96-2,86 (1H, м), 2,76-2,62 (2H, м), 2,58-2,48 (1H, м), 2,40-2,28 (1H, м), 2,24-1,70 (3H, м), 1,64-1,48 (1H, м).

ИК (чистый): 3400, 1630 см^-1.

МС m/z: 358 (М⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₃FN₂O₃ •HCl • 0,4H₂O: C, 59,74; H, 6,22; N, 6,97.

Получено: C, 59,81; H, 6,43; N, 6,88.

Пример 16.

2-(3,4-Диметоксифенил)-N-гидрокси-N-[2-(3- (S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты с выходом 10,6% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,22 (5H, м), 6,95-6,78 (3H, м), 5,70-5,60 (1H, м), 4,25-4,15 (1H, м), 3,91 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,88 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,68 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,33 (1H, дд, J=11,4, 11,7 Гц), 2,90-2,78 (1H, м), 2,74-2,60 (2H, м), 2,47 (1H, дд, J=5,1, 10,6 Гц), 2,34-2,20 (1H, м), 2,14-1,98 (1H, м), 1,90 (2H, ушир. с), 1,50-1,36 (1H, м).

ИК (чистый): 3400, 1640 см^-1.

МС m/z: 400 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₂H₂₈N₂O₅ • HCl • 2,7H₂O: C, 54,42; H, 7,14; N, 5,77.

Получено: C, 54,31; H, 6,77; N, 5,92.

Пример 17.

N-Гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил] -2-(3-трифторметилфенил)ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 3-трифторметилфенилуксусной кислоты с выходом 18,9% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,60-7,26 (9H, м), 5,75-5,65 (1H, м), 4,35-4,25 (1H, м), 3,99 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,86 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,54-3,38 (1H, м), 3,04-2,94 (1H, м), 2,84-2,40 (6H, м), 2,20-2,06 (1H, м), 1,70-1,55 (1H, м).

ИК (чистый): 3350, 1630 см^-1.

МС m/z:408 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₁H₂₃F₃N₂O₃ • HCl • 1,9H₂O: C, 54,70; H, 5,64; N, 6,08.

Получено: C, 54,83; H, 5,97; N, 6,21.

Пример 18.

N-Гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил] -2-(4-трифторметилфенил)ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 4-трифторметилфенилуксусной кислоты с выходом 35,4% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,56 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,33-7,26 (5H, м), 5,65 (1H, дд, J=5,9, 11,0 Гц), 4,35-4,20 (1H, м), 3,99 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,85 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,41 (1H, дд, J=12,1, 12,5 Гц), 3,00-2,90 (1H, м), 2,82-2,02 (7H, м), 1,64-1,50 (1H, м).

ИК (чистый): 3100, 1650 см^-2.

МС m/z: 408 (M⁺).

Гидрохлорид: т. пл. 142,5-144,2^oC.

Анал. Вычисл. для C₂₁H₂₃F₃N₂O₃ • HCl • 0,2H₂O: C, 56,24; H, 5,48; N, 6,25.

Получено: C, 56,27; H, 5,61; N, 6,08.

Пример 19.

2-(4-Бифенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)- гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 4-бифенилуксусной кислоты с выходом 38,8% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,60-7,26 (14H, м), 5,66 (1H, дд, J=5,1, 11,0 Гц), 4,20-4,14 (1H, м), 4,04 (1H, д, J=13,6 Гц), 3,76 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,35 (1H, дд, J= 10,3, 13,6 Гц), 2,90-2,80 (1H, м), 2,73-2,63 (2H, м), 2,55-2,45 (1H, м), 2,35-2,22 (1H, м), 2,10-1,96 (1H, м), 1,90 (2H, ушир. с), 1,50-1,35 (1H, м).

МС m/z: 417 (M+H)⁺.

Гидрохлорид: т. пл. 163,8-165,5^oC.

Анал. Вычисл. для C₂₆H₂₈N₂O₃ • HCl • 0,5H₂O: C, 67,60; H, 6,55; N, 6,06.

Получено: C, 67,77; H, 6,42; N, 5,76.

Пример 20.

N-Гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил] -2-(4-нитрофенил)ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 4-нитрофенилуксусной кислоты с выходом 11,6% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 8,14 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,35-7,16 (5H, м), 5,74 (1H, дд, J=4,8, 10,3 Гц), 4,46-4,38 (1H, м), 4,03 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,96 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,64-3,50 (1H, м), 3,20-3,10 (1H, м), 2,96 (1H, ушир. д, J=10,3 Гц), 2,90-2,74 (3H, м), 2,66 (2H, ушир. с), 2,30-2,16 (1H, м), 1,84-1,70 (1H, м).

ИК (чистый): 3400, 1630 см^-1.

МС m/z: 385 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₃N₃O₅ • HCl • 1,5H₂O: C, 53,51; H, 6,06; N, 9,36.

Получено: C, 53,71; H, 6,01; N, 9,11.

Пример 21.

N-Гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин- 1-ил)-1-(S)-фенилэтил] -2-(3-нитрофенил)ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 3-нитрофенилуксусной кислоты с выходом 11,6% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 8,17-8,08 (2H, м), 7,66-7,20 (7H, м), 5,64 (1H, дд, J=5,9, 11,0 Гц), 4,38-4,30 (1H, м), 4,03 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,90 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,50-3,38 (1H, м), 3,06-2,94 (1H, м), 2,84-2,70 (2H, м), 2,66-2,56 (1H, м), 2,50-2,32 (1H, м), 2,20-2,04 (1H, м), 1,96 (2H, ушир. с), 1,70-1,50 (1H, м).

МС m/z: 386 (M+H)⁺.

Гидрохлорид: т. пл. 154,3-155,5^oC.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₃N₃O₅ • HCl • 0,3H₂O: C, 56,22; H, 5,80; N, 9,83.

Получено: C, 56,29; H, 5,80; N, 9,55.

Пример 22.

2-(4-Хлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)- гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 4-хлорфенилук- сусной кислоты с выходом 49,4% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ' 7,40-7,20 (9H, м), 5,65 (1H, дд, J=5,1, 11,0 Гц), 5,00-3,30 (2H, широко расположенный ушир. с), 4,35-4,25 (1H, м), 3,86 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,74 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,40 (1H, дд, J=11,7, 12,1 Гц), 3,02-2,90 (1H, м), 2,75 (1H, ушир. д, J=10,6 Гц), 2,61 (1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 2,51 (1H, дд, J=5,1, 10,3 Гц), 2,40-2,25 (1H, м), 2,23-2,08 (1H, м), 1,65-1,50 (1H, м).

ИК (чистый): 3400, 1630 см^-1.

МС m/z: 374 (M⁺).

Гидрохлорид: т. пл. 146,5-147,3^oC.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₃ClN₂O₃ • HCl • 0,3H₂O: C, 57,64; H, 5,95; N, 6,72.

Получено: C, 57,87; H, 5,88; N, 6,78.

Пример 23.

2-(3-Хлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)- гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 3-хлорфенилуксусной кислоты с выходом 29,6% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,34-7,20 (9H, м), 5,75-5,62 (1H, м), 4,35-4,25 (1H, м), 3,94 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,74 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,45 (1H, дд, J= 9,5, 12,1 Гц), 3,05-2,92 (1H, м), 2,80 (1H, ушир. д, J=10,6 Гц), 2,77-2,30 (3H, м), 3,80-2,30 (2H, почти плоский пик), 2,23-2,06 (1H, м), 1,68-1,54 (1H, м).

ИК (чистый): 3350, 1630 см^-1.

МС m/z: 374 (М⁺).

Гидрохлорид: т. пл. 113,2-114,3^oC.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₃ClN₂O₃ • HCl • 0,4H₂O: C, 57,40; H, 5,97; N, 6,69.

Получено: C, 57,79; H, 5,84; N, 6,74.

Пример 24.

