АНТАЦИДНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА (ФОСФАГЕЛЬ) Российский патент 1999 года по МПК A61K33/06 A61K31/725 

Изобретение относится к медицине, а именно к производству антацидных препаратов для лечения заболеваний пищевода и желудочно-кишечного тракта.

В связи с применением антибиотиков и ухудшением экологической обстановки, по литературным данным до 40% взрослого населения страдает заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) /Григорьев П., 1991 г./. Поэтому поиск новых лекарственных средств является актуальной задачей для лечения заболеваний ЖКТ.

За рубежом при изготовлении антацидных препаратов наиболее часто используют гидроокиси алюминия и магния ввиду их высокой нейтрализующей способности. Известен ряд антацидных препаратов, основными компонентами которых являются гидроокись магния или карбонаты щелочно-земельных металлов (1).

Однако, при применении этих антацидных препаратов наблюдается нарушение кислотно-щелочного равновесия, снижение содержания фосфора в организме, а при длительном использовании возникают запоры.

Известны также антацидные препараты, активным веществом которых является гель фосфата алюминия. Например, "Алюминий фосфат", "Альфогель" /Galenika, Югославия/, содержащий только гель фосфата алюминия и "Гастерин-гель" (Slovako Farm Словакия), в состав последнего входит также пектин (1).

Гель фосфата алюминия имеет ряд преимуществ перед гелем гидроокиси алюминия, а именно: он является мелкодисперсным, не выводит из организма фосфаты, не вызывает нарушений процесса пищеварения, алкалоза.

Наиболее близким аналогом изобретения является препарат "Фосфалюгель" (фирмы-изготовители: "Galenika", Югославия и "Biotherax", Франция), представляющий собой гель фосфата алюминия - 8,8 г, гель пектина и агар-агара, консерванты - сорбиновая кислота, метил- пропил-пара-оксибензоат, отдушка - натуральная апельсиновая эссенция до 16 г. Препарат имеет нейтральное pH 6,5-7,0.

Форма выпуска: в расфасованном виде в пластмассовых пакетиках по 16 г (2, 3, 4).

Гель фосфата алюминия (ГФА) находится в виде гидрофильных коллоидных мицелл. Благодаря буферному действию фосфат алюминия способствует снижению повышенной кислотности до нормы. Мицеллы фосфата алюминия образуют гомогенный слой, обладающий защитным действием против вредных факторов. Фосфат алюминия не вызывает запоров, нарушений кислотно-щелочного равновесия.

Гель пектина и агар-агара - комплекс молекул полисахаридного характера. Эти вещества обладают обволакивающей способностью, прилегая к стенкам пищеварительного тракта. Агар-агар не гидролизуется пищеварительными ферментами, частично инактивирует пепсин (4).

Препарат обладает обволакивающим, адсорбирующим действием и антацидной активностью, способствующими защите слизистой оболочки желудка.

Применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрите, диспепсии, пищевых интоксикациях.

Задача изобретения заключается в разработке отечественного антацидного препарата, обладающего высокими адсорбционными и дезинтоксикационными свойствами и оказывающего также желчегонное, энерогопоставляющее и обезболивающее действие.

Предложенный антацидный препарат в отличие от прототипа имеет более широкий спектр лечебного действия и обеспечивает более длительную защиту от воздействия повреждающих факторов. Решение задачи заключается в том, что заявляемый препарат "Фосфагель" содержит фосфат алюминия с добавлением полисахаридов, анальгетиков, желатина, сорбита, антисептических и ароматизирующих веществ при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Фосфат алюминия - 6,0 - 8,0
Пектин - 0,3 - 0,4
Сорбит - 12 - 16
Желатин - 0,16 - 0,2
Агар-агар - 0,32 - 0,36
Анестезин - 1,8 - 2,2
Растворитель - 2,5 - 3,5
Эссенция - 0,03 - 0,05
Консерванты - 0,2 - 0,24
Дистиллированная вода - до 100
В качестве растворителя препарат содержит этиловый спирт и хлороформ. Для придания препарату вкусовых качеств он дополнительно содержит сахарин в количестве 0,025 - 0,035 мас.%.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с прототипом показывает, что заявляемое средство отличается от известного введением дополнительных ингредиентов: желатина, сорбита, анестезина и сахарина.

Эти компоненты придают препарату более высокие буферно-антацидные и дезинтоксикационные свойства. Препарат оказывает желчегонное и быстрое обезболивающее действие.

Пищевой желатин представляет собой гидролизованный раствор коллагена. Он обладает большой желирующей способностью и высокой вязкостью. В клинической практике желатин применяют для повышения свертываемости крови и остановки желудочных и кишечных кровотечений при гемофилии.

