Изобретение относится к новым составам химических композиций, а именно композиции десяти природных аминокислот с тремя микроэлементами, которая обладает противоопухолевой и антигипоксической активностью, и может найти применение в медицине.
Для лечения рака ранее было предложено применять несбалансированные растворы аминокислот [1, 2], а также питательную смесь L-аминокислот и D-метионина с добавками витаминов, сахара, микроэлементов и жиров [3]. Сведения о противоопухолевой и антигипоксической активности композиций природных аминокислот с микроэлементами в доступной литературе отсутствуют.
Цель изобретения - изыскание новых композиций природных соединений, обладающих высокой противоопухолевой активностью и меньшей токсичностью по сравнению с известными цитостатиками.
Цель достигается разработкой оптимальных составов и методики приготовления водных растворов природных аминокислот с микроэлементами, проявляющих противоопухолевую и антигипоксическую активность. Составы композиции представлены в табл. 1.
Пример 1. В стерилизованную мерную колбу помещают навески десяти аминокислот: валин - 1,00 г/л, лейцин - 4,40 г/л, изолейцин - 2,90 г/л, фенилаланин - 4,40 г/л, триптофан - 1,00 г/л, лизина гидрохлорид - 1,25 г/л, метионин - 4,40 г/л, гистидин - 14,2 г/л, серин - 28,6 г/л, глутамат натрия - 32,9 г/л. Навески растворяют в добавленной дистиллированной воде при нагревании. Прибавляют растворы солей трех микроэлементов: марганца(II) дихлорид - 1,6 • 10-3 моль/л, кобальта(II) дихлорид - 1,5 • 10-5 моль/л, меди(II) дихлорид - 3,7 • 10-4 моль/л. Значения pH среды поддерживают в диапазоне 6,5-7,0 добавками растворов HCl или NaOH. Объем полученного раствора доводят до метки дистиллированной водой. Приготовленный раствор фильтруют в стерилизованную посуду. Композиция стабильна при хранении в герметичных условиях.
В ходе фармакотоксикологических исследований установлено, что в отличие от известных комплексных соединений аминокиcлот с медью(II) предлагаемая композиция аминокислот с микроэлементами не токсична, проявляют умеренную противоопухолевую активность и антигипоксический эффект. Ниже приведены результаты биологических испытаний на примере композиции вышеприведенного состава.
Пример 2. Острая токсичность композиции аминокислот с микроэлементами определялась при однократном внутрибрюшинном введении водных растворов на белых мышах средней массы (17,4 ± 2,5) г и белых крысах массой (160 ± 22) г. Наблюдение за экспериментальными животными вели в течение 14 дней. Токсические дозы композиции аминокислот с микроэлементами вызывали снижение двигательной активности, раздражение брюшины и нарушение дыхания.
Введение предлагаемой композиции аминокислот с микроэлементами в максимальном объеме и концентрации (4900 мг/кг) приводило к гибели 50% мышей на 2-10 сутки эксперимента, на вскрытии отмечено увеличение печени и селезенки в 2-3 раза без видимых макроскопических изменений. Максимальнопереносимая доза для мышей составила 4800 мг/кг. Абсолютносмертельную дозу (DL100) определить не представлялось возможным, так как композиция в максимальном объеме и концентрации вызывала гибель лишь 50% животных.
Внутрибрюшинное введение крысам препарата в максимальном объеме и концентрации (дважды) через час в суммарной дозе 1960 мг/кг не вызывало гибели животных, т. е. определить параметры острой токсичности для крыс вообще не удается, тогда как для препарата сравнения - глицинато-L-серината меди(II) [4] - среднесмертельная доза (DL50) для мышей-самцов составляла 25 мг/кг, самок - 37 мг/кг, для крыс - 31 мг/кг (табл. 2).
Таким образом, предлагаемая композиция аминокислот с микроэлементами малотоксична.