2-(2-Хлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 2-хлорфенилуксусной кислоты с выходом 31,2% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,16 (9H, м), 5,85-5,70 (1H, м), 4,44-4,34 (1H, м), 4,14 (1H, д, J=16,1 Гц), 3,91 (1H, д, J=16,1 Гц), 3,68-2,48 (1H, м), 3,24-3,10 (1H, м), 2,98-2,40 (6H, м), 2,34-2,18 (1H, м), 1,86-1,70 (1H, м).

ИК (чистый): 3400, 1640 см^-1.

МС m/z: 374 (M⁺).

Гидрохлорид: т. пл. 146^oC.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₃ClN₂O₃ • HCl • H₂O: C, 55,95; H, 6,10; N, 6,52.

Получено: C, 56,18; H, 6,00; N, 6,55.

Пример 25.

N-Гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил] -2-(2,3,5-трихлорфенил)ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 2,3,5-трихлорфенилуксусной кислоты с выходом 51,6% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,22 (6H, м), 7,14 (1H, д, J=2,2 Гц), 5,70 (1H, дд, J=4,8, 11,0 Гц), 4,48-4,30 (1H, м), 4,20-3,00 (2H, широко расположенный ушир. с), 4,06 (1H, д, J=16,5 Гц), 3,90 (1H, д, J=16,1 Гц), 3,50 (1H, дд, J=11,4, 12,1 Гц), 3,20-3,10 (1H, м), 2,86 (1H, ушир. д, J=10,3 Гц), 2,75- 2,60 (2H, м), 2,55-2,35 (1H, м), 2,35-2,20 (1H, м), 1,85-1,70 (1H, м).

ИК (чистый): 3400, 1640 см^-1.

МС m/z: 444 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₁Cl₃N₂O₃ • HCl • H₂O: C, 48,21; H, 4,86; N, 5,62.

Получено: C, 48,56; H, 5,17; N, 5,40.

Пример 26.

N-Гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил] -2-(2,4,6-трихлорфенил)ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 2,4,6-трихлорфенилуксусной кислоты с выходом 14,0% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,50-7,26 (7H, м), 5,60 (1H, дд, J=4,8, 11,4 Гц), 4,47-4,38 (1H, м), 4,19 (2H, с), 3,49 (1H, дд, J=11,7, 12,1 Гц), 3,25-3,10 (1H, м), 2,84 (1H, ушир. д, J=9,5 Гц), 2,75-2,60 (2H,м), 2,50-2,35 (2H, м), 2,35-2,20 (2H, м), 1,90-1,70 (1H, м).

ИК (чистый): 3450, 1640 см^-1.

МС m/z: 442 (М⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₁Cl₃N₂O₃ • HCl • 0,2H₂O: C, 49,65; H, 4,67; N, 5,79.

Получено: C, 49,42; H, 4,39; N, 5,96.

Пример 27.

N-Гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил] -2-(2,4,6-триметилфенил)ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 2,4,6-триметилфенилуксусной кислоты с выходом 67,8% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,25 (5H, м), 6,81 (1H, с), 5,80-5,65 (1H, м), 4,40-4,30 (1H, м), 3,86 (2H, с), 3,49 (1H, дд, J=11,7, 13,2 Гц), 3,20-2,10 (1H, м), 2,80 (1H, ушир. д, J=10,3 Гц), 2,65-2,50 (2H, м), 2,35-2,25 (3H, м), 2,23 (3H, с), 2,18 (6H, с), 1,90-1,65 (1H, м), 1,65-1,50 (1H, м).

ИК (чистый): 3250, 1630 см^-1.

МС m/z: 382 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₃H₃₀N₂O₃ • HCl • 0,2H₂O: C, 64,01; H, 7,57; N, 6,49.

Получено: C, 64,08; H, 7,85; N, 6,61.

Пример 28.

2-(2,3-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3- (S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 2,3-дихлорфенилуксусной кислоты с выходом 56% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,50-7,05 (8H, м), 5,69 (1H, дд, J=5,1, 11,4 Гц), 5,00-3,00 (2H, почти плоский ушир. с), 4,45-4,35 (1H, м), 4,10 (1H, д, J= 16,1 Гц), 3,92 (1H, д, J=16,1 Гц), 3,48 (1H, дд, J=11,7, 12,1 Гц), 3,20-3,10 (1H, м), 2,82 (1H, д, J=10,3 Гц), 2,70-2,55 (2H, м), 2,45-2,20 (2H, м), 1,80-1,70 (1H, м).

ИК (чистый): 3200, 1640 см^-1.

МС m/z: 408 (М⁺).

Гидрохлорид: т. пл. 155,3-158,1^oC.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₃ • HCl: C, 53,89; H, 5,20; N, 6,28.

Получено: C, 53,72; H, 5,24; N, 6,16.

Пример 29.

2-(2,4-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S) -гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 2,4-дихлорфенилуксусной кислоты с выходом 56% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,15 (8H, м), 5,69 (1H, дд, J=5,1, 11,4 Гц), 6,50-4,50 (2H, почти плоский ушир. с), 4,35-4,25 (1H, м), 4,00 (1H, д, J= 16,1 Гц), 3,86 (1H, д, J=16,1 Гц), 3,47 (1H, дд, J=11,7, 12,1 Гц), 3,20-3,10 (1H, м), 2,83 (1H, д, J= 10,6 Гц), 2,61 (2H, дд, J=5,5, 12,1 Гц), 2,45-2,20 (2H, м), 1,80-1,65 (1H, м).

ИК (чистый): 3200, 1635 см^-1.

МС m/z: 408 (M⁺).

Гидрохлорид: т. пл. 149-151,5^oC.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₃ • HCl • 0,2H₂O: C, 53,46; H, 5,25; N, 6,23.

Получено: C, 53,46; H, 5,19; N, 6,19.

Пример 30.

2-(2,5-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S) -гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(R)-фенил-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола и 2,5-дихлорфенилуксусной кислоты с выходом 56,3% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,15 (8H, м), 5,69 (1H, дд, J=5,1, 11,0 Гц), 5,60-4,50 (2H, почти плоский ушир. с), 4,35-4,25 (1H, м), 4,03 (1H, д, J=16,1 Гц), 3,86 (1H, д, J=16,1 Гц), 3,47 (1H, т, J=11,7 Гц), 3,20-3,10 (1H, м), 2,82 (1H, д, J=10,6 Гц), 2,63 (2H, дд, J=5,1, 12,1 Гц), 2,45-2,20 (2H, м), 1,85-1,70 (1H, м).

ИК (чистый): 3200, 1635 см^-1.

МС m/z: 408 (M⁺).

Гидрохлорид: т. пл. 157,5-158,2^oC.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₃ • HCl • 0,2H₂O: C, 53,46; H, 5,25; N, 6,23.

Получено: C, 53,35; H, 5,21; N, 6,14.

Получение 7.

2-(3-(S)-Метоксиметилоксипирролидин-1-ил)-2- (R)-фенилэтанол.

