АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1999 года по МПК A61K31/445 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может найти применение в медицине для лечения болей различной этиологии.

Изобретение касается новой лекарственной формы анальгетика просидола, нашедшего применение в виде 1,0% водного раствора для инъекций и таблеток по 0,025 г для приема внутрь в качестве мощного обезболивающего средства при острой и хронической боли.

Для снятия хронического болевого синдрома наиболее удобна готовая лекарственная форма просидола в виде таблеток.

Известная таблеточная форма просидола для приема внутрь имеет следующий состав, г:
Просидол - 0,0250
Сахар молочный (лактоза) - 0,0422
Крахмал картофельный - 0,0120
Стеариновая кислота - 0,0008 - 0,0800
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что просидол в таблетках по 0,025 г по обезболивающей активности превосходит промедол в таблетках и трамал в капсулах. При этом побочные эффекты при применении просидола минимальны.

Просидол, как и многие центральные анальгетики (промедол, морфин), при назначении внутрь менее активен, чем при парентеральном введении. Это связано с инактивацией его ферментной системой печени ("эффект первого прохождения").

Известно, что буккальное или сублингвальное применение препарата исключает эффект первого прохождения.

Экспериментально было показано, что таблетки просидола известного состава при введении буккально оказывают обезболивающий эффект на кроликах в 4-8 раз, а на крысах в 50-70 раз больший, чем при введении в желудок.

Клинические испытания также подтвердили, что просидол в таблетках по 0,025 г, введенный буккально, проявляет высокую активность.

Однако буккальное применение просидола в клинической практике показало, что таблетка известного состава быстро рассыпается во рту, создавая эффект "песка во рту", частично проглатывается со слюной, что приводит к снижению активности за счет эффекта первого прохождения. Кроме того, таблетка имеет горький вкус, что вызывает неприятные ощущения у больных, вплоть до отказа от приема.

Объектом настоящего изобретения является новый состав таблетки, исключающий указанные недостатки и удобный для буккального применения.

Предлагаемая таблетка характеризуется следующим составом в %%:
Просидол - 8,33-16,66
Адгезивный носитель - 1,00-5,00
Антифрикционное вещество - 0,50-1,00
Коррегирующее вещество - 0,50-1,00
Краситель - До желаемого окрашивания
Наполнитель - Остальное
В качестве адгезивного носителя используют растворы поливинилпирролидона низко- или среднемолекулярного, поливинилового спирта, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, оксипропилметилцеллюлозы или желатина в количестве от 1 до 5 вес. %. Предпочтительно используют 10% водный раствор желатина, так как он обеспечивает необходимые физико-технологические свойства таблеток, хорошую всасываемость, достаточную стабильность таблеток.

В качестве антифрикционных веществ используют стеариновую кислоту, стеарат магния, аэросил, тальк в количестве 0,5-1,0 вес.%. Предпочтительным является стеариновая кислота в количестве 1 вес.% таблетки, так как она не оказывает влияния на биоусвояемость, обеспечивает хорошие технологические свойства таблеток в сочетании с высокой стабильностью таблеток при естественном хранении.

Для коррекции горького вкуса таблетки обычно используют такие подслащивающие средства, как сахарол, сахарин, сахароза. В предлагаемом изобретении предпочтительным является сахарин, т.к. количество введений в качестве наполнителя сахарозы (см. далее) не обеспечивает достаточную коррекцию вкуса.

В качестве фармацевтически приемлемых наполнителей используют сахар молочный, фосфат кальция двузамещенный, сахарозу (сахар свекловичный), глюкозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу. Предпочтительным наполнителем является сахароза, так как она обеспечивает хорошую всасываемость через слизистую оболочку рта, необходимую структуру таблетки (таблетка постепенно "тает", обеспечивая равномерное высвобождение препарата), а также обеспечивает длительный срок хранения в естественных условиях (5 лет).

При желании в состав таблетки вводят совместимый с компонентами фармацевтически приемлемый краситель в количестве, достаточном для обеспечения визуальной различимости таблеток.

Способ изготовления лекарственной формы основан на использовании широко применяемого классического метода получения таблеток через влажное гранулирование.

