ПРОИЗВОДНЫЕ β- ГИДРОКСИЭТИЛАМИНИЙНИКОТИНАТА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1999 года по МПК C07D213/80 A61K31/455 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно, к β-гидроксиэтиламиний-5-гидроксиникотинатам, проявляющим противоишемическую активность.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения соединений для профилактики и лечения ишемической болезни сердца.

Среди структурных аналогов указанных соединений противоишемическая активность не известна.

Известно средство из группы β-адреноблокаторов - анаприлин, которое обладает противоишемическими свойствами, но угнетает сократимость сердечной мышцы и обладает сравнительно высокой токсичностью (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1978, т. 1, с. 269-271).

Цель изобретения - поиск и синтез новых соединений, обладающих противоишемическими свойствами, низкой токсичностью и не угнетающих сократимость сердечной мышцы.

Поставленная цель достигается новыми соединениями общей формулы

где
R - CH₂CH₂OH(XC-1), CH₃(XC-2), H(XC-3),
получаемыми взаимодействием 5-гидроксиникотиновой кислоты с соответствующими аминоалкилами в присутствии растворителя при 75-78^oC^o.

Соединения представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в воде и спирте.

Пример 1. β-гидроксиэтиламиний-5-гидроксиникотинаты.

К раствору 0,01 мол 5-гидроксиникотиновой кислоты в 50 мл спирта добавляют 0,01 мол трис-β-гидроксиэтиламина или N, N-диметил-β-гидроксиэтиламина или β-гидроксиэтиламина. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 75-78^oC, добавляют 0,2 г активированного угля, фильтруют, фильтрат охлаждают до 5-7^oC, продукт отделяют. Получают аминиевые производные 5-гидроксиникотиновой кислоты.

Физико-химические данные и результаты анализов приведены в табл. 1.

Пример 2. Исследование противоишемической активности производных β-гидроксиэтиламинийникотината. Определение острой токсичности производных β-гидроксиэтиламинийникотината.

Изучена острая токсичность вещества в опытах на белых мылах массой 18-20 г с определением ЛД₅₀ по методу Литчфилда и Уилкоксона при внутрибрюшинном введении. Наблюдение за животными проводят в течение 48 час после введения препарата. Результаты исследований показывают, что ЛД₅₀ веществ для мышей при внутрибрюшинном введении составляет:
XC-1 - свыше 5000 мг/кг;
XC-2 - 3657 (4392-3046) мг/кг;
XC-3 - 3550 (4973-2547) мг/кг;
Анаприлоин - 137 (99-161) мг/кг.

1. Влияние производных β-гидроксиэтиламинийникотината на порог ишемии миокарда у бодрствующих кроликов.

Эксперименты поставлены на кроликах породы Шиншилла массой 3-3,5 кг с предварительно имплантированным на коронарную артерию окклюдером [Ю.Б. Розонов, Т. В. Морозова "Бюллетень экспериментальной биологии и медицины", 1984, N 10, с. 460-462]. Испытуемые соединения вводят внутривенно сразу после установления стабильного порога ишемии миокарда.

Проведенные исследования показали (табл. 2), что ХС-1 в дозе 0,2 мг/кг повышает порог ишемии миокарда у бодрствующих кроликов с длительностью эффекта 15-20 мин.

ХС-2 в дозе 0,2 мг/кг также повышает порог ишемии миокарда у бодрствующих кроликов с длительностью эффекта свыше 60 мин.

ХС-3 в диапазоне доз от 0,2 до 5,0 мг/кг повышает порог ишемии миокарда у бодрствующих кроликов с длительностью эффекта 15-20 мин, а в дозе 25 мг/кг - 30-40 мин.

По выраженности и длительности профилактического противоишемического эффекта испытуемые соединения не уступают препарату сравнения - бета-адреноблокатору анаприлину, взятому в эффективной дозе (1 мг/кг), а соединение ХС-2 превосходит препарат сравнения по длительности действия.

2. Влияние производных β-гидроксиэтиламинийникотината на формирование зоны некроза при перевязке передней нисходящей ветви левой коронарной артерии у крыс.

Методика исследования. Эксперименты поставлены на нелинейных белых крысах самцах массой 250-300 г, наркотизированных этаминалом натрия (40 мг/кг внутрибрюшинно). У животных, переведенных на управляемое дыхание, моделируют инфаркт миокарда перевязкой нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка предсердия.