К перемешиваемому раствору (S)-(-)-бутантриола (10,61 г, 0,1 моль) в пиридине (50 мл) порциями добавляли п-толуолсульфонилхлорид (38,13 г, 0,2 моль) при 0^oC (ледяная баня). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь выливали в водный раствор к-HCl, содержащий лед, и подкисляли до pH 2. Смесь экстрагировали этилацетата (100 мл х 3). Объединенный экстракт промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 36,22 г бледно-коричневого прозрачного масла. К перемешиваемому раствору данного сырого дитозилата (36,22 г) и метилаля (50 мл) в CH₂Cl₂ (50 мл) добавляли P₂O₅ (20 г). После перемешивания в течение 1 ч в реакционную смесь добавляли еще 10 г P₂O₅. После перемешивания в течение 2 ч слой CH₂Cl₂ отделяли. Оставшееся темно-коричневое твердое вещество промывали CH₂Cl₂. Объединенный слой CH₂Cl₂ промывали водным раствором NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 38,51 г коричневого вязкого масла. Смесь данного масла (38,51 г, 84 ммоль), (R)-(-)-2-фенилглицинола (10,97 г, 80 ммоль) и триэтиламина (23 ммоль, 160 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в CH₂Cl₂ (200 мл), промывали водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 28,43 г коричневого вязкого масла. Данное масло очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 200 г, CH₂Cl₂/метанол: от 40/1 до 20/1) с получением 9,74 г (48,4%) прозрачного коричневого вязкого масла.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,25 (5H, м), 4,62 (1H, д, J=7,0 Гц), 4,58 (1H, д, J=6,6 Гц), 4,26-4,18 (1H, м), 3,92 (1H, дд, J=6,2, 11,0 Гц), 3,82 (1H, дд, J=5,5, 11,0 Гц), 3,54 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,33 (3H, с), 2,93 (1H, ушир. с), 2,85-2,66 (3H, м), 2,56-2,47 (1H, м), 2,16-2,02 (1H, м), 1,88-1,77 (1H, м).

Пример 31.

2-(2,6-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S) -гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин-1-ил)- 2-(R)-фенилэтанола и 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты с выходом 47,2% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,50-7,25 (7H, м), 7,20-7,10 (1H, м), 5,71 (1H, дд, J=5,1, 11,4 Гц), 5,40-3,70 (2H, почти плоский ушир. с), 4,50-4,40 (1H, м), 4,25 (2H, с), 3,50 (1H, дд, J=11,0, 12,5 Гц), 3,28-3,15 (1H, м), 2,87 (1H, д, J= 10,3 Гц), 2,75-2,55 (2H, м), 2,50-2,25 (2H, м), 1,90-1,70 (1H, м).

ИК (KBr): 3400, 1640 см^-1.

МС m/z: 408 (M⁺).

Гидрохлорид: т. пл. 95,5-96,8^oC.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₃ • HCl • 0,5H₂O: C, 52,82; H, 5,32; N, 6,16.

Получено: C, 52,61; H, 5,13; N, 6,10.

Пример 32.

2-(3,5-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S) -гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин- 1-ил)-2-(R)-фенилэтанола и 3,5-дихлорфенилуксусной кислоты с выходом 47,8% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,15 (8H, м), 5,63 (1H, дд, J=5,5, 11,0 Гц), 4,50-3,00 (2H, почти плоский ушир. с), 4,40- 4,28 (1H, м), 3,87 (1H, д, J= 14,3 Гц), 3,71 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,39 (1H, дд, J=11,4, 12,1 Гц), 3,05-2,95 (1H, м), 2,74 (1H, д, J=11,0 Гц), 2,65 (1H, дд, J=5,5, 12,5 Гц), 2,54 (1H, дд, J= 5,5, 10,6 Гц), 2,45-2,30 (1H, м), 2,25-2,10 (1H, м), 1,70-1,55 (1H, м).

ИК (KBr): 3350, 1650 см^-1.

МС m/z: 408 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₃ • HCl • 2H₂O: C, 49,86; H 5,65; N, 5,81.

Получено: C, 49,49; H, 5,53; N, 5,59.

Пример 33.

N-Гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин- 1-ил)-1-(S)-фенилэтил] -2-(2,3,6-трихлорфенил)ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин-1-ил)-2-(R)-фенилэтанола и 2,3,6-трихлорфенилуксусной кислоты с выходом 46,7% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,20 (7H, м), 5,69 (1H, дд, J=4,8, 11,0 Гц), 5,00-3,50 (2H, почти плоский ушир. с), 4,50-4,40 (1H, м), 4,29 (2H, с), 3,49 (1H, т, J=11,7 Гц), 3,25-3,15 (1H, м), 2,85 (1H, д, J=10,3 Гц), 2,70-2,60 (2H, м), 2,45-2,20 (2H, м), 1,90-1,70 (1H, м).

ИК (чистый): 3400, 1640 см^-1.

МС m/z: 442 (M⁺).

Гидрохлорид: т. пл. 102-103^oC.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₁Cl₃N₂O₃ • HCl • H₂O: C, 48,21; H, 4,86; N, 5,62.

Получено: C, 48,40; H, 4,64; N, 5,52.

Пример 34.

2-(Бензо[b] фуран-4-ил)-N-гидрокси-N-[2-(3- (S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин-1-ил)-2-(R)-фенилэтанола и 4-бензо[Ь]фурануксусной кислоты с выходом 57,5% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,64 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,50-7,25 (7H, м), 7,14 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,84 (1H, дд, J=0,7, 2,2 Гц), 5,61 (1H, дд, J=5,5, 11,4 Гц), 4,24 (1H, д, J=13,6 Гц), 4,05-3,95 (1H, м), 3,91 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,31 (1H, дд, J=11,7, 12,1 Гц), 2,75-2,65 (1H, м), 2,63-2,50 (2H, м), 2,30 (1H, дд, J=5,1, 10,3 Гц), 2,20-2,10 (1H, м), 2,00-1,85 (1H, м).

ИК (чистый): 3400, 1635 см^-1.

МС m/z: 380 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₂H₂₄N₂O₄ • HCl • 1,1H₂O: C, 60,51; H, 6,28; N, 6,41.

Получено: C, 60,31; H, 5,98; N, 6,47.

Пример 35.

N-Гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил] -2-(1-тетралон-6-ил)ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин-1-ил)- 2-(R)-фенилэтанола и (1-тетралон-6-ил)уксусной кислоты с выходом 59,4% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,96 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,40-7,18 (7H, м), 5,66 (1H, дд, J=5,5, 11,0 Гц), 4,30-4,20 (1H, м), 3,94 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,81 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,80-2,00 (2H, почти плоский ушир. с), 3,40 (1H, дд, J= 11,7, 12,1 Гц), 3,00-2,85 (3H, м), 2,80-2,50 (5H, м), 2,45-2,30 (1H, м), 2,20-2,05 (3H, м), 1,65-1,50 (1H, м).

ИК (чистый): 3400, 1680, 1640 см^-1.

МС m/z: 408 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₄H₂₈N₂O₄ • HCl • 1,2H₂O: C, 61,78; H, 6,78; N, 6,00.

Получено: C, 61,60; H, 6,59; N, 6,35.

Пример 36.

2-(3,4-Диметилфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3- (S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин -1-ил)-2-(R)-фенилэтанола и 3,4-диметилфенилуксусной кислоты с выходом 66,8% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,25 (5H, м), 7,20-7,00 (3H, м), 5,66 (1H, дд, J=5,1, 11,4 Гц), 4,25-4,10 (1H, м), 3,87 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,67 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,37 (1H, дд, J=11,7, 12,1 Гц), 3,00-2,85 (1H, м), 2,71 (1H, д, J=9,9 Гц), 2,55 (1H, дд, J=5,5, 12,5 Гц), 2,42 (1H, дд, J=5,1, 9,9 Гц), 2,35-2,05 (9H, м, включая 3H, с, на 2,22 и 2,21 м.д.), 1,80-1,35 (2H, м).

ИК (чистый): 3350, 1630 см^-1.

МС m/z: 368 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₂H₂₈N₂O₃ •HCl • 1,8H₂O: C, 60,42; H, 7,51; N, 6,41.

Получено: C, 60,51; H, 7,71; N, 6,29.

Пример 37.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S) -гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин-1-ил)- 2-(R)-фенилэтанола и 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты с выходом 32,8% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,25 (7H, м), 7,13 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 5,61 (1H, дд, J=5,5, 10,6 Гц), 5,00-3,90 (2H, почти плоский ушир. с), 4,45-4,35 (1H, м), 3,85 (1H, д, J=14,7, Гц), 3,77 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,37 (1H, дд, J=11,0, 12,5 Гц), 2,89 (1H, дд, J=4,7, 8,4 Гц), 2,80-2,60 (3H, м), 2,45-2,35 (1H, м), 2,15-2,00 (1H, м), 1,80-1,65 (1H, м).

