ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/13 A61K9/20 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения или профилактики гриппа у взрослых и детей, а также профилактики клещевого энцефалита вирусной этиологии.

Одним из наиболее эффективных антивирусных средств является римантадин (гидрохлорид 1-(1-аминоэтил)адамантана, торговое название - ремантадин) [1]. Соединение активно в отношении разных штаммов вируса гриппа типа A, оказывает антитоксическое действие при гриппе, вызванном вирусом типа B, и проявляет активность в отношении вирусов клещевого энцефалита (центрально-европейского и российского весенне-летнего). Основной механизм противовирусного действия римантадина заключается в ингибировании ранней стадии специфической репