ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2006 года по МПК A61K31/5415 A61K9/20 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2283112C1

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтике, и может быть использовано для создания лекарственного средства, выполненного в виде твердой дозированной формы для перорального введения, обладающего противовоспалительным действием.

В настоящее время имеется большой арсенал нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Интерес к их разработке связан с тем, что НПВС обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающими эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях.

Субстанция мелоксикам является высокоэффективным, малотоксичным препаратом нового поколения НПВС, обладает минимальным гастротоксическим действием.

Известны таблетки Мовалис® фирмы Boehringer Ingelheim, содержащие мелоксикам в количестве 7,5 мг и 15 мг на одну таблетку и другие ингредиенты: натрия цитрат, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливидон, кремния диоксида коллоидный ангидрид, кросполивидон, магния стеарат (справочник Видаль "Лекарственные препараты России", АстраФармСервис, 2003 г., стр.Б-594). В состав данных таблеток входит микрокристаллическая целлюлоза, которая ухудшает процессы растворения и распадаемости таблетки, снижает биодоступность препарата.

Известна таблетка с мелоксикамом, полученная методом прямого прессования (WO 99/49867, 27.03.1998, Boehringer Ingelheim Pharma). В состав данной таблетки также входит микрокристаллическая целлюлоза, которая, замедляя процессы растворения и распадаемости таблетки, снижает биодоступность препарата.

Наиболее близким к заявляемому средству по технической сущности и достигаемому результату является известное средство, описанное в международной заявке WO 02/085331 от 21.04.2001, заявитель Boehringer Ingelheim International (Германия).

Известное средство выполнено в виде таблетки, которая содержит мелоксикам 1 мг - 20 мг или его фармацевтически приемлемую соль на таблетку массой 20 мг - 800 мг, связующее - крахмал, в частности модифицированный, или нескольких его сортов, скользящее, в частности двуокись кремния, и наполнитель, в частности декстрозу в количестве от 40 до 80%.

Однако содержащийся в составе таблетки крахмал снижает ее биодоступность, а совокупность входящих компонентов не позволяет получить гладкую поверхность, что ухудшает потребительские свойства таблетки.

Задача, решаемая предлагаемым изобретением, - создание противовоспалительного лекарственного средства, выполненного в твердой дозированной форме для перорального введения, содержащего в качестве действующего вещества мелоксикам, и обладающего высокой биологической доступностью и улучшенными потребительскими свойствами, расширяющего арсенал средств противовоспалительного действия.

Технический результат от использования предлагаемого изобретения заключается в повышении биологической доступности противовоспалительного лекарственного средства в твердой дозированной форме для перорального введения, содержащего мелоксикам в качестве действующего вещества, и в улучшении его потребительских свойств.

Указанный результат достигается тем, что противовоспалительное лекарственное средство, выполненное в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащее в качестве действующего вещества мелоксикам, скользящее, связующее и наполнитель, согласно изобретению в качестве связующего оно содержит мальтодекстрин, в качестве скользящего оно содержит соль стеариновой кислоты или стеариновую кислоту, в качестве наполнителя оно содержит декстрин и дополнительно содержит дезинтегратор, в частности натриевую соль кроскармеллозы, при следующем содержании компонентов, мас.%:

Мелоксикам - 4,0-25,0

Дезинтегратор - натриевая соль кроскармеллозы - 0,5-7,0

Связующее - мальтодекстрин - 5,0-20,0

Скользящее - соль стеариновой кислоты

или стеариновая кислота - 0,3-1,0

Наполнитель - декстрин - до 100

Предпочтительно, что в качестве соли стеариновой кислоты используют магниевую или кальциевую соли.

Предпочтительно, что предлагаемое средство выполнено в виде таблетки, или микротаблетки, или пеллеты, или гранулы.

Предпочтительно, что масса таблетки составляет 0,1 г и 0,2 г.

Предпочтительно, что размер микротаблетки составляет 1,5-3 мм.

Предпочтительно, что размер пеллеты или гранулы составляет 0,25-3,0 мм.

Предпочтительно, что предлагаемое средство, выполненное в виде таблеток, или микротаблеток, или пеллет, или гранул, покрыто оболочкой на основе полимера.

Предпочтительно, что масса оболочки по отношению к массе ядра составляет, мас.%: для таблетки 5-13, для микротаблетки 5-13, для пеллеты 15-25, для гранулы 25-40.

Предпочтительно, что некоторое количество микротаблеток, или пеллет, или гранул может быть помещено в фармацевтически приемлемую капсулу для перорального введения.

Предпочтительно, что капсула заполнена микротаблетками, или пеллетами, или гранулами в таком количестве, что содержание в них действующего вещества эквивалентно терапевтической дозе.

Предлагаемое соотношение указанных ингредиентов найдено экспериментальным путем и является оптимальным.

То, что прелагаемое средство в качестве связующего содержит мальтодекстрин, в качестве наполнителя - декстрин, в качестве скользящего - соль стеариновой кислоты или стеариновую кислоту и дополнительно содержит дезинтегратор - натриевую соль кроскармеллозы, позволяет получить лекарственное средство, обладающее высокой биологической доступностью. Высокая биологическая доступность предлагаемого средства обусловлена эффектом синергизма, который достигается за счет одновременного введения в предлагаемый состав данных компонентов при данном соотношении.

Кроме того, таблетка, выполненная из предлагаемого средства, имеет важное потребительское свойство - гладкую поверхность.