ИК (KBr): 3450, 3250, 1650 см^-1.

МС m/z: 408 (M⁺).

Т. пл. 125,5-126,0^oC.

[α]_D= -95,4 (с=0,218, метанол).

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₃: C, 58,69; H, 5,42; N, 6,84.

Получено: C, 58,51; H, 5,42; N, 6,70.

Пример 38.

2-(3,4-Дифторфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S) -гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин-1-ил)- 2-(R)-фенилэтанола и 3,4-дифторфенилуксусной кислоты с выходом 53,6% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,25 (5H, м), 7,18-6,95 (3H, м), 5,65 (1H, дд, J-5,5, 11,4 Гц), 5,00-3,90 (2H, почти плоский ушир. с), 4,35-4,25 (1H, м), 3,82 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,74 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,40 (1H, дд, J= 10,6, 13,2 Гц), 2,95 (1H, дт, J=4,4, 8,8 Гц), 2,75 (1H, д, J=10,6 Гц), 2,61 (1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 2,51 (1H, дд, J=5,5, 10,6 Гц), 2,40-2,10 (2H, м), 1,70-1,50 (1H, м).

ИК (KBr): 3350, 3250, 1630 см^-1.

МС m/z: 376 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₂F₂N₂O₃ • HCl • 0,5H₂O: C, 56,94; H, 5,73; N, 6,64.

Получено: C, 57,21; H, 6,07; N, 6,63.

Пример 39.

2-(Бензо[b] тиофен-4-ил)-N-гидрокси-N-[2- (3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин- 1-ил)-2-(R)-фенилэтанола и (бензо[b] тиофен-4-ил)уксусной кислоты с выходом 48,8% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,79 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,66 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,50-7,20 (8H, м), 5,60 (1H, дд, J=5,5, 11,4 Гц), 4,60-3,20 (2H, почти плоский ушир. с), 4,32 (1H, д, J=13,6 Гц), 4,01 (1H, д, J=13,6 Гц), 4,00-3,90 (1H, м), 3,30 (1H, дд, J=11,7, 12,1 Гц), 2,70-2,45 (3H, м), 2,28 (1H, дд, J= 5,1, 10,3 Гц), 2,20-2,10 (1H, м), 1,95-1,80 (1H, м), 1,20-1,05 (1Н, м).

ИК (чистый): 3400, 3200, 1630 см^-1.

МС m/z: 396 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₂H₂₄N₂O₃S • HCl • 0,5H₂O: C, 59,79; H, 5,93; N, 6,34.

Получено: C, 59,85; H, 6,09; N, 6,27.

Пример 40.

N-Гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил] -2-(3,4-метилендиоксифенил)ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин- 1-ил)-2-(R)-фенилэтанола и 3,4-метилендиоксифенилуксусной кислоты с выходом 59,7% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,25 (5H, м), 6,85-6,70 (3H, м), 5,92 (2H, с), 5,66 (1H, дд, J=5,5, 11,4 Гц), 4,50-3,30 (2H, почти плоский ушир. с), 4,30-4,20 (1H, м), 3,86 (1H, д, J=13,6 Гц), 3,64 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,39 (1H, т, J=12,1 Гц), 3,05-2,95 (1H, м), 2,72 (1H, д, J=10,3 Гц), 2,59 (1H, дд, J=5,5, 12,5 Гц), 2,48 (1H, дд, J=5,5, 10,3 Гц), 2,35-2,10 (2H, м), 1,65-1,50 (1H, м).

ИК (чистый): 3400, 3250, 1630 см^-1.

МС m/z: 384 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₁H₂₄N₂O₅ • HCl • 1,4H₂O: C, 56,54; H, 6,28; N, 6,28.

Получено: C, 56,74; H, 6,38; N, 5,89.

Пример 41.

2-(3,5-Дифторфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S) -гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин-1- ил)-2-(R)-фенилэтанола и 3,5-дифторфенилуксусной кислоты с выходом 40,0% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Получении 4, Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,25 (5H, м), 6,82 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,72-6,64 (1H, м), 5,65 (1H, дд, J=5,1, 11,0 Гц), 5,30-4,20 (2H, почти плоский ушир. с), 4,40-4,30 (1H, м), 3,86 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,74 (1H, д, J= 14,3 Гц), 3,41 (1H, дд, J=11,7, 12,1 Гц), 3,10-2,95 (1H, м), 2,76 (1H, д, J= 10,6 Гц), 2,61 (1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 2,52 (1H, дд, J=5,5, 10,6 Гц), 2,40-2,10 (2H, м), 1,70-1,55 (1H, м).

ИК (чистый): 3350, 3200, 1630 см^-1.

МС m/z: 376 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₂F₂N₂O₃ • HCl • 0,5H₂O: C, 56,94; H, 5,73; N, 6,64.

Получено: C, 57,01; H, 5,93; N, 6,45.

Получение 8.

1-Бензил-3-(-R)-тетрагидропиранилоксипирролидин.

К перемешиваемому раствору (R)-(+)-1-бензил-3-пирролидинола (5,00 г, 28 ммоль) и D-камфор-10-сульфоновой кислоты (6,97 г, 30 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (20 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч (в большинстве случаев реакция завершалась, когда угасала экзотермическая реакция). Реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением коричневого масла. Его очищали методом колоночной хроматографии (силикагель: 200 г, CH₂Cl₂/MeOH: 40/1 в качестве элюента) с получением 8,78 г (97,6%) желаемого соединения в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,34-7,22 (5H, м), 4,61 (0,5H, дд, J=2,9, 4,4 Гц), 4,54 (1H, дд, J=2,9, 4,4 Гц), 4,42-4,31 (1H, м), 3,90-3,79 (1H, м), 3,67 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,59 (0,5H, д, J=12,8 Гц), 3,58 (0,5H, д, J=12,8 Гц), 3,50-3,40 (1H, м), 2,88 (0,5H, дд, J=6,6, 10,3 Гц), 2,74-2,45 (3,5H, м), 2,25-2,05 (1H, м), 1,95-1,45 (7H, м).

Получение 9.

3-(R)-Тетрагидропиранилоксипирролидин.

Смесь 1-бензил-З-(R)-тетрагидропиранилоксипирролидина (8,78 г, 27,3 ммоль) и катализатора Pearlman (3,50 г) в MeOH (100 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления катализатора путем фильтрования через целит фильтрат концентрировали с получением 5,74 г прозрачного светло-коричневого масла. Его применяли в дальнейшей реакции без очистки.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 4,62 (1H, ушир. с), 4,45-4,30 (1H, м), 3,90-3,80 (1H, м), 3,55-3,45 (1H, м), 3,20-2,80 (5H, м), 2,00-1,40 (8H, м).

Получение 10.

1-(S)-Фенил-2-(3-(R)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанол и 2-(R)-Фенил-2- (3-(R)-тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанол.

Смесь 3-(R)-тетрагидропиранилоксипирролидина (1,43 г, 8,32 ммоль) и (S)-(-)-стиролоксида (1,00 г, 8,32 ммоль) в EtOH (10 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Выпаривание растворителя давало 3,098 г коричневого масла, которое очищали методом колоночной хроматографии (силикагель: 100 г, CH₂Cl₂/MeOH: от 40/1 до 15/1 в качестве элюента) с получением 1,68 г (69,3%) прозрачного светло-коричневого масла в виде смеси соединений, указанных в соотношении приблизительно 2 к 1, в которой 1-(S)-фенил-2-(3-(R)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанол был преобладающим.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,24 (5H, м), 4,72 и 4,68 (в сумме 0,67H, каждый приблизительно д, J=2,6 Гц, OCHO), 4,63-4,55 (1H, м, PhCHOH и OCHO), 4,43-4,25 (1H, м, OCHCH₂N), 3,89-3,81 (1,67H, м), 3,52-3,46 (1,33H, м), 2,88-2,47 (5,33H, м), 2,15-1,90 (2H, м), 1,86-1,66 (3H, м), 1,58-1,51 (4H, м).