Размеры зоны некроза и зоны ишемии определяют через 4 часа после коронарной окклюзии дифференциальным индикаторным методом [Л.Н. Сернов, В.В. Гацура "Бюллетень экспериментальной биологии и медицины", 1989, N 5, с. 534-535] , принцип которого основан на раздельном количественном определении синьки Эванса (индикатор зоны ишемии) и красного формазана (индикатор зоны некроза).

После определения размеров зоны повреждения рассчитывают процентное отношение зоны некроза к зоне ишемии в каждом опыте.

Испытуемые соединения вводят внутривенно через 5 мин после окклюзии коронарной артерии.

Результаты исследований представлены в табл. 3.

Как видно из данных, представленных в табл. 3, изученные производные β-гидроксиэтиламинийникотината в диапазоне доз от 5,0 до 250,0 мг/кг уменьшают размеры зоны некроза через 4 часа после окклюзии коронарной артерии у крыс. Наиболее эффективными являются соединения ХС-2 (20,0 мг/кг) и ХС-3 (100,0 мг/кг), которые по выраженности противоишемического действия не отличались от препарата сравнения анаприлина, взятого в эффективной дозе (1,0 мг/кг).

3. Влияние производного β- гидроксиэтиламинийникотината на течение острой ишемии миокарда у собак.

Методика исследования. Эксперименты поставлены на беспородных собаках обоего пола массой 14-18 кг, наркотизированных этаминалом натрия (40 мг/кг внутрибрюшинно). У гепаринизированных (500 Ед/кг внутривенно) животных, переведенных на управляемое дыхание, моделируют инфаркт миокарда перевязкой нисходящей ветви левой коронарной артерии. Регистрируют следующие показатели: среднее артериальное давление (САД) в бедренной артерии, первую производную внутрижелудочкового давления (dp/dt max) при катетеризации левого желудочка, частоту сердечных сокращений (ЧСС) по данным ЭКГ во II стандартном отведении, ретроградное давление (РД) и объем коллатерального коронарного кровотока (ККК) в дистальном отделе лигированной коронарной артерии, pH крови, оттекающей из зоны ишемии, и содержание в ней лактата энзиматическим методом (эксцесс-лактат) при катетеризации коронарной вены.

Результаты исследований представлены в табл. 4.

Из данных, представленных в табл. 4, следует, что в контрольной серии экспериментов (n= 17) в течение 60 мин после окклюзии коронарной артерии (ОКА) наблюдаются прогрессирующие негативные сдвиги показателей кардиогемодинамики, ухудшение кровоснабжения ишемизированного миокарда, формирование регионарного метаболического ацидоза и рост степени эксцесс-лактата.

Внутривенное введение ХС-3 в дозе 100 мг/кг через 5 мин после ОКА (n=6) способствовало повышению сократимости сердечной мышцы, стабилизации уровня САД, улучшению кровоснабжения ишемизированного участка миокарда при легкой тенденции к брадикардии. Исследуемое производное β-гидроксиэтиламинийникотината в значительной степени снижало степень регионарного метаболического ацидоза и уровень содержания лактата в крови, оттекающей из зоны ишемии.

Препарат сравнения анаприлин (n=6), вводимый внутривенно в дозе 1 мг/кг через 5 мин после ОКА, также снижал степень закисления крови, оттекающей из зоны ишемии, и уменьшал уровень эксцесс-лактата. Однако эти позитивные биохимические изменения, в отличие от эффекта ХС-3, наблюдались на фоне выраженной брадикардии, снижения сократимости ишемизированного миокарда, гипотензии и ухудшения кровоснабжения ишемизированного участка миокарда.

Таким образом, заявляемые производные β-гидроксиэтиламинийникотината обладают противоишемическими свойствами и являются малотоксичными соединениями. Достоинством заявляемых соединений является то обстоятельство, что в отличие от препарата сравнения анаприлина они не угнетают сократимость сердечной мышцы, что существенно расширяет область их возможного применения в медицине для профилактики и лечения ишемической болезни сердца.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к β-гидроксиэтиламиний-5-гидроксиникотинатам формулы
где R-CH₂CH₂OH (XC-I), CH₃ (XC-2), H (XC-3), проявляющим противоишемическую активность. Целевые соединения получают взаимодействием 5-гидроксиникотиновой кислоты с соответствующими аминоалкилами в присутствии растворителя при нагревании. В эксперименте на животных указанные соединения проявили высокую противоишемическую активность при низкой токсичности. 4 табл.

Производные β-гидроксиэтиламинийникотината общей формулы

где R-CH₂CH₂OH (XC-1), CH₃(XC-2), H(XC-3), проявляющие противоишемическую активность.