Покрытие предлагаемого средства оболочкой на основе полимера является технологически целесообразным и позволяет замаскировать неприятный вкус.

Выполнение предлагаемого средства в виде микротаблеток, гранул или пеллет и помещение их в фармацевтически приемлемую капсулу позволяет более равномерно распределить действующее вещество по желудочно-кишечному тракту.

Содержание действующего вещества в предлагаемом средстве менее 4,0 мас.% приводит к снижению терапевтического эффекта, а увеличение содержания действующего вещества более 25,0 мас.% приводит к побочным эффектам.

Способ получения предлагаемого средства в виде таблеток или микротаблеток.

Расчетное количество мелоксикама смешивают с частью дезинтегратора - натриевой солью кроскармеллозы, связующим - мальтодекстрином и наполнителем - декстрином. Полученную смесь увлажняют водой. Из смеси получают гранулы, которые сушат при температуре 55°С, калибруют, опудривают смесью скользящего - кальция стеарата и оставшейся части дезинтегратора и таблетируют. На ядра таблеток или микротаблеток может быть нанесена оболочка, составляющая 5-13 мас.% от массы ядра.

Способ получения предлагаемого средства в виде пеллет или гранул.

Расчетное количество всех компонентов смешивают, полученную смесь увлажняют. Из полученной смеси получают пеллеты или гранулы. На ядра пеллет или гранул может быть нанесена оболочка, составляющая 15-25 мас.% и 25-40 мас.% от массы ядра пеллеты или гранулы соответственно.

Полученные микротаблетки, или пеллеты, или гранулы могут быть помещены в фармацевтически приемлемые капсулы, например выполненные из желатина, в таком количестве, что содержание в них действующих веществ эквивалентно терапевтической дозе.

В описанных способах получения предлагаемого средства используется мелоксикам, соответствующий требованиям ВР; натриевая соль кроскармеллозы, соответствующая требованиям ВР или Eur.Ph, мальтодекстрин, соответствующий требованиям ВР или Eur.Ph, стеарат кальция, соответствующий требованиям ТУ 6-09-4233-76, декстрин, соответствующий требованиям ВР или Eur.Ph.

Ниже приведены конкретные примеры изготовления предлагаемого средства в виде таблеток или микротаблеток.

Пример 1.

Берут 25,0 кг мелоксикама, смешивают с 4,2 кг натриевой соли кроскармеллозы, 20,0 кг мальтодекстрина и декстрина до 100 кг. Массу увлажняют водой и гранулируют. Полученные гранулы сушат при температуре 55°С, калибруют, опудривают смесью, состоящей из 1,0 кг кальция стеарата и 2,8 кг натриевой соли кроскармеллозы, и таблетируют. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 20,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 47,0

Пример 2.

Берут 25,0 кг мелоксикама, смешивают с 0,3 кг натриевой соли кроскармеллозы, 5,0 кг мальтодекстрина и декстрина до 100 кг. Массу увлажняют водой и гранулируют. Полученные гранулы сушат при температуре 55°С, калибруют, опудривают смесью, состоящей из 0,3 кг кальция стеарата и 0,2 кг натриевой соли кроскармеллозы, и таблетируют. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 5,0

Кальция стеарат - 0,3

Декстрин - 69,2

Пример 3.

Осуществляется как пример 1, только берут 5,0 кг мальтодекстрина, 0,3 кг кальция стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 5,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 62,7

Пример 4.

Осуществляется как пример 1, только берут 0,3 кг кальция стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 20,0

Кальция стеарат - 0,3

Декстрин - 47,7

Пример 5.

Осуществляется как пример 1, только берут 4,0 кг мелоксикама, 20,0 кг мальтодекстрина, 1,0 кг кальция стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 20,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 68,0

Пример 6.

Осуществляется как пример 2, только берут 4,0 кг мелоксикама, 20,0 кг мальтодекстрина, 1,0 кг кальция стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 20,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 74,5

Пример 7.

Осуществляется как пример 2, только берут 4,0 кг мелоксикама, 1,0 кг кальция стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 5,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 89,5

Пример 8.

Осуществляют как пример 2, только берут 1,0 кг кальция стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 5,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 68,5

Пример 9.

Берут 4,0 кг мелоксикама, смешивают с 4,2 кг натриевой соли кроскармеллозы, 20,0 кг мальтодекстрина и декстрина до 100 кг. Массу увлажняют водой и гранулируют. Полученные гранулы сушат при температуре 55°С, калибруют, опудривают смесью, состоящей из 0,3 кг кальция стеарата и 2,8 кг натриевой соли кроскармеллозы, и таблетируют. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 20,0

Кальция стеарат - 0,3

Декстрин - 68,7

Полученную таблетку покрывают оболочкой на основе полимера, которая составляет 13 мас.% от массы таблетки.

Пример 10.

Осуществляют как пример 1, только берут 4,0 кг мелоксикама, 5,0 кг мальтодекстрина, 0,3 кг стеариновой кислоты. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 5,0

Стеариновая кислота - 0,3

Декстрин - 83,7

Пример 11.

Осуществляют как пример 2, только берут 4,0 кг мелоксикама, 20,0 кг мальтодекстрина. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 20,0

Кальция стеарат - 0,3

Декстрин - 75,2

Пример 12.

Осуществляется как пример 1, только берут 5,0 кг мальтодекстрина. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 5,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 62,0

Полученную таблетку покрывают оболочкой на основе полимера, которая составляет 5 мас.% от массы таблетки.