Способ применения предлагаемой лекарственной формы прост: таблетку закладывают между верхней губой и десной и держат до полного рассасывания. Высвобождение лекарственного средства идет в ограниченный участок слизистой оболочки. Таблетка постепенно "тает", не распадаясь на мелкие частицы, что могло бы вызвать неприятные ощущения "песка во рту" у пациента.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Данные приведены в табл.1.

Предварительно подготовленные компоненты (просидол, фосфат кальция двузамещенный, сахарозу) загружают в смеситель, увлажняют 10 % раствором желатина, гранулируют. Полученный влажный гранулят сушат, проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают стеариновой кислотой и сахарином. Готовый гранулят прессуют на роторной таблеточной машине при усилии прессования 230-250 НМ/м². Получают 1000 таблеток белого цвета. Вес таблетки 150 мг, диаметр 7 мм, содержание просидола 10 мг.

Пример 2. Данные приведены в табл.2.

Используя процедуру, описанную в примере 1, получают 1000 таблеток белого цвета. Вес таблетки 150 мг, диаметр 7 мм, содержание просидола 20 мг.

Пример 3. Данные приведены в табл.3.

Используя процедуру по примеру 1, получают 1000 таблеток светло-розового цвета. Вес таблетки 120 мг, диаметр 7 мм, содержание просидола 10 мг.

Пример 4.Данные приведены в табл.4.

Используя процедуру, описанную в примере 1, получают 1000 таблеток темно-розового цвета. Вес таблетки 120 мг, диаметр 7 мм, содержание просидола 20 мг.

Пример 5. Данные приведены в табл.5.

Используя процедуру, описанную в примере 1, получают 1000 таблеток светло-розового цвета. Вес таблетки 120 мг, диаметр 7 мм, содержание просидола 10 мг.

Пример 6. Данные приведены в табл.6.

Используя процедуру, описанную в примере 1, получают 1000 таблеток темно-розового цвета. Вес таблетки 120 мг, диаметр 7 мм, содержание просидола 20 мг.

Пример 7. Данные приведены в табл.7.

Используя процедуру, описанную в примере 1, получают 1000 таблеток светло-розового цвета. Вес таблетки 120 мг, диаметр 7 мм, содержание просидола 10 мг.

Пример 8. Данные приведены в табл.8.

Используя процедуру, описанную в примере 1, получают 1000 таблеток темно-розового цвета. Вес таблетки 120 мг, диаметр 7 мм, содержание просидола 20 мг.

Фармакологические исследования.

Обезболивающие свойства просидола в таблетках для буккального применения изучены в опытах на кроликах по тесту электроболевого раздражения уха кролика в сравнении с таблетками для приема внутрь.

Электроболевое раздражение уха кролика (по 6 в группе) вызывали с помощью универсального электроимпульсатора УЭИ-1. Через съемные биполярные электроды зажимного типа на уши кролика подавался импульсный ток частотой 700 Гц, длительностью 0,5 м/сек. Интенсивность раздражения (в мА) увеличивалась плавно до появления болевой реакции у кролика, находящегося в фиксированном положении в клетке. Отмечали силу тока (в мА), при которой у животных наблюдалась отчетливая болевая реакция - резкое забрасывание головы или писк. Повышение порога болевой чувствительности в 2 и более раз считали "умеренной" анальгезией, а отсутствие реакции на боль при силе тока более 8 мА - "полной" анальгезией.

После назначения одной буккальной таблетки по 0,01 г (3,4 мг/кг) уже через 22 мин у всех кроликов отмечалась "полная" анальгезия в течение часа, в то время как при введении внутрь таблетки по 0,025 г (8,5 мг/кг) у 50 % животных только через 40 минут проявлялась "умеренная" анальгезия в течение 30 минут (табл. 9).

Биодоступность готовых лекарственных форм просидола изучали в опытах на кроликах (по 6 в группе). Просидол назначали внутривенно (1мг/кг 1 % инъекционный раствор), буккально (таблетка по 0,01 г) и внутрь (2 таблетки по 0,025 г). Определение препарата в плазме крови проводили с использованием метода ВЖХ.