Пример 3. Противоопухолевая активность композиции аминокислот с микроэлементами оценена на 100 линейных CBWA мышах обоего пола с перевивной асцитной и солидной опухолью Эрлиха. Лечение мышей с солидной опухолью Эрлиха начинали на 5 сутки после подкожной перевивки опухоли. Препарат вводили внутрибрюшинно в дозе 1600 мг/кг (1/3 ДМТ) ежедневно в течение 7 дней. Лечение животных с асцитной опухолью Эрлиха начинали через 24 часа после внутрибрюшинной перевивки опухоли ежедневным в течение 7 дней интраперитониальным введением композиции в дозе 980 мг/кг (1/5 DL50). Протиовоопухолевую активность оценивали по проценту торможения роста опухоли.
Установлено, что предлагаемая композиция аминокислот с микроэлементами проявляет противоопухолевую активность в отношении штамма опухоли, который вообще не чувствителен к глицинато-L-серинату меди(II) (препарат сравнения) и малочувствителен ко многим известным цитостатикам [5] (табл. 3).
Предлагаемая композиция не оказывает выраженного общетоксического действия - коэффициент прироста массы тела составил 4,7, тогда как препарат сравнения проявлял выраженное общетоксическое действие, которое выражалось в уменьшении массы тела на 35-40% (Kp = -40).
Пример 4. Опухолевый рост сопровождался лейкемией. Исследуемая композиция аминокислот с микроэлементами не угнетает кроветворение, напротив, вызывает увеличение содержания эритроцитов и нормализацию числа лейкоцитов (табл. 4). Это выгодно отличает композицию от препарата сравнения и большинства антибластомных средств, которые угнетают кроветворение. Так, у животных-опухоленосителей циклофосфан вызывает анемию и лейкопению, метотрексат - лейкопению и угнетение костно-мозгового кроветворения, винкристин - анемию, нейтропению и уменьшение числа тромбоцитов на 66,2%, тиофосфамид - угнетение лейкопоэза с уменьшением числа лейкоцитов на 70-75% и др. [5].
Пример 5. Антигипоксантная активность композиции оценена на модели циркуляторной гипоксии, вызванной внутрибрюшинным введением крысам фторида натрия в дозе 30 мг/кг, которая приводила к гибели 8 из 12 животных. Композиция аминокислот с микроэлементами, введенная в дозе 200 мг/кг (≃ 1/10 от максимально-вводимой дозы), спасала от гибели 50% крыс (P < 0,05), аналогично эталонному антигипоксанту - оксибутирату натрия, использованному в дозе 1/10 DL50.
Таким образом, композиция аминокислот с микроэлементами является малотоксичной, проявляет антибластомную активность без гематотоксического действия и обладает антигипоксантным эффектом.
Список литературы:
1. Kawara Y. , Ohmura K., Hashizume Y., Hirano M., Yamada T., Iwa T. Лечение распространенного рака несбалансированным раствором аминокислот // Нихон ган тире гаккайси, J. Jap.Soc.Cancer Ther. 1985. V.20, N6. P.1093-1097.
2. Патент США N 4988724, A 61 K 31/41.
3. Заявка Япония N 368514, A 61 K 31/195.
4. Трещалина Е. М. , Коновалова А.Л., Преснов М.А. Глицинато-L-серинат меди(II) - представитель нового класса противоопухолевых препаратов. Вестник АМН СССР. -1986, N5, с.51-56.
