ПРОИЗВОДНЫЕ 2- ОКСО-3,3,5- ТРИМЕТИЛ-1,2- ОКСАФОСФОЛЕНА-4, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБЛАСТОМНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1994 года по МПК C07F9/40 C07F9/44 C07F9/6564 A61K31/665 

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим биологической активностью, а именно к производным 1-оксо-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфолена-4 общей формулы 1
CH где R - эфирный или амидный заместитель, содержащий гетероциклический фрагмент, включающий в качестве гетероатомов кислород, азот или их комбинацию, например
R OCHCH₂
NO
Указанные соединения обладают выраженной антибластомной активностью.

Перечисленные соединения в литературе не описаны.

Известны антибластомные препараты, содержащие эпоксидные группы: метилдиглицидилфосфат (цидифос, базовый преперат); содержащие этилениминные группы: трис(этиленамид) тиофосфорной кислоты (тиофосфамид, базовый препарат); содержащие бисхлорэтиламидную группу; 2-оксо-2-бис-(2-хлорэтил)-амино-1,3,2-оксазафосфо-ринан, (циклофосфан, базовый препарат) и их аналоги. Условием проявления такой активности является наличие в одной молекуле не менее двух циклических фармакофорных групп. Производные кислот фосфора, содержащие одну эпоксидную или этилениминную группу и обладающие высокой антибластомной активностью, не известны.

Известен ближайший структурный аналог - 2-тиоксо-2-морфолино-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфолен-4
O о котором лишь в одной публикации имеется упоминание, что он проявляет слабую активность по отношению к мышиной опухоли ЕО 771 (Schroeder D.C., Corcoran P.O., Holden C.L., Mulligan M.A. J.Org. Ghem. , 1962, vol. 27, No. 3, p. 1098). Фосфорильные его аналоги получены и изучены не были.

Целью изобретения являются новые соединения в ряду производных 2-оксо-1,2-оксафосфоленов, обладающие высокой антибластомной активностью. Поставленная цель достигается новыми производными 2-оксо-1,2-оксафосфолена-4 общей формулы 1, обладающими высокой активностью по отношению к перевивным опухолям животных.

Соединения формулы 1 получают взаимодействием 2-оксо-2-хлор-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфолена-4 с глицидиловым спиртом или морфолином соответственно в присутствии акцептора хлористого водорода (В) в среде органического растворителя по общей схеме
H_{B_→}1)B·HCl
Все целевые продукты обладают способностью тормозить рост ряда солидных и асцитных опухолей. При этом активность заявляемых соединений по отношению к солидной опухоли Эрлиха и асцитной гепатоме Зайделя, являющимся моделями таких распространенных злокачественных опухолей, как рак молочной железы и печени, соответственно превосходит активность широко применяемых в клинической онкологии лекарственных средств - циклофосфана и тиофосфамида, а также нового диэпоксидного фосфорного препарата цидифос.

В отличие от известных противоопухолевых средств (тиофосфамид, цидифос и их аналоги), для которых необходимым условием проявления антибластомной активности является наличие в молекуле не менее двух эпоксидных или этиленимидных фрагментов, в предлагаемых целевых продуктах роль одной из фармакофорных структур выполняет 1-оксо-1,2-оксафосфоленовый гетероцикл, который обеспечивает высокую антибластомную активность соединений, содержащих сочетание этого гетероцикла только с одним эпоксидным или этиленимидным фрагментом или даже с морфолиновым радикалом, для которого антибластомные свойства не являются специфичными.

Для лучшего раскрытия существа изобретения методики получения заявляемых соединений и результаты изучения их биологической активности иллюстрируются следующими примерами.

П р и м е р 1. Получение 2-оксо-2-(2,3-эпоксипропилокси)-3,3,5-триметил-1,2-окса-фосфолена-4 (1а).

К 81 г (0,45 г-моль) 2-оксо-2-хлор-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфолена-4 в 300 мл диэтилового эфира прибавляют по каплям раствор 33,3 г (0,45 г-моль) глицидилового спирта и 45,4 г (0,45 г-моль) триэтиламина в 200 мл диэтилового эфира. Смесь выдерживают 24 ч при комнатной температуре, выпавщий осадок солянокислого триэтиламина отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса и из остатка двукратной вакуумной фракционной перегонкой выделяют 37,7 г (38,4% ) целевого продукта С₁₉Н₁₅О₄Р. Т.кип. 115-117^оС/0,04 мм рт.ст.; n_D²⁰ 1,4725; d₄²⁰ 1,1788.

ЯМР³¹ Р: 52 м.д.

Найдено/вычислено, % : С 49,69/49,54; Н 6,88/6,93; Р 13,79/14,20; МR_D 51,86/51,40.