Пример 42.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-[1-(S)-фенил-2-(3- (R)-тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этил]-N- тетрагидропиранилоксиацетамид.

К перемешиваемому раствору 1-(S)- Фенил-2-(3-(R)-тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этанола (1,67 г, 5,73 ммоль) и Et₃N (0,96 мл, 5,73 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) по каплям добавляли мезилхлорид (0,53 мл, 6,88 ммоль) при 0^oC. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и со левым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 2,02 г коричневого масла. Данное масло применяли в дальнейшей реакции без очистки.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,30 (5H, м), 4,94 (1H, дд, J=5,9, 8,1 Гц, PhCHCl), 4,60 и 4,52 (в сумме 1H, каждый м, OCHO), 4,35-4,31 (1H, м, OCHCH₂N), 3,88-3,82 (1H, м), 3,48-3,45 (1H, м), 3,25-3,17 (1H, м), 3,02-2,69 (3H, м), 2,66-2,50 (3H, м), 1,88-1,67 (3H, м), 1,56-1,51 (4H, м).

Смесь сырого хлоридного производного (2,02 г, 5,73 ммоль) и O-(тетрагидропиранил)гидроксиламина (0,806 г, 6,88 ммоль) в EtOH (10 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли CH₂Cl₂ (30 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 2,59 г коричневого масла. Данное масло применяли в дальнейшей реакции без очистки.

Смесь вышеуказанного сырого производного амина (2,59 г, 5,73 ммоль), 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты (1,41 г, 6,88 ммоль) и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида (сокращенно как ВРК, 1,32 г, 6,88 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 4,12 г коричневого масла. Данное масло очищали методом колоночной хроматографии (силикагель: 100 г, CH₂Cl₂/MeOH: от 50/1 до 40/1 в качестве элюента) с получением 2,22 г (67,1%) бледно-желтого масла.

Пример 43.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3- (R)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.

Смесь, вышеуказанного амидного производного (2,20 г, 3,81 ммоль) и содержащего газообразный HCl MeOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелачивали водным раствором NHs и экстрагировали CH₂Cl₂ (30 мл). Экстракт промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением светло-коричневого порошка. Его собирали путем фильтрования и промывали гексаном с получением 1,117 г (71,6%) светло-коричневого порошка.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,28 (7H, м), 7,13 (1H, дд, J=1,8, 8,4 Гц), 5,61 (1H, дд, J=5,5, 10,6 Гц), 4,50-3,50 (2H, почти плоский ушир. с), 4,40-4,35 (1H, м), 3,84 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,77 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,38 (1H, дд, J=11,0, 12,1 Гц), 2,94-2,85 (1H, м), 2,74-2,63 (3H, м), 2,44-2,35 (1H, м), 2,15-2,01 (1H, м), 1,80-1,65 (1H, м).

ИК (KBr): 3250, 1650 см^-1.

МС m/z: 408 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O • HCl • 0,8H₂O: C, 52,20; H, 5,39; N, 6,09.

Получено: C, 52,22; H, 5,39; N, 6,12.

Пример 44.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(R) -гидроксипирролидин-1-ил)-1-(R)-фенилэтил]ацетамид.

Данное соединение получали из 3-(R)-тетрагидропиранилоксипирролидина и (R)-(+)-стиролоксида с выходом 33,3% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примерах с 3 по 5.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,38 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36-7,25 (6H, м), 7,13 (1H, дд, J=1,8, 8,1 Гц), 5,64 (1H, дд, J=5,1, 11,0 Гц), 5,00-3,50 (2H, почти плоский ушир. с), 4,35-4,25 (1H, м), 3,84 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,73 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,40 (1H, дд, J=11,4, 12,5 Гц), 3,05-2,95 (1H, м), 2,74 (1H, ушир. д, J=10,3 Гц), 2,62 (1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 2,51 (1H, дд, J= 5,5, 10,6 Гц), 2,40-2,25 (1H, м), 2,25-2,10 (1H, м), 1,70-1,55 (1H, м).

ИК (KBr): 3400, 3200, 1640 см^-1.

МС m/z: 408 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₃ • HCl • 0,5H₂O: C, 52,82; H, 5,32; N, 6,16.

Получено: C, 52,71; H, 5,59; N, 6,15.

Получение 11.

(S)-1-(3-Метилфенил)-1,2-этандиол.

Смесь 3-метилстирола (1,69 мл, 12,7 ммоль) и AD-mix- α (17,78 г, 12,7 ммоль) в воде (65 мл) и трет-BuOH (65 мл) перемешивали при 0^oC в течение 3,5 ч. В данную реакционную смесь добавляли Na₂SO₃ (20 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетата. Экстракт промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 2,07 г светло-коричневого масла, которое очищали методом колоночной хроматографии (силикагель: 110 г, этилацетат/гексан: 3/2) с получением 1,89 г (98%) желаемого соединения в виде светло-коричневого масла.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,24 (1H, дд, J=7,3, 7,7 Гц), 7,19-7,09 (3H, м), 4,77 (1H, дд, J=3,7, 8,1 Гц), 3,74 (1H, дд, J=3,7, 11,4 Гц), 3,65 (1H, дд, J=8,1, 11,4 Гц), 2,82 (1H, ушир. с), 2,35 (3H, с), 1,77 (1H, ушир. с).

Получение 12.

(S)-1-(3-Метилфенил)-1,2-этандиол-2-тозилат.

К перемешиваемому раствору (S)-1-(3-метилфенил)-1,2- этандиола (1,78 г, 11,7 ммоль) в пиридине (35 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (2,46 г, 12,9 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,58 г, 12,9 ммоль) при 0^oC и реакционную смесь перемешивали при от 0^oC до комнатной температуры в течение 17 ч. Реакционную смесь подкисляли 6H водным раствором HCl и экстрагировали добавлением CH₂Cl₂. Экстракт промывали водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 3,02 г желтого масла, которое очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100 г, этилацетат/гексан: от 1/9 до 1/3) с получением 2,63 г (73%) желаемого продукта в виде светло-желтого масла. Его оптическая чистота составляла 97% эи по данным ЖХВР с применением хиральной неподвижной фазы (Chiral pak AS, Daicel Chemical Industries, элюировали н-гексаном/EtOH: 98/2; время обнаружения: 55 мин для (R)-изомера, 59 мин для (S)-изомера).

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,77 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,22 (1H, дд, J=7,7, 8,1 Гц), 7,15-7,05 (3H, м), 4,94 (1H, ддд, J=2,9, 2,9, 8,4 Гц), 4,15 (1H, дд, J=2,9, 10,3 Гц), 4,04 (1H, дд, J=8,4, 10,3 Гц), 2,54 (1H, ушир. д, J=2,9 Гц), 2,45 (3H, с), 2,33 (3H, с), 1,58 (3H, с).

Получение 13.

2-(3-(S)-Метоксиметилоксипирролидин-1-ил)-1-(S)-(3-метилфенил) этанол и 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин-1-ил)-2-(R)-(3- метилфенил)этанол.