Введение желатина в состав препарата дополняет действие агар-агара и пектина образованием мукоидного антипептического защитного слоя в желудочно-кишечном тракте, защищая тем самым слизистые ЖКТ от агрессивных веществ.

Сорбит - многоатомный спирт или гидратированная глюкоза. Используется в качестве желчегонного, дезинтоксикационного и энергопоставляющего средства.

Анестезин - сложный эфир п-аминобензойной кислоты, используется в качестве обезволивающего средства. Сахарин добавляют для придания препарату вкусовых качеств.

Заявляемый препарат "Фосфагель" - сбалансированный, комбинированный препарат, обладающий буферно-антацидным, дезинтоксикационным, желчегонным и обезболивающим действием. Продолжительность его защитного действия в 2-3 раза выше, чем у прототипа.

Фосфагель можно применять при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки при острых хронических гастритах, изжоге при беременности, расстройстве желчных путей и печени, при вторичном колите, эзофагите, гиперацидите, метеоризме, диспепсии, при расстройстве пищеварительного тракта.

Состав антацидного препарата и его приготовление в расчете на 13 л геля фосфата алюминия иллюстрируется примерами 1 и 2.

Пример 1.

В дистиллированной воде в смесителе последовательно растворяют навески вспомогательных компонентов: 43 г пектина, 1580 г сорбита, 21,5 г желатина, 38,5 г агар-агара.

В этиловом спирте растворяют следующие компоненты: 182 г анестезина, 2,5 г сорбиновой кислоты, 24 г метил- и пропил-пара-оксибензоата, 2,7 г сахарина растворяют в этиловом спирте с добавлением хлороформа.

Сведение всех вспомогательных компонентов с гелем фосфата алюминия проводят в реакторе при постоянном перемешивании и температуре 60-70^oC. Затем смесь подают на протирочную машину. После протирки смесь стерилизуют при температуре 121^oC, давлении 0,01 МПа в течение 30 мин, pH доводят до 9,0±1,0.

Сухой остаток после прокаливания составляет 7,0%.

Пример 2.

В смесителе в дистиллированной воде последовательно растворяют навески компонентов: 47 г пектина, 1630 г сорбита, 22,5 г желатина, 39,5 агар-агара.

В этиловом спирте растворяют следующие компоненты: 186 г анестезина, 2,78 г сорбиновой кислоты, 24 г метил- и пропил-пара-оксибензоата, 3,4 г сахарина растворяют в этиловом спирте с добавлением хлороформа.

Все последующие операции проводят согласно примера N 1.

Сухой остаток после прокаливания составляет 7,5 - 8,0%.

Препарат представляет собой гомогенную медленно оседающую суспензию голубовато-белого цвета, при стоянии разделяющуюся на прозрачную надосадочную жидкость и осадок. Суспензия не должна содержать неразбивающихся хлопьев и посторонних частиц.

Изучение эффективности препарата на модели "экспериментальной язвы желудка" проводили на подопытных животных: морских свинках, массой тела 220 - 250 г и кроликах, массой тела 2,2-2,5 кг.

Для получения субхронических повреждений желудка и кишечника использовали ацетилсалициловую кислоту и салициловую кислоту. При действии этими кислотами повреждается слизистая оболочка желудка. Экспериментальную язву, вызванную ацетилсалициловой кислотой, рассматривали как модель хронической язвы, имеющую клинический аналог у людей, принимающих аспирин. Для введения аспирина использовали методику Г.В. Оболенцовой и др. (1974 г), предусматривающую 5-кратное введение в течение 3-х суток внутрь в дозе 150 мг/кг.

Животных забивали через трое суток после опыта. У больных животных при вскрытии обнаруживаются повреждения желудка в области малой кривизны. На слизистой оболочке желудка обнаруживаются изъязвления, эрозии.

Степень язвенного повреждения определяли подсчетом среднего числа найденных признаков деструкции и с применением бальной системы.

Эффективность защитного влияния предлагаемого препарата и известных антацидных препаратов на действие повреждающего фактора иллюстрируется следующими примерами.

Животные, голодавшие в течение 16 часов, были разделены на четыре группы.

Первая группа - контрольная, получала только ацетилсалициловую кислоту. Остальные три группы наряду с кислотой получали антацидные препараты:
вторая - фосфагель, третья - фосфалюгель и четвертая - алмагель.

Как видно из таблиц 2 и 3, заявляемый препарат "Фосфагель" защищает больший процент животных от воздействия повреждающего фактора на слизистую желудка по сравнению с известными антацидными препаратами "Фосфалюгель", "Алмагель".