ЯМР¹Н: гемдиметильная группа - дублет при 1,30 м.д., ³J_н-р 17,8 Гц; метил при двойной связи - синглет при 1,90 м.д., метиленовая группа эпоксидного кольца - мультиплет с центром при 2,77 м.д.; метиновый протон эпоксидного кольца - мультиплет с центром при 3,26 м.д.; метиленовая группа пропильного заместителя - мультиплет с центром при 4,23 м.д.; этиленовый протон - дублет при 5,13 м.д., ³J_н-р 31,0 Гц.

П р и м е р 2. Получение 2-оксо-2(N-морфолино)-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфолена-4(1b).

Из 86 г (0,48 г-моль) 2-оксо-2-хлор-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфолена-4, 41,5 г (0,48 г-моль) морфолина и 48,2 г (0,48 г-моль) триэтиламина в условиях эксперимента 1 получают 90 г (81,2%) целевого продукта. С₁₀Н₁₈NO₃P. Т. кип. 124-126^оС/0,22 мм рт.ст.; n_D²⁰ 1,4952; d₄²⁰ 1,1592;
ЯМР³¹Н: 52 м.д.

Найдено/вычислено, % : С 51,81/51,94; Н 8,20/7,85; Р 13,73/13,40. МR_D 58,18/58,22.

ЯМР¹Н: гемдиметильная группа - два дублета при 1,22 и 1,25 м.д. с ³J_н-р 18,5 и 16,0 Гц соответственно; метил при двойной связи - синглет при 1,86 м.д.; метиленовые группы морфолинового кольца - два характерных мультиплета при 3,11 и 3,55 м.д.; этиленовый протон - дублет при 4,90 м.д., ³J_н-р 29,0 Гц.

П р и м е р 3. Острая токсичность производных 2-оксо-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфолена-4.

Оценка острой токсичности при однократном внутрибрюшинном введении препаратов проведена на 90 мышах и 90 крысах. Использованы свежеприготовленные водные растворы. Средние смертельные дозы определены по методу Беренса, их средние ошибки - по формуле Геддама (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медицина, 1963).

Из табл. 1, отражающей результаты токсикологических исследований, видны особенности видовой чувствительности животных к препаратам. Так, морфолиламид (1b) менее токсичен для мышей, чем для крыс, а глицидиловый эфир (1а) - наоборот.

П р и м е р 4. Антибластомная активность 2-оксо-2-(2,3-эпоксипропилокси)-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфолена-4 (1а).

Эксперименты проведены на 20 крысах и 20 мышах с перевивными асцитными и солидными опухолями. При солидных опухолях лечение начинали на пятые, а при асцитных - на вторые сутки после трансплантации. Свежеприготовленный водный раствор препарата вводили ежедневно внутрибрюшинно. В качестве критериев эффективности использованы % торможения роста опухоли или накопления асцитической жидкости, а в качестве интегрального показателя токсичности - коэффициент прироста (по В.А.Чернову). Результаты приведены в табл. 2.

П р и м е р 5. Антибластомная активность 2-оксо-2-морфолино-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфолена-4 (1b).

Эксперименты приведены на 80 мышах и 20 крысах по схеме, описанной в примере 4. Результаты приведены в табл. 3.

Как видно из сравнительной табл. 4, заявляемые соединения обладают преимуществами перед известными препаратами как по специфической активности, так и по токсическим характеристикам. (56) Система создания противоопухолевых препаратов в СССР и США./ Под ред. Н.Н.Блохина и Ч.Г.Зуброда, М.: Медицина, 1977, с. 20.

Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, М.: Медицина, 1987, с. 437.

Там же, с. 433.

Schroeder D.C. et al. J. Org Chem, 1962, v. 27, N 3, p, 1098.

Использование: в медицине в качестве антибластомного препарата. Сущность изобретения: продукт 2-оксо-2- [2,3-эпокси (пропил)окси] -3,3,5- триметил-1,2- оксафосфолен-4. , БФ C₁₉H₁₅O₄P, выход 38,4% , т.кип. 115 - 117°С /0,04 мм рт.ст.; 2-оксо -2-(N- морфолино)-3,3,5- триметил-1,2- оксафосфолен-4 БФ C₁₀H₁₈NO₃P , выход 81,2% , т.кип. 124 - 126°С/ 0,02 мм рт.ст. Реагент 1 . Реагент 2: HR, где . Условия реакции в присутствии акцептора хлористого водорода - триэтиламина в среде органического растворителя. 5 пр. 4 табл.

Производные 2-оксо-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфолена-4 общей формулы
CH
где
R OCHCH₂

обладающие антибластомной активностью.