Пример 13.

Осуществляют как пример 2, только берут 20,0 кг мальтодекстрина, 1,0 кг кальция стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 20,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 53,5

Пример 14.

Осуществляют как пример 2, только берут 4,0 кг мелоксикама, 0,3 кг магния стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 5,0

Магния стеарат - 0,3

Декстрин - 90,2

Пример 15.

Осуществляют как пример 2, только берут 20,0 кг мальтодекстрина, 0,3 кг магния стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 20,0

Магния стеарат - 0,3

Декстрин - 54,2

Пример 16.

Осуществляют как пример 1, только берут 4,0 кг мелоксикама, 5,0 кг мальтодекстрина. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 5,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 83,0

Ниже приведены конкретные примеры изготовления предлагаемого средства в виде пеллет или гранул.

Пример 17.

Берут 25,0 кг мелоксикама, смешивают с 7,0 кг натриевой соли кроскармеллозы, 20,0 кг мальтодекстрина, 1,0 кг кальция стеарата, декстрина до 100 кг и увлажняют. Из полученной массы получают пеллеты или гранулы. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 20,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 47,0

Пример 18.

Берут 25,0 кг мелоксикама, смешивают с 0,5 кг натриевой соли кроскармеллозы, 5,0 кг мальтодекстрина, 0,3 кг кальция стеарата, смешивают и увлажняют. Из полученной массы получают пеллеты или гранулы. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 5,0

Кальция стеарат - 0,3

Декстрин - 69,2

Пример 19.

Осуществляется как пример 17, только берут 5,0 кг мальтодекстрина и 0,3 кг кальция стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 5,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 62,7

Пример 20.

Осуществляется как пример 17, только берут 0,3 кг кальция стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 20,0

Кальция стеарат - 0,3

Декстрин - 47,7

Пример 21.

Осуществляется как пример 17, только берут 4,0 кг мелоксикама, 20,0 кг мальтодекстрина, 1,0 кг кальция стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 20,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 68,0

Пример 22.

Осуществляется как пример 18, только берут 4,0 кг мелоксикама, 20,0 кг мальтодекстрина, 1,0 кг кальция стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 20,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 74,5

Пример 23.

Осуществляется как пример 18, только берут 4,0 кг мелоксикама, 1,0 кг кальция стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 5,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 89,5

Пример 24.

Осуществляют как пример 18, только берут 1,0 кг кальция стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 5,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 68,5

Пример 25.

Осуществляют как пример 17, только берут 4,0 кг мелоксикама, смешивают с 4,2 кг натриевой соли кроскармеллозы, 20,0 кг мальтодекстрина. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 20,0

Кальция стеарат - 0,3

Декстрин - 68,7

Полученные гранулы покрывают оболочкой на основе полимера, которая составляет 25 мас.% от массы ядра.

Пример 26.

Осуществляют как пример 17, только берут 4,0 кг мелоксикама, 5,0 кг мальтодекстрина, 0,3 кг стеариновой кислоты. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 5,0

Стеариновая кислота - 0,3

Декстрин - 83,7

Полученные гранулы покрывают оболочкой на основе полимера, которая составляет 40 мас.% от массы таблетки.

Пример 27.

Осуществляют как пример 18, только берут 4,0 кг мелоксикама, 20,0 кг мальтодекстрина. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 20,0

Кальция стеарат - 0,3

Декстрин - 75,2

Пример 28.

Осуществляется как пример 17, только берут 5,0 кг мальтодекстрина. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 5,0

Стеариновая кислота - 1,0

Декстрин - 62,0

Полученные пеллеты покрывают оболочкой на основе полимера, которая составляет 15 мас.% от массы ядра.

Пример 29.

Осуществляют как пример 18, только берут 20,0 кг мальтодекстрина, 1,0 кг кальция стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 20,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 53,5

Пример 30.

Осуществляют как пример 18, только берут 4,0 кг мелоксикама, 0,3 кг магния стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 5,0

Магния стеарат - 0,3

Декстрин - 90,2

Полученные пеллеты покрывают оболочкой на основе полимера, которая составляет 25 мас.% от массы ядра.

Пример 31.

Осуществляют как пример 18, только берут 20,0 кг мальтодекстрина, 0,3 кг магния стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 25,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5

Мальтодекстрин - 20,0

Магния стеарат - 0,3

Декстрин - 54,2

Пример 32.

Осуществляют как пример 17, только берут 4,0 кг мелоксикама, 5,0 кг мальтодекстрина. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:

Мелоксикам - 4,0

Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0

Мальтодекстрин - 5,0

Кальция стеарат - 1,0

Декстрин - 83,0

Определение содержания мелоксикама в предлагаемом средстве осуществляется спектрофотометрическим методом.

Испытания на микробиологическую чистоту таблеток, полученных в примерах 1-32, проводили в соответствии с требованиями ГФ XI и Изменения №3, категория 3А. Полученные результаты соответствуют нормативным требованиям.

Были проведены исследования по изучению влияния физических факторов, таких как температура и свет, на средства, описанные в примерах 1-32.

После проведения исследований было установлено, что наилучшие условия хранения: в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

С целью определения общетоксического действия и доказательства эффективности предлагаемого лекарственного средства были проведены его доклинические испытания.

Данные испытания проводились на базе ОАО "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ", Купавна, 2005 г.