Аналогичные результаты получены и при действии в качестве повреждающего фактора - салициловой кислоты.

Результаты изучения нейтрализованной способности антацидных препаратов in vitro представлены на чертеже.

На чертеже изображены кривые кислотности желудка после воздействия 1 дозы различных антацидных препаратов, за исходный уровень pH содержимого желудка принимали 1,0.

Применение антацидного препарата "Фосфалюгель" (Югославия) может повысить pH от 3,5 до 5,0; продолжительность буферного действия препарата сохраняется до 60 мин. В дальнейшем pH желудочного содержимого возвращается к исходному уровню.

Продолжительность действия препарата "Алмагель" (Болгария) составляет до 100 мин. При этом pH содержимого желудка увеличивается до 6,6. Это значение превышает физиологическую норму для желудочного сока. По истечении продолжительности действия pH желудочного содержимого возвращается к исходному уровню.

Кривая кислотности желудка, полученная при исследовании заявляемого препарата "Фосфагель", показывает изменения pH содержимого желудка в сторону увеличения 3,5 - 5,0. Это значение pH является физиологически нормальным для желудочного сока и сохраняется в течение 3 часов и более. Отсюда следует, что заявляемый препарат обладает большей буферной емкостью в сравнении с препаратами "Фосфалюгель" и "Алмагель", вследствие этого обеспечивается более длительная защита слизистой желудка от воздействия повреждающих факторов. Продолжительность действия препарата 3 часа и более.

Исследования на безвредность и аллергенность препаратов проводили на мышах и крысах обоих полов.

Фосфагель при внутрижелудочном воздействии в дозах: терапевтической, 10- и 60-кратных терапевтической, в хроническом 2-х месячном эксперименте не вызывает токсического поражения организма подопытных животных.

Фосфагель при проведении тестов по оценке аллергенной активности in vitro не проявляет себя как потенциально опасный аллергенный препарат.

Экспериментальными исследованиями подтверждено, что препарат является нетоксичным, безвредным и неаллергенным антацидом.

По изобретению предлагается антацидный препарат, обеспечивающий образование на поверхности слизистой оболочки защитной пленки, обладающей обволакивающими свойствами и сорбционной активностью.

Препарат обладает также желчегонным, энергопоставляющим и обезболивающим действием.

Клинические испытания препарата будут проведены в течение 1996-1997 годов.

Литература
1. Справочник Видаль. Лекарственные препарат в России. изд. "Астрафармсервис", 1995, стр. 251, 364, 948.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства, изд. "Медицина", 1993, часть 1, стр. 393.

3. Регистр лекарственных средств России, изд. "Инфармхим", 1993 стр. 894.

4. Справочник "Фармакотерапия и гастроэнтерологии", изд. "Медицина", 1991, стр. 108.

Изобретение может быть использовано в медицине для лечения заболеваний пищевода и желудочно-кишечного тракта. Средство содержит: мас.%: фосфат алюминия 6,0-8,0, пектин 0,3-0,4, желатин 0,16-0,2, сорбит 12-16, агар-агар 0,32-0,36, анестезин 1,8-2,2, растворитель 2,5-3,5, консерванты 0,2-0,24, эссенция 0,03-0,05, дистиллированная вода до 100%. В качестве растворителя предпочтительно содержится этиловый спирт и хлороформ. Средство может дополнительно содержать 0,025-0,035 мас.% сахарина. Средство обладает высокими адсорбционными и дезинтоксикационными свойствами и оказывает также желчегонное, энергопоставляющее и обезболивающее действие. Оно обеспечивает длительную защиту от воздействия повреждающих факторов. 2 з.п.ф-лы, 1 ил., 3 табл.

1. Антацидное средство для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, содержащее фосфат алюминия, пектин, агар-агар, консерванты, растворитель, фруктовую эссенцию и дистиллированную воду, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит желатин, сорбит и анестезин при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Фосфат алюминия - 6,0 - 8,0
Пектин - 0,3 - 0,4
Желатин - 0,16 - 0,2
Сорбит - 12 - 16
Агар-агар - 0,32 - 0,36
Анастезин - 1,8 - 2,2
Растворитель - 2,5 - 3,5
Консерванты - 0,2 - 0,24
Эссенция - 0,03 - 0,05
Дистиллированная вода - До 100
2. Антацидное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве растворителя оно содержит этиловый спирт и хлороформ. 3. Антацидное средство по п.1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит сахарин в количестве 0,025 - 0,035 мас.%.