Как видно из табл.10, средние концентрации просидола в плазме крови кроликов при различных путях его введения несмотря на различие в дозировках существенно не отличались почти во все временные интервалы. Судя по времени достижения максимальной концентрации в плазме, всасывание препарата при буккальном применении таблеток (T_max - (0,36±0,13) г) происходит в 2 раза быстрее, чем при назначении таблеток внутрь (T_max - (0,91±0,43) ч). Абсолютная биодоступность просидола при буккальном назначении таблеток составляет (42,2±7,7) %, а при введении таблеток внутрь лишь (6,0±1,8) %.

Результаты клинического изучения.

Новая лекарственная форма просидола в виде таблеток для буккального применения испытана в сравнении с другими анальгетиками центрального действия в 8 специализированных клиниках, в общей сложности на 550 больных.

Показана высокая анальгетическая активность таблеток просидола для буккального применения как при острой боли, так и при хроническом болевом синдроме. По эффективности просидол, назначенный буккально, близок или несколько уступает бупренорфину, но превосходит его по скорости всасывания и наступления анальгетического действия. По силе и длительности эффекта в послеоперационном обезболивании просидол буккальный превосходит трамал и промедол в инъекциях (2% раствор).

Обезболивающий эффект после буккального назначения просидола наступает через 15 минут и длится 3-8 часов, в некоторых случаях до 16 часов.

По заключению клиницистов буккальный просидол выгодно отличается от других анальгетиков (промедол, морфин, омнопон, морфина сульфат) минимальным проявлением побочных эффектов, особенно при лечении хронического болевого синдрома.

При назначении таблеток просидола буккально не наблюдалось угнетения дыхания, не было выраженного угнетающего влияния на моторику кишечника. Препарат не влиял на показатели функции сердечно-сосудистой системы, а у рожениц с гистозом, наряду с обезболивающим действием отмечалась нормализация повышенного артериального давления.

В сравнении с таблетками для приема внутрь буккальная форма просидола отличается более быстрым развитием анальгетического эффекта.

Таким образом, предлагаемая лекарственная форма просидола в виде таблеток для буккального применения по сравнению с таблетками для приема внутрь обеспечивает быстрое и полное всасывание действующего вещества в кровь, вызывает более выраженную и продолжительную анальгезию, удобна в применении.

Изобретение относится к медицине и касается просидол, выполненной в виде таблетки для буккального применения, которая имеет следующий состав, вес. %: просидол 8,33-16,66; адгезивный носитель 1,00-5,00; антифрикционное вещество 0,50-1,00; коррегирующее вещество 0,50-1,00; краситель - до желаемого окрашивания; наполнитель - остальное. Изобретение позволяет повысить биодоступность просидола, ускорить время наступления анальгезии и увеличить ее длительность. 5 з.п. ф-лы, 10 табл.

1. Анальгетическое средство в таблетированной форме, содержащей просидол и наполнитель, отличающееся тем, что что оно предназначено для буккального применения и дополнительно содержит адгезивный носитель, антифрикционное вещество, коррегирующее вещество и краситель при следующем соотношении компонентов, вес.%:
Просидол - 8,33 - 16,66
Адгезивный носитель - 1,00 - 5,00
Антифрикционное вещество - 0,50 - 1,00
Коррегирующее вещество - 0,50 - 1,00
Краситель - 0,002 - 0,008
Наполнитель - Остальное
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве адгезивного носителя используют растворы поливинилпирролидона низко- или среднемолекулярного, поливинилового спирта, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, оксипропилметилцеллюлозы, желатина, предпочтительно 10%-водный раствор желатина. 3. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве антифрикционного вещества используют стеариновую кислоту, стеарат магния, аэросил, тальк, предпочтительно стеариновую кислоту в количестве 1% от веса таблетки. 4. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве коррегирующего вещества используют сахарол, сахарин, сахарозу, предпочтительно сахарин. 5. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя используют молочный сахар, фосфат кальция двузамещенный, сахарозу, глюкозу, сорбид, микрокристаллическую целлюлозу, предпочтительно сахарозу. 6. Средство по пп.1 - 5, отличающееся тем, что оно имеет состав, вес.%:
Просидол - 8,33 - 16,66
Желатин - 1,00
Сахарин - 1,00
Стеариновая кислота - 1,00
Краситель кислотный красный - 0,002 - 0,008
Сахароза - 88,67 - 80,34