Для испытания предлагаемое лекарственное средство было представлено в виде таблетки. Содержание компонентов на одну таблетку представлено в таблице.

Таблица
Состав предлагаемого лекарственного средства на одну таблетку
Мелоксикам- 7,5 мгНатриевая соль кросскармеллозы- 5,0 мгМальтодекстрин- 10 мгКальция стеарат- 1,0 мгДекстрин- 76,5 мг

Объем доклинических испытаний определялся Приказом Минздрава России от 19.06.03 №267 "Об утверждении правил лабораторной практики в Российской Федерации" и "Методическими указаниями по изучению общетоксического действия фармакологических веществ" (в кн. "Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ". М., "Ремедиум", 2000, с.18-24).

Эксперименты выполнялись на белых беспородных крысах обоего пола (крысы из Рапполово, Санкт-Петербург, паспорт качества №15 от 11.01.2005 г., массой 150-160 г, возраст 13-14 недель).

Перед началом Исследования животные, отвечающие критериям включения в исследование, были распределены на группы с помощью метода рандомизации. Животные, не соответствующие критериям включения в Исследование, исключены из Исследования в течение карантина.

В течение Исследования каждое животное было осмотрено ежедневно. Осмотр включал в себя оценку общего поведения и общего состояния животных. В дни введения препарата осмотр проводился примерно через 2 часа после введения.

В перечень регистрируемых показателей входили динамика массы тела, потребление воды и корма, уровень АД, частота сердечных сокращений (ЧСС).

Для определения показателей острой токсичности предлагаемое средство (таблетки, растертые в ониксовой ступке до порошкообразного состояния) вводили крысам обоего пола внутрижелудочно в крахмальной взвеси с помощью атравматического металлического зонда в возрастающих дозах по Литчфилу-Уилкоксону. Контрольным животным вводили крахмальную взвесь. Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1
Токсичность предлагаемого средства при введении крысам-самцам, мг/кг)
Доза, мг/кг23.729.337.547.360.0Эффект пало животных/всего0/62/65/65/66/6

ЛД50=40.3±3.5 мг/кг

ЛД16=23.7 мг/кг

ЛД84=43.5 мг/кг

Летальность животных наступала на 1-4 день после однократного введения препарата на фоне снижения двигательной активности, тремора, геморрагических высыпаний вокруг носа (у части животных), неопрятности, пилоэрекции, наличия мелены. На вскрытии погибших животных наблюдались геморрагические эрозии в слизистой оболочке тела желудка - на розоватом фоне слизистой четко выделялись множественные темно-красные очаги. Содержимое желудка и кишечника было прокрашено кровью.

Макроскопические изменения других исследуемых органов отсутствовали.

У выживших животных существенных изменений состояния и поведения отмечено не было. Ниже приведены данные о влиянии препаратов на массу тела выживших экспериментальных животных.

Таблица 2
Влияние предлагаемого средства на массу тела экспериментальных животных (М±m, г)
Время наблюденияКонтрольПредлагаемое средствоМFМFФон179.5±4.2180.0±3.7180.0±4.3178.5±4.37 дней185.0±5.2186.5±6.1182.0±4.1180.5±5.114 дней191.5±5.8191.0±6.3185.0±6.1183.0±5.7

После окончания эксперимента животные были подвергнуты эфтаназии для определения массовых коэффициентов органов и патоморфологического исследования. Данные по массовым коэффициентам приведены в таблице 3.

Как следует из таблицы, достоверных отличий массовых коэффициентов органов у животных из различных экспериментальных групп не наблюдалось.

Таблица 3
Массовые коэффициенты (МК) органов белых крыс (мг/100 г веса тела, М±m)
МКИсследуемые группы и полКонтрольПредлагаемое средствоМFМFСердце4.5±0.34.2±0.34.2±0.34.1±0.3Легкие с трахеей9.8±0.49.6±0.39.6±0.38.9±0.5Тимус1.10±0.021.13±0.021.13±0.021.12±0.03Печень54.0±4.060.0±4.052.0±5.057.0±4.0Селезенка4.2±0.44.3±0.44.3±0.44.6±0.4Почки7.9±0.67.5±0.57.5±0.58.3±0.5Надпочечники0.30±0.020.29±0.020.28±0.030.30±0.03Головной мозг9.4±0.49.7±0.59.6±0.49.5±0.6

По данным вскрытия и макроскопического исследования изучаемых органов различий между выжившими животными и контрольными не установлено.

Шерсть была блестящей, опрятного вида. Очагов облысения не наблюдалось. Выделения из естественных отверстий отсутствовали. Передние и задние конечности без изменений. Деформации конечностей не наблюдалось. Зубы были сохранены. Видимые слизистые оболочки были бледными, блестящими, гладкими.

При осмотре грудной и брюшной полостей нарушений в положении внутренних органов не отмечалось.

Листки плевры, перикарда и брюшины были тонкими, блестящими, гладкими.

Тимус имел треугольную форму, беловатый цвет и умеренно плотную консистенцию.

Диаметр аорты был равномерным на всем протяжении. Интима аорты была гладкой, блестящей, беловатой окраски. Величина и форма сердца без изменений.

Мышца сердца была умеренно плотной, равномерно коричневатой окраски. Клапаны сердца были тонкими, гладкими, блестящими. В полостях сердца содержалось небольшое количество жидкой крови.

Легкие при вскрытии грудной клетки спадались. Величина и форма без изменений. Поверхность легких имела однородную бледно-розовую окраску. Ткань легких была пушистой на ощупь. Просвет трахеи и крупных бронхов был широким. Слизистая оболочка - блестящей, бледно-розовой, гладкой.

Слизистая пищевода была блестящей, гладкой, бледного цвета. Величина и форма желудка без изменений. Его просвет был заполнен пищевым содержимым. Просвет 12-перстной кишки без изменений, слизистая кишки была блестящей, гладкой, бледно-розовой. Слизистая оболочка тонкой кишки была также бледно-розовой, блестящей, гладкой. Слизистая оболочка толстой кишки имела слегка сероватый оттенок, была гладкой, блестящей.

Форма и величина печени без изменений. Поверхность печени была гладкой, однородной темно-красной окраски. Ткань печени на разрезе была темно-красной. Капсула печени была тонкой, прозрачной. Консистенция печени имела обычную плотность.

Форма поджелудочной железы без изменений. Железа имела дольчатое строение, бледно-розовую окраску и умеренно плотную консистенцию.

Размеры и форма селезенки без изменений. Поверхность селезенки имела однородную темно-вишневую окраску, была гладкой. Консистенция селезенки была умеренно плотной. На разрезе органа выделялись сероватые мелкоклеточные фолликулы.

Величина и форма почек так же без изменений. Капсула почек легко снималась. Поверхность была гладкой, однородно коричневато-сероватого цвета. На разрезе органа хорошо различимы корковое и мозговое вещество. Консистенция почек была умеренно плотной.

Надпочечники имели округлую форму, беловато-желтую окраску и умеренно плотную консистенцию. На разрезе отчетливо выделялось темно-коричневое мозговое вещество.

Мочевой пузырь был заполнен прозрачной, светлой мочой. Слизистая оболочка мочевого пузыря была гладкой, блестящей, бледной окраски.

Оболочки головного мозга были тонкими, прозрачными. Вещество мозга было чуть плотноватым на ощупь, поверхность мозга была гладкой. Во фронтальных размерах расширения желудочков не наблюдалось.

Таким образом, полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что однократное внутрижелудочное введение предлагаемого средства крысам обоего пола не вызывает изменений поведения и общего состояния выживших животных, массовых коэффициентов органов относительно контрольных животных, макроскопических изменений головного мозга, внутренних и эндокринных органов подопытных животных, а также не сопровождается изменениями слизистой оболочки пищевода, желудка и кишечника (места введения).

Учитывая чувствительность грызунов и данные, полученные в остром эксперименте, исследования были проведены на крысах при внутрижелудочном ежедневном введении препаратов в течение 14 дней в дозах, превышающих максимальную суточную в 10 и 50 раз (по активному началу). Условия введения соответствовали описанным в разделе "Острая токсичность". У животных были определены интегральные показатели состояния и поведения, частота сердечных сокращений и уровень АД, основные биохимические показатели, морфологический состав периферической крови, массовые коэффициенты органов, а также их макро- и микроскопия. За период наблюдения летальности крыс и патологических симптомов отмечено не было. Часть животных (по 5 особей каждого пола из каждой экспериментальной группы) были оставлены после окончания введения для 14-дневного наблюдения и определения тех же параметров.

Влияние предлагаемого средства на массу тела белых крыс, потребление корма и воды, систолическое артериальное давление и ЧСС было изучено в течение 14 дней введения. Каждая экспериментальная группа содержала по 15 животных каждого пола.

Результаты обработаны статистически с использованием t-критерия Стьюдента при р<=0,05.

Полученные результаты представлены в таблицах 4-8.

Состояние и поведение животных из различных групп, получавших предлагаемое средство, не отличалось от таковых у контрольных животных. Половых различий не наблюдалось.

Таблица 4
Влияние предлагаемого средства на динамику прироста массы тела белых крыс (М±m, г)
Сроки исследованияЭкспериментальные группыКонтрольПредлагаемое средство, 2,2 мг/кгПредлагаемое средство, 11,0 мг/кгМFМFМFФон184.0±3.3180.5±2.7182.5±2.9179.5±3.3181.0±2.6178.0±3.17 дней195.0±4.5189.5±3.4193.0±4.1190.4±4.3193.2±3.5188.5±4.314 дней206.0±5.3203.0±4.1204.5±5.2199.0±5.4205.0±5.4197.5±6.1

Таблица 5
Влияние предлагаемого средства на потребление корма (М±m, г)
Сроки исследованияЭкспериментальные группыКонтрольПредлагаемое средство, 2,2 мг/кгПредлагаемое средство, 11,0 мг/кгМFМFМFФон20.0±1.020.0±2.020.0±2.021.0±1.019.5±1.520.0±2.014 дней23.0±2.022.0±2.022.5±1.521.0±2.022.0±2.023.5±2.0

Таблица 6
Влияние предлагаемого средства на потребление воды (М±m, мл)
Сроки исследованияЭкспериментальные группыКонтрольПредлагаемое средство, 2,2 мг/кгПредлагаемое средство, 11,0 мг/кгМFМFМFФон21.0±2.021.0±1.020.0±1.021.0±1.020.0±2.019.5±1.514 дней22.5±2.023.0±1.522.0±2.022.0±2.521.5±1.522.0±1.0

Как видно из представленных выше таблиц не наблюдалось различий в динамике прибавки в весе, потреблении корма и воды между животными, получавшими предлагаемое средство, и контрольными животными.

Таблица 7
Влияние предлагаемого средства на систолическое артериальное давление белых крыс (мм рт.ст., М±m)
Сроки исследованияЭкспериментальные группыКонтрольПредлагаемое средство, 2,2 мг/кгПредлагаемое средство, 11,0 мг/кгМFМFМFФон126±12139±13142±17132±13140±15138±1414 дней118±11127±9136±9128±11134±7124±10

Таблица 8
Влияние предлагаемого средства на ЧСС белых крыс (уд/мин, М±m)
Сроки исследованияЭкспериментальные группыКонтрольПредлагаемое средство, 2,2 мг/кгПредлагаемое средство, 11,0 мг/кгМFМFМFФон354±24372±27334±22342±30366±39388±2414 дней420±36419±31351±41384±41418±41412±32

Как следует из представленных выше данных, значительных изменений со стороны уровня АД и ЧСС у животных из всех экспериментальных групп отмечено не было. Половых различий не наблюдалось.

В таблице 9 представлены данные по влиянию предлагаемого средства на основные биохимические показатели крови белых крыс.

Таблица 9
Влияние предлагаемого средства на основные биохимические показатели крови
Исследуемые показатели (М±m)Препарат, мг/кгКонтрольПредлагаемое средство, 2,2 мг/кгПредлагаемое средство, 11,0 мг/кгСамцы, 14 днейОбщий белок, г/л63±466±264±3ACT, Е/л0.55±0.030.56±0.030.58±0.04АЛТ, Е/л0.22±0.040.21±0.030.20±0.03ЛДГ, Е/л5.06±0.335.07±0.345.02±0.30Щелочная фосфатаза, Е/л0.71±0.090.69±0.100.68±0.10Мочевина, ммоль/л5.28±0.265.18±0.225.24±0.24Креатинин, ммоль/л0.10±0.020.11±0.030.11±0.02Глюкоза, ммоль/л5.2±0.35.1±0.24.9±0.3Общие липиды, г/л4.08±0.344.00±0.324.10±0.36Холестерин, ммоль/л1.66±0.241.62±0.321.72±0.22Билирубин общий, ммоль/л12.6±0.612.4±0.412.4±0.4Билирубин связанный, ммоль/л3.3±0.43.1±0.23.4±0.3

Na, ммоль/л145±3141±2143±4К, ммоль/л5.3±0.35.4±0.25.2±0.2Исследуемые показатели (М±m)Препарат, мг/кгКонтрольПредлагаемое средство, 2,2 мг/кгПредлагаемое средство, 11,0 мг/кгСамки, 14 днейОбщий белок, г/л64±468±570±4ACT, Е/л0.62±0.030.64±0.050.60±0.03АЛТ, Е/л0.22±0.040.20±0.040.22±0.04ЛДГ, Е/л5.02±0.304,96±0.325.04±0.31Щелочная фосфатаза, Е/л0.78±0.110.82±0.150.80±0.14Мочевина, ммоль/л5.22±0.205.26±0.245.24±0.23Креатинин, ммоль/л0.09±0.020.11±0.020.09±0.01Глюкоза, ммоль/л5.1±0.25.3±0.35.2±0.2Общие липиды, г/л4.06±0.334.08±0.363.98±0.31Холестерин, ммоль/л1.52±0.341.48±0.271.44±0.31Билирубин общий, ммоль/л11.6±0.412.1±0.411.8±0.4Билирубин связанный, ммоль/л2.8±0.23.3±0.43.0±0.2Na, ммоль/л143±3144±3144±3К, ммоль/л5.3±0.35.5±0.35.3±0.2

Как видно из представленных выше данных, колебания значений всех изученных показателей находятся в пределах физиологической нормы.

Таким образом, введение предлагаемого средства в течение 14 дней не оказывает токсического влияния на белковый, углеводный, жировой и электролитный виды обмена веществ организма белых крыс.

Таблица 10
Влияние предлагаемого средства на показатели периферической крови белых крыс (М±m)
Исследуемые показатели (М±m)Препарат, мг/кгКонтрольПредлагаемое средство, 2,2 мг/кгПредлагаемое средство, 11,0 мг/кгСамцы, 14 днейГемоглобин, г/л145±4144±2144±2Эритроциты, 10126.0±0.46.5±0.36.3±0.4СОЭ, мм/ч4.1±0.24.0±0.34.0±0.4Тромбоциты, 109368±21425±24382±27Лейкоциты, 1095.7±0.46.1±0.36.4±0.4Палочкоядерные нейтрофилы, %1.02±0.031.08±0.041.04±0.03Сегментноядерные нейтрофилы, %16.0±6.324.3±7.921.7±5.5Базофилы, %000Эозинофилы, %2.5±0.32.0±0.32.0±0.3Моноциты, %5.0±0.34.7±0.44.8±0.3Лимфоциты, %74.3±1.772.8±1.369.4±1.2Исследуемые показатели (М±m)Препарат, мг/кгКонтрольПредлагаемое средство, 2,2 мг/кгПредлагаемое средство, 11,0 мг/кгСамки, 14 днейГемоглобин, г/л147±3143±4145±3Эритроциты, 10126.2±0.36.3±0.26.1±0.4СОЭ, мм/ч3.9±0.33.7±0.34.1±0.2Тромбоциты, 109412±29393±27405±19Лейкоциты, 1096.3±0.36.0±0.35.8±0.5Палочкоядерные нейтрофилы, %1.08±0.031.06±0.031.10±0.04Сегментноядерные нейтрофилы, %18.4±4.320.5±5.119.8±4.4Базофилы, %000Эозинофилы, %2.2±0.22.1±0.22.3±0.2Моноциты, %4.9±0.25.0±0.35.1±0.2Лимфоциты, %71.6±2.168.4±1.573.2±2.2