Смесь (S)-1-(3-метилфенил)-1,2-этандиол-2-тозилата (2,63 г, 8,59 ммоль), (S)-3-метоксиметилоксипирролидина (1,24 г, 9,45 ммоль) и K₂CO₃ (1,31 г, 9,45 ммоль) в этаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. После удаления растворителя путем выпаривания остаток разбавляли водой и экстрагировали CH₂Cl₂. Экстракт промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 2,11 г коричневого масла, которое очищали методом колоночной хроматографии (силикагель: 110 г, CH₂Cl₂/MeOH: от 15/1 до 10/1) с получением 1,72 г (76%) смеси желаемых продуктов в пропорции 3 к 2 в виде светло-коричневого масла.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,26-7,05 (4H, м), 4,68 (0,6H, дд, J=2,9, 10,6 Гц, PhCHOH), 4,67 (0,6H, д, J= 7,0 Гц, OCH₂O), 4,63 (0,6H, д, J=6,6 Гц, OCH₂O), 4,62 (0,4H, д, J=7,0 Гц, OCH₂O), 4,59 (0,4H, д, J=7,0 Гц, OCH₂O), 4,34-4,24 (0,6H, м, OCHCH₂N), 4,24-4,16 (0,4H, м, OCHCH₂N), 3,88 (0,4H, дд, J= 6,2, 10,6 Гц, CHCH₂OH), 3,79 (0,4H, дд, J=5,8, 11,0 Гц, CHCH₂OH), 3,47 (0,4H, дд, J=5,8, 6,2 Гц, NCHPh), 3,38 (1,8H, с), 3,33 (1,2H, с), 3,05-2,92 (1,2H, м), 2,82-2,40 (4H, м), 2,35 (3H, с), 2,25-1,50 (3H, м).

Пример 45.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-[2-(3-(S)- метоксиметилоксипирролидин-1-ил)-1-(S)-(3-метилфенил)этил]- N-тетрагидропиранилоксиацетамид.

Данное соединение получали из смеси 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин-1-ил)-1-(S)-(3- метилфенил)этанола и 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин-1-ил) -2-(R)-(3-метилфенил) этанола с выходом 60% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примере 4.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,39 (0,5H, д, J=1,8 Гц), 7,35 (0,5H, д, J=8,4 Гц), 7,27-7,02 (5,5H, м), 6,96 (0,5H, дд, J=1,8, 8,4 Гц), 5,65 (0,5H, дд, J= 5,1, 11,4 Гц, PhCHN), 5,52 (0,5H, дд, J=4,8, 11,0 Гц, PhCHN), 5,30-5,20 (1H, м, NOCHO), 4,64 (0,5H, д, J=6,6 Гц, OCH₂O), 4,63 (0,5H, д, J=7,0 Гц, OCH₂O), 4,61 (0,5H, д, J=6,6 Гц, OCH₂O), 4,60 (0,5H, д, J=6,6 Гц, OCH₂O), 4,30-4,20 (0,5H, м, OCHCH₂N), 4,06-3,85 (3H, м), 3,56-3,36 (1,5H, м), 3,35 (1,5H, с, OMe), 3,34 (1,5H, с, OMe), 3,24-3,10 (0,5H, м), 3,01-2,80 (2H, м), 2,66-2,40 (3H, м), 2,34 (1,5H, с), 2,28 (1,5H, с), 2,15-1,15 (8H, м).

Пример 46.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)- метоксиметилоксипирролидин-1-ил)-1-(S)-(3-метилфенил)этил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(3,4-дихлорфенил)-N-[2- (3-(S)-метоксиметилоксипирролидин-1-ил)-1-(S)-(3-метилфенил) этил] -N-тетрагидропиранилоксиацетамида с выходом 77% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примере 5.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,05 (7H, м), 5,59 (1H, дд, J=5,1, 11,0 Гц, PhCHN), 4,35-4,25 (1H, м, CHOH), 3,85 (1H, д, J=14,3 Гц, COCH₂Ph), 3,74 (1H, д, J=15,8 Гц, COCH₂Ph), 3,50-2,50 (2H, почти плоский ушир. с, ОН х 2), 3,38 (1H, дд, J=11,7, 12,1 Гц), 3,00-2,90 (1H, м), 2,73 (1H, ушир. д, J=10,6 Гц), 2,62 (1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 2,53 (1H, дд, J=5,5, 10,6 Гц), 2,40-2,25 (4H, м, включая 3H, с на 2,30 м.д.), 2,23-2,07 (1H, м), 1,65-1,55 (1H, м).

ИК (чистый): 3350, 1650 см^-1.

МС m/z: 422 (М⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₁H₂₄F₂N₂O₃ •HCl • 1,5H₂O: C, 51,81; H, 5,80; N, 5,75.

Получено: C, 51,85; H, 5,72; N, 5,47.

Пример 47.

N-[1-(S)-(4-Хлорфенил)-2-(3-(S)- гидроксипирролидин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидроксиацетамид.

Данное соединение получали из 4-хлорстирола и 3-(S)-метоксиметилоксипирролидина с выходом 12% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примерах с 7 по 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,40 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,30-7,20 (4H, м), 7,14 (1H, дд, J=2,2, 8,1 Гц), 5,58 (1H, дд, J=5,1, 11,0 Гц, PhCHN), 5,00-3,00 (2H, почти плоский ушир. с, ОН х 2), 4,35-4,25 (1H, м, CHOH), 3,85 (1H, д, J=14,3 Гц, COCH₂Ph), 3,72 (1H, д, J=13,9 Гц, COCH₂Ph), 3,33 (1H, т, J=11,7 Гц), 3,00-2,85 (1H, м), 2,74 (1H, ушир. д, J= 10,3 Гц), 2,65 (1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 2,60-2,45 (1H, м), 2,45-2,25 (1H, м), 2,25-2,05 (1H, м), 1,70-1,50 (1H, м).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

ИК (KBr): 3400, 3100, 1650 см^-1.

МС m/z: 443 (М+Н)⁺.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₁Cl₃N₂O₃ • HCl • 0,7H₂O: C, 48,74; H, 4,79; N, 5,68.

Получено: C, 49,15; H, 5,21; N, 5,58.

Пример 48.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)- гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-(4-метоксифенил)этил] ацетамид и 2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)- гидроксипирролидин-1-ил)-1-(R)-(4-метоксифенил)этил]ацетамид.

Данное соединение получали из 4-метоксистирола и 3-(S)-метоксиметилоксипирролидина с выходом 12% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примерах с 7 по 11.

В данном случае происходила рацемизация по 1-положению с получением соединений заголовка во время последующих реакций (мезилирования, внесения THPONH₂ и ацилирования).

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,40 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,40-7,26 (4H, м), 7,12 (0,5H, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 7,11 (0,5H, дд, J= 2,6, 8,4 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,4 Гц), 5,70-5,60 (1H, м, PhCHN), 4,50-4,40 (0,5H, м, CHOH), 4,50-3,00 (2H, почти плоский ушир. с, ОН х 2), 4,40-4,30 (0,5H, м, CHOH), 3,84 (1H, д, J=14,3 Гц, COCH₂Ph), 3,79 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=14,7 Гц, COCH₂Ph), 3,65-3,40 (1H, м), 3,15-3,00 (1H, м), 2,90-2,40 (4H, м), 2,30-2,10 (1H, м), 1,90-1,78 (0,5H, м), 1,78-1,60 (0,5H, м).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

ИК (KBr): 3400, 3150, 1650 см^-1.

МС m/z: 438 (M⁺).

Анал. Вычисл. для C₂₁H₂₄Cl₂N₂O₄ • HCl • 2,5H₂O: C, 48,43; H, 5,81; N, 5,38.

Получено: C, 48,21; H, 5,75; N, 5,35.

Пример 49.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S) -гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-(4-трифторметилфенил)этил]ацетамид.

Данное соединение получали из 4-трифторметилстирола и 3-(S)-метоксиметилоксипирролидина с выходом 25,3% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примерах с 7 по 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,60-7,35 (6H, м), 7,20-7,10 (1H, м), 5,65 (1H, дд, J= 5,5, 11,0 Гц, PhCHN), 4,40-4,30 (1H, м, CHOH), 3,90 (1H, д, J= 13,9 Гц, COCH₂Ph), 3,73 (1H, д, J=12,5 Гц, COCH₂Ph), 3,34 (1H, дд, J=11,0, 12,5 Гц), 3,00-2,90 (1H, м), 2,75-2,65 (2H, м), 2,54 (1H, дд, J=5,1, 10,6 Гц), 2,50-2,00 (4H, м), 1,70-1,55 (1H, м).

ИК (чистый): 3400, 3250, 1635 см^-1.

МС m/z: 476 (M⁺).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

Анал. Вычисл. для C₂₁H₂₁Cl₂F₃N₂O₃ • HCl • 2H₂O: C, 45; 88; H, 4,77; N, 5,10.

Получено: C, 45,90; H, 4,83; N, 4,71.

Получение 14.

(S)-1-(4-Метилфенил)-1, 2-этандиол-2-тозилат.

Данное соединение получали из 4-трифторметилстирола с общим выходом 75% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примерах 7 и 8. Оптическая чистота составляла 98,3% эи по данным анализа ВЭЖХ.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,77 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,1 Гц), 5,00-4,90 (1H, м), 4,13 (1H, дд, J=3,3, 10,3 Гц), 4,03 (1H, дд, J=8,4, 10,3 Гц), 2,49 (1H, д, J=2,9 Гц), 2,45 (3H, с), 1,57 (3H, с).

Получение 15.

(S)-4-Метилстиролоксид.

Смесь (S)-1-(4-метилфенил)-1,2-этандиол-2-тозилата (4,13 г, 13,5 ммоль) и 50% водного раствора NaOH (5 мл) в ТГФ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при 50^oC в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 1,59 г (88%) желаемого соединения в виде бледно-коричневого масла. Данное масло применяли в дальнейшей реакции без очистки.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,20-7,10 (4H, м), 3,83 (1H, дд, J=2,6, 4,0 Гц), 3,13 (1H, дд, J=4,0, 5,5 Гц), 2,80 (1H, дд, J=2,6, 5,5 Гц), 2,34 (3H, с).

Получение 16.

2-(3-(S)-Метоксиметилоксипирролидин-1-ил)- 1-(S)-(4-метилфенил)этанол и 2-(3-(S)- метоксиметилоксипирролидин-1-ил)-2-(R)-(4-метилфенил)этанол.

Смесь (S)-4-метилстиролоксида (1,59 г, 11,9 ммоль) и 3-(S)-метоксиметилоксипирролидина (1,55 г, 11,9 ммоль) в изопропаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель: 150 г, CH₂Cl₂/MeOH: от 50/1 до 15/1) с получением 2,39 г (76%) желаемых продуктов в виде бледно-коричневого масла. Они представляли собой смесь соединений заголовка в пропорции 3 к 2.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,26 (1,2H, д, J=8,1 Гц), 7,21-7,10 (2,8H, м), 4,75-4,55 (2,6H, м, включая 0,6H, д, J=6,6 Гц на 4,66 м.д., 0,6H, д, J=7,0 Гц на 4,63 м.д., 0,4H, д, J=7,0 Гц на 4,62 м.д., 0,4H, д, J=7,0 Гц на 4,58 м. д. ), 4,35-4,23 (0,6H, м, OCHCH₂N), 4,23-4,15 (0,4H, м, OCHCH₂N), 3,87 (0,4H, дд, J= 6,2, 10,6 Гц, CHCH₂OH), 3,77 (0,4H, дд, J=5,9, 10,6 Гц, CHCH₂OH), 3,49 (0,4H, дд, J=5,9, 6,2 Гц, NCHPh), 3,38 (1,8H, с), 3,33 (1,2H, с), 3,05-2,90 (1,2H, м), 2,80-2,40 (5H, м), 2,34 (3H, с), 2,25-2,00 (1H, м), 1,95-1,75 (1H, м).

Пример 50.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S) -гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-(4-метилфенил)этил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(3-(S)-метоксиметилоксипирролидин- 1-ил)-1-(S)-(4-метилфенил)этанола и 2-(3-(S)- метоксиметилоксипирролидин-1-ил)-2-(R)-(4-метилфенил)этанола с общим выходом 29,5% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примерах 10 и 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,30 (2H, м), 7,23 (2H, приблиз. д, J=8,1 Гц), 7,11 (3H, приблиз. д, J=7,7 Гц), 5,64 (1H, дд, J=5,1, 11,4 Гц, PhCHN), 5,00-3,00 (2H, почти плоский ушир. с, ОН х 2), 4,40-4,30 (1H, м, CHOH), 3,84 (1H, д, J=14,7 Гц, COCH₂Ph), 3,73 (1H, д, J=14,3 Гц, COCH₂Ph), 3,46 (1H, дд, J= 11,4, 12,1 Гц), 3,10-2,95 (1H, м), 2,83 (1H, ушир. д, J=11,0 Гц), 2,75-2,40 (3H, м), 2,32 (3H, с), 2,25-2,10 (1H, м), 1,75-1,60 (1H, м).

Гидрохлорид: аморфное твердое вещество.

МС m/z: 422 (M⁺).

ИК (KBr): 3420, 3180, 1650 см^-1.

Анал. Вычисл. для C₂₁H₂₄Cl₂N₂O₃ • HCl • 0,5H₂O: C, 58,30; H, 5,59; N, 5,98.

Получено: C, 53,51; H, 5,67; N, 6,04.

Получение 11.

(S)-1-(3-Метилфенил)-1,2-этандиол.

Данное соединение получали из 3-метоксиметилоксистирола (полученного путем метоксиметилирования 3-гидроксистирола стандартным методом) в количественном выходе в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примере 7.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,24 (1H, дд, J=7,7, 8,1 Гц), 7,03 (1H, д, J= 1,8 Гц), 6,98-6,92 (2H, м), 5,15 (2H, с, OCH₂OMe), 4,74 (1H, дд, J=3,3, 8,1 Гц, ArCHOH), 3,71 (1H, ушир. д, J=9,9 Гц, CHCH₂OH), 3,65-3,55 (2H, м, включая 1H, дд, J=8,1, 11,0 Гц на 3,61 м.д., CHCH₂OH), 3,44 (3H, с, OCH₂OMe), 3,14 (1H, ушир. с, ОН).

Получение 18.

(S)-1-(3-Метоксиметилоксифенил)-1,2-этандиол-2-тозилат.

Данное соединение получали из (S)-1-(3-метоксиметилоксифенил)- 1,2-этандиола с выходом 64% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примере 8. Оптическая чистота составляла 96% эи по данным анализа ВЭЖХ.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ' 7,77 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,25 (1H, дд, J=7,7, 8,4 Гц), 7,00-6,92 (3H, м), 5,15 (2H, с), 4,95 (1H, ддд, J= 3,3, 3,3, 8,4 Гц, ArCHOH), 4,15 (1H, дд, J=3,3, 10,3 Гц, CHCH₂OTs), 4,03 (1H, дд, J=8,4, 10,3 Гц, CHCH₂OTs), 3,46 (3H, с, OCH₂OMe), 2,65 (1H, д, J=3,3 Гц, ArCHOH), 2,45 (3H, с, PhMe).

Пример 51.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-[1-(S)-(3- метоксиметилоксифенил)-2-(3-(S)-тетрагидропиранилоксипирролидин- 1-ил)этил]-N-тетрагидропиранилоксиацетамид.

Данное соединение получали из (S)-1-(3- метоксиметилоксифенил)-1,2-этандиол-2-тозилата с общим выходом 52% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примерах 9 и 10.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,42-6,91 (7H, м), 5,65 (0,5H, дд, J=3,3, 9,9 Гц, PhCHN), 5,54 (0,5H, дд, J=4,4, 11,0 Гц, PhCHN), 5,35-5,25 (1H, м, NOCHO), 5,19 (0,5H, д, J=6,6 Гц, OCH₂O), 5,15 (0,5H, д, J=6,6 Гц, OCH₂O), 5,14 (0,5H, д, J=7,0 Гц, OCH₂O), 5,10 (0,5H, д, J=7,0 Гц, OCH₂O), 4,65-4,55 (1H, м, CHOCHO), 4,40-4,30 (0,5H, м, OCHCH₂N), 4,30-4,20 (0,5H, м, OCHCH₂N), 4,10-3,85 (4H, м, включая 0,5H, д, J=16,5 Гц на 4,06 м.д., 0,5H, д, J=16,5 Гц на 3,92 м.д. и 1H, с на 3,92 м.д., COCH₂Ph), 3,68-3,15 (6H, м, включая 1,5H, с, как на 3,47, так и на 3,46 м.д., OMe), 3,02-2,80 (2H, м), 2,66-2,35 (3H, м), 2,20-1,15 (14H, м).