5. Проценко Л.Д., Булкина З.П. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов. - Киев: Наук. думка, 1985, 256 с.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
КОМПОЗИЦИЯ АМИНОКИСЛОТ С МИКРОЭЛЕМЕНТАМИ И КАЛЬЦИЕМ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ, АНТИДЕПРЕССИВНОЙ И ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1999 |
|
RU2151596C1 |
КОМПОЗИЦИЯ АМИНОКИСЛОТ С МИКРОЭЛЕМЕНТАМИ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1999 |
|
RU2173553C2 |
L α АМИНО γ МЕТИЛМЕРКАПТОБУТИРАТ ЛИТИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ | 1994 |
|
RU2114853C1 |
ТЕТРАКИС-(L-ГИСТИДИНАТО)-μ-ПЕРОКСИДИКОБАЛЬТА (III) ГЕПТАГИДРАТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИАНЕМИЧЕСКУЮ, РАДИОПРОТЕКТОРНУЮ И АНТИАРИТМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ | 1999 |
|
RU2151773C1 |
ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА КОЖИ И ПРЕДРАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ | 1998 |
|
RU2146927C1 |
НОВОЕ КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ОКСОВАНАДИЯ (IV) С ГИДРАЗИДОМ ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИДИАБЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ И ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ | 1999 |
|
RU2190618C2 |
ПРОИЗВОДНЫЕ 2- ОКСО-3,3,5- ТРИМЕТИЛ-1,2- ОКСАФОСФОЛЕНА-4, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБЛАСТОМНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1990 |
|
SU1769528A1 |
ЭФИРЫ ФОСФИНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ОБМЕННЫХ ПРОЦЕССОВ МОЗГА | 1994 |
|
RU2141961C1 |
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНЫХ РАН | 1997 |
|
RU2131255C1 |
БИСИМИДАЗОЛ-(1,10)-ФЕНАНТРОЛИНПЛАТИНА (III) ДИХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ЦИТОСТАТИЧЕСКУЮ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ | 1995 |
|
RU2089555C1 |
Изобретение относится к новым составам химических композиций, а именно к композиции природных аминокислот с микроэлементами, которая обладает противоопухолевой и антигипоксической активностью, и может найти применение в медицине. Композиция содержит: валин (0,3-3,30 г/л), лейцин (0,4-4,40 г/л), изолейцин (0,3-2,90 г/л), фенилаланин (0,4-4,00 г/л), триптофан (0,1-1,00 г/л), лизина гидрохлорид (0,4-4,10 г/л), метионин (3,0-4,40 г/л), гистидин (2,0-14,2 г/л), серин (5,0-28,6 г/л), глутамат натрия (6,0-32,9 г/л), марганца (II) дихлорид [(0,3-1,6)•10-3 моль/л], кобальта (II) дихлорид [(0,3-1,5)•10-5 моль/л] , меди (II) дихлорид [(0,9-3,7)•10-4 моль/л] и дистиллированную воду. Установлено, что композиция аминокислот с микроэлементами является малотоксичной, проявляет антибластомную активность без гематотоксического действия и обладает антигипоксантным эффектом. 4 табл.
Композиция природных аминокислот с микроэлементами, обладающая противоопухолевой и антигипоксической активностью, содержащая 0,3-3,30 г/л валина, 0,4-4,40 г/л лейцина, 0,3-2,90 г/л изолейцина, 0,4-4,00 г/л фенилаланина, 0,1-1,00 г/л триптофана, 0,4-4,10 г/л лизина гидрохлорида, 3,0-4,40 г/л метионина, 2,0-14,2 г/л гистидина, 5,0-28,6 г/л серина, 6,0-32,9 г/л глутамата натрия, (0,3-1,6)•10-3 моль/л марганца (II) дихлорида, (0,3-1,5)•10-5 моль/л кобальта (II) дихлорида, (0,9-3,7)•10-4 моль/л меди (II) дихлорида и дистилированную воду.
Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПЕРИОДА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА | 1992 |
|
RU2082398C1 |
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
СПОСОБ ВЫВЕДЕНИЯ НЕСКОЛЬКИХ ОБЪЕКТОВ В ВЕРХНЮЮ АТМОСФЕРУ С ПОМОЩЬЮ НЕУПРАВЛЯЕМОЙ РАКЕТЫ | 1992 |
|
RU2029220C1 |
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
Способ очистки шахтной атмосферы от серусодержащих газов | 1974 |
|
SU560989A1 |
Авторы
Даты
1999-02-10—Публикация
1994-07-04—Подача