Лимфоциты имеют сильно пикнотическое ядро, иногда обнаруживается значительная азурофильная зернистость. Основная масса сегментоядерных клеток имеет нежную, нейтрофильную, не вполне ясно выраженную зернистость в мазках. Ядра эозинофильных клеток образованы из рыхлого хроматинового вещества и имеют почти круглую форму. Ядра эозинофилов и нейтрофилов образуются по кольчатому типу, поэтому нередко встречаются кольцеобразные ядра у палочковидных форм. Моноциты сильно отличаются от лимфоцитов. Последние равны по величине двум эритроцитам, имеют большое бобовидное ядро и широкую протоплазматическую кайму, которая окрашивается в синий или фиолетовый цвет с нежной грануляцией. Кровяные пластинки лежат большими кучками.

Достоверных отличий между показателями контрольной и опытных групп не наблюдается. Половых различий не выявлено.

Таким образом, периферическая кровь крыс экспериментальных групп по своему количественному и качественному составу соответствовала видовой физиологической норме.

В таблицах 11 представлены данные по массовым коэффициентам органов у белых крыс из экспериментальных групп через 14 дней после начала введения. Исследование было проведено на 10 животных каждого пола из каждой группы.

Таблица 11
Влияние предлагаемого средства на массовые коэффициенты органов белых крыс (мг/100 г)
МК (М±m)Предлагаемое средство, мг/кгКонтроль2.211.0МFМFМFСердце4.2±0.33.9±0.34.3±0.44.0±0.34.6±0.34.2±0.3Легкие9.8±0.59.6±0.410.0±0.79.5±0.49.9±0.49.9±0.3Тимус1.13±0.031.10±0.031.14±0.021.11±0.031.12±0.041.14±0.03Печень53.0±5.052.0±5.054.0±3.058.0±5.057.0±5.053.0±5.0

Селезенка3.5±0.33.3±0.33.4±0.43.5±0.33.3±0.43.4±0.4Почки8.0±0.47.8±0.58.2±0.58.1±0.48.0±0.58.0±0.3Надпочечники0.32±0.030.32±0.030.33±0.030.32±0.030.31±0.030.30±0.02Головной мозг9.6±0.49.7±0.49.8±0.68.8±0.49.5±0.59.7±0.4Яички или яичники14.1±0.40.44±0.0314.0±0.60.45±0.0413.2±0.50.45±0.04

Из таблицы следует, что различий между массовыми коэффициентами органов крыс, получавших предлагаемое средство, и контрольных животных не наблюдается. Патологических сдвигов нет.

Таким образом, исследование показало, в остром эксперименте при внутрижелудочном введении предлагаемого средства крысам-самцам и самкам достоверных различий по токсикометрическим параметрам выявлено не было.

При изучении подострой токсичности показано, что ежедневное в течение 14 дней внутрижелудочное введение предлагаемого средства в дозах, превышающих максимальную суточную в 10 и 50 раз, не приводит к развитию патологических сдвигов со стороны общего состояния и поведения животных, не оказывает токсического воздействия на белковый, углеводный, жировой и электролитный виды обмена веществ, на морфологический состав периферической крови, не вызывает дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов и не сопровождается местно-раздражающим действием.

Как видно из полученных результатов предлагаемое противовоспалительное лекарственное средство, выполненное в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащее в качестве действующего мелоксикам, скользящее - соль стеариновой кислоты, связующее - мальтодекстрин, дезинтегратор - в частности натриевую соль кроскармеллозы и наполнитель - декстрин, обладает высокой биодоступностью и улучшенными потребительскими свойствами, а также расширяет арсенал средств противовоспалительного действия.

Похожие патенты RU2283112C1

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АМИДА N-(6-ФЕНИЛГЕКСАНОИЛ)ГЛИЦИЛ-L-ТРИПТОФАНА С ПЛЕНОЧНЫМ ПОКРЫТИЕМ И СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2013
  • Середенин Сергей Борисович
  • Гудашева Татьяна Александровна
  • Пятин Борис Михайлович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Алексеев Константин Викторович
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Колик Лариса Геннадьевна
  • Зайцева Надежда Михайловна
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Турчинская Ксения Геннадьевна
  • Тихонова Наталья Викторовна
  • Гаевая Людмила Михайловна
  • Константинопольский Марк Александрович
RU2663691C2
КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ И НОРМАЛИЗУЮЩАЯ ОБМЕННЫЕ ПРОЦЕССЫ 2005
  • Иксанов Рустам Мунирович
  • Иванов Роман Владимирович
  • Жукова Людмила Владимировна
  • Рудько Александр Иосифович
  • Еремкина Светлана Александровна
  • Моругина Людмила Валентиновна
RU2283114C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2005
  • Младенцев Андрей Леонидович
  • Иксанов Рустам Мунирович
  • Биктимирова Ирина Оттовна
  • Еремкина Светлана Александровна
RU2278681C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ 2015
  • Скачилова София Яковлевна
  • Азизов Рашит Гарифович
  • Митрохин Николай Михайлович
  • Желтухин Николай Константинович
RU2605832C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АМИДА N-(6-ФЕНИЛГЕКСАНОИЛ)ГЛИЦИЛ-L-ТРИПТОФАНА, ВЫПОЛНЕННАЯ В ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ 2013
  • Середенин Сергей Борисович
  • Гудашева Татьяна Александровна
  • Пятин Борис Михайлович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Алексеев Константин Викторович
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Колик Лариса Геннадьевна
  • Жердев Владимир Павлович
  • Зайцева Надежда Михайловна
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Турчинская Ксения Геннадьевна
  • Тихонова Наталья Викторовна
  • Гаевая Людмила Михайловна
  • Константинопольский Марк Александрович
  • Бойко Светлана Семеновна
RU2602742C2
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И СТЕНОКАРДИИ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2008
RU2359672C1
Состав и способ получения твердой дозированной лекарственной формы, содержащей (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он 2017
  • Машевская Ирина Владимировна
  • Котегов Виктор Петрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Сульдин Александр Сергеевич
  • Пучнина Светлана Владимировна
RU2657526C1
ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ И СПЕРМИЦИДНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2006
  • Жукова Людмила Владимировна
  • Иванов Роман Владимирович
  • Салтанова Светлана Валерьевна
  • Еремкина Светлана Александровна
  • Валькова Ольга Юрьевна
  • Степанова Ольга Владимировна
RU2329790C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2020
  • Беленький-Гордонов Николай Наумович
RU2739746C1
Фармацевтические композиции на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида для коррекции когнитивных и неврологических нарушений 2015
  • Скачилова София Яковлевна
  • Митрохин Николай Михайлович
  • Азизов Рашит Гарифович
RU2664439C2