Пример 52.

2-(3,4-Дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[1-(S)- (3-гидроксифенил)-2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)этил]ацетамид.

Данное соединение получали из 2-(3,4-дихлорфенил)-N-[1- (S)-(3-метоксиметилоксифенил)-2-(3-(S)- тетрагидропиранилоксипирролидин-1-ил)этил] -N- тетрагидропиранилоксиацетамида с общим выходом 46% в соответствии с методикой, сходной с описанной в Примере 11.

¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,56 (1H, с, PhOH), 7,40 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, дд, J=1,8, 8,1 Гц), 7,11 (1H, дд, J=1,8, 8,1 Гц), 6,90-6,70 (3H, м), 5,56 (1H, дд, J=5,1, 10,6 Гц, PhCHN), 4,30-4,20 (1H, м, CHOH), 3,90 (1H, д, J=15,0, COCH₂Ph), 3,74 (1H, д, J=14,5, COCH₂Ph), 4,50-2,50 (2H, почти плоский ушир. с, ОН х 2), 3,32 (1H, дд, J=11,4, 11,7 Гц), 3,00-2,85 (1H, м), 2,75-2,55 (3H, м, включая 1H, дд, J=5,1, 11,0 Гц), 2,40-2,30 (1H, м), 2,15-2,00 (1H, м), 1,80-1,60 (1H, м).

ИК (KBr): 3350, 3200, 1630 см^-1.

МС m/z: 424 (M⁺).

Свободный амин: т. пл. 151,6-153,1^oC.

Анал. Вычисл. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₄ • 7H₂O: C, 54,85; H, 5,39; N, 6,40.

Получено: C, 54,70; H, 4,99; N, 6,42.

Химическое строение соединений, полученных в Примерах с 1 по 52, обобщено в таблице.

Предложены новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет собой водород, гидрокси или ОY, где Y представляет собой гидроксизащитную группу; Аr представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₄ алкила, С₁-C₄ алкокси, CF₃, С₁-С₄ алкокси-С₁-С₄ алкилокси; Х представляет собой фенил, нафтил, бифенил, бензофуранил, бензотиофенил, 1-тетралон-6-ил, С₁-С₄алкилендиокси, пиридил, причем данные группы необязательно замещены заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, С₁-С₄ алкила, С₁-С₄алкокси, гидрокси, NO₂, CF₃, SO₂CH₃, и R представляет собой водород, С₁-С₄алкил или гидроксизащитную группу. Данные соединения и содержащие их фармацевтические композиции применимы в качестве анальгезирующих, противовоспалительных, мочегонных, анестезирующих или нейропротективных средств или в качестве средства для лечения внезапных или функциональных заболеваний кишечника, таких как абдоминальная боль, для лечения субъекта-млекопитающего, особенно человека. Изобретение обеспечивает способы получения производных гидроксамовой кислоты формулы I и их промежуточных соединений формулы II. 6 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Пирролидинильные производные гидроксамовой кислоты формулы I

и ее соли,
где А представляет собой водород, гидрокси или OY, где Y представляет собой гидроксизащитную группу;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₄ алкила, С₁-С₄ алкокси, CF₃, C₁-C₄алкокси-С₁-С₄ алкилокси;
Х представляет собой фенил, нафтил, бифенил, бензофуранил, бензотиофенил, 1-тетралон-6-ил, С₁-С₄ алкилендиокси, пиридил, причем данные группы необязательно замещены заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, С₁-С₄ алкила, С₁-С₄ алкокси, гидрокси, NO₂, CF₃, SO₂CH₃;
R представляет собой водород, С₁-С₄ -алкил или гидроксизащитную группу. 2. Соединение по п.1, где А представляет собой водород или гидрокси и R представляет собой водород или С₁-С₄ алкил. 3. Соединение по п.2, где Ar представляет собой фенил. 4. Соединение по п.3, где Х представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве до трех, выбранными из хлора, метила и CF₃, и R представляет собой водород. 5. Соединение по п.4, где Х представляет собой 3,4-дихлорфенил. 6. Соединение по п.4, выбранное из группы, содержащей:
2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-/1-(S)-фенил-2-(1-пирролидинил)этил/ацетамид;
N-гидрокси-N-/1-(S)-фенил-2-(1-пирролидинил)этил/-2-(2,3,6-трихлорфенил)ацетамид;
N-гидрокси-N-/1-(S)-фенил-2-(1-пирролидинил)этил/-2-(4-трифторметилфенил)ацетамид;
N-гидрокси-N-/1-(S)-фенил-2-(1-пирролидинил)этил/-2-(2,4,6-триметилфенил)ацетамид;
2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-/2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил/ацетамид;
2-(4-бромфенил)-N-гидрокси-N-/2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил/ацетамид;
N-гидрокси-N-/2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил/-2-(4-трифторметилфенил)ацетамид;
2-(4-хлорфенил)-N-гидрокси-N-/2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-(фенилэтил/ацетамид;
2-(2,3-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-/2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил/ацетамид;
2-(2,3-дихлорфенил)-Nгидрокси-N-/2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил/ацетамид;
2-(2,5-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-/2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил/ацетамид;
2-(2,6-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-/2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил/ацетамид;
N-гидрокси-N-/2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил/-2-(2,3,6-трихлорфенил)ацетамид;
2-(3,4-дихлорфенил)-N-/2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил/ацетамид, и
2-(3,4-диметилфенил)-N-гидрокси-N-/2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил/ацетамид. 7. Соединение по п.1, где А представляет собой OY и R представляет собой гидроксизащитную группу и где гидроксизащитные группы выбраны из бензила, тетрагидропиранила. 8. Способ получения соединений общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II
где А, Ar имеют вышеуказанные значения;
R является гидроксизащитной группой,
подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формулы
XCH₂COOH,
где Х имеет вышеуказанные значения,
удаляют защитную группу из полученного соединения, осуществляют последующее алкилирование полученного соединения, если это необходимо. 9. Промежуточное соединение общей формулы II

и его соли,
где А представляет собой водород, гидрокси или OY, где Y представляет собой гидроксизащитную группу;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, CF₃, С₁-С₄ алкокси-С₁-С₄ алкилокси;
R представляет собой водород, С₁-С₄-алкил или гидроксизащитную группу. 10. Способ получения соединений общей формулы II по п.9, отличающийся тем, что этаноламиновое соединение формулы III

где Ar имеет вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с гидроксиламином формулы IV

где A^I - Н или защищенный гидроксил;
L - уходящая группа,
с получением соединения формулы V

и затем полученное соединение формулы V подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом в присутствии основания с последующим добавлением защищенного гидроксиламина и, если необходимо, удалением защитной группы. 11. Способ получения соединений общей формулы II по п.9, отличающийся тем, что пирролидинильное соединение формулы VII

где А имеет вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с замещенным или незамещенным фенилоксидом формулы VIII

где символ (Q)_п обозначает заместители, указанные в Ar,
с получением смеси соединения формулы IX и соединения формулы X


и затем полученную смесь подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом в присутствии основания с последующим добавлением защитного гидроксиламина и, если будет необходимо, удалением защитной группы. 12. Способ лечения патологического состояния с использованием средства, обладающего агонистической активностью по отношению к опиоидным К-рецепторам у субъекта - млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят соединения общей формулы I по п.1 в дозе от 0,01 до 1 мг на 1 кг массы тела в сутки.