Реферат патента 2006 года ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

Изобретение относится к фармацевтике, и может быть использовано для создания лекарственного средства, выполненного в виде твердой дозированной формы для перорального введения, обладающего противовоспалительным действием. Изобретение заключается в том, что лекарственное средство, выполненное в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержит действующее вещество мелоксикам, скользящее - соль стеариновой кислоты или стеариновую кислоту, связующее - мальтодекстрин, дезинтегратор - натриевую соль кроскармеллозы и наполнитель - декстрин при определенном содержании компонентов. Изобретение обеспечивает повышение биологической доступности средства улучшения его потребительских свойств. 9 з.п. ф-лы, 12 табл.

Формула изобретения RU 2 283 112 C1

1. Противовоспалительное лекарственное средство, выполненное в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащее действующее вещество - мелоксикам, скользящее, связующее и наполнитель, отличающееся тем, что в качестве связующего оно содержит мальтодекстрин, в качестве наполнителя - декстрин, в качестве скользящего - соль стеариновой кислоты или стеариновую кислоту и дополнительно содержит дезинтегратор, в частности натриевую соль кроскармеллозы, при следующем содержании компонентов, мас.%:

Мелоксикам4,0-25,0Дезинтегратор - натриевая соль кроскармеллозы0,5-7,0Связующее - мальтодекстрин5,0-20,0Скользящее - соль стеариновой кислотыили стеариновая кислота0,3-1,0Наполнитель - декстринДо 100

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно в качестве соли стеариновой кислоты может содержать магниевую или кальциевую соли.3. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно выполнено в виде таблетки, или микротаблетки, или пеллеты, или гранулы.4. Средство по п.3, отличающееся тем, что масса таблетки составляет 0,1 г и 0,2 г.5. Средство по п.3, отличающееся тем, что размер микротаблетки составляет 1,5-3,0 мм.6. Средство по п.3, отличающееся тем, что размер пеллеты или гранулы составляет 0,25-2,0 мм.7. Средство по п.3, отличающееся тем, что оно может быть покрыто оболочкой на основе полимера.8. Средство по п.7, отличающееся тем, что масса оболочки по отношению к массе ядра составляет, мас.%: для таблетки 5-13, для микротаблетки 5-13, для пеллеты 15-25, для гранулы 25-40.9. Средство по п.3, отличающееся тем, что некоторое количество микротаблеток, или пеллет, или гранул может быть помещено в фармацевтически приемлемую капсулу для перорального введения.10. Средство по п.9, отличающееся тем, что капсула заполнена микротаблетками, или пеллетами, или гранулами в таком количестве, что содержание в них действующего вещества эквивалентно терапевтической дозе.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2283112C1

СПОСОБ ПОТОЧНОГО ВАКУУМИРОВАНИЯ МЕТАЛЛА ПРИ НЕПРЕРЫВНОЙ РАЗЛИВКЕ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1995
  • Уманец В.И.
  • Рябов В.В.
  • Лебедев В.И.
  • Сафонов И.В.
  • Копылов А.Ф.
  • Чиграй С.М.
RU2085331C1
КОМБИНАЦИЯ АНАЛЬГЕТИКОВ 1998
  • Нойзер Дитер
  • Фирус Моника
  • Виль Вольфганг
RU2218180C2
ПРЕПАРАТ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЙ 1996
  • Юнг Биргит
  • Мид Кристофер Джон Монтэгю
  • Перэ Мишель
RU2238733C2
ПРИМЕНЕНИЕ ЭПИНАСТИНА В КАЧЕСТВЕ БОЛЕУТОЛЯЮЩЕГО СРЕДСТВА 1996
  • Юнг Биргит
  • Мид Кристофер Джон Монтэгю
  • Перэ Мишель
RU2217144C2

RU 2 283 112 C1

Авторы

Иванов Роман Владимирович

Еремкина Светлана Александровна

Степанова Анна Александровна

Даты

2006-09-10Публикация

2005-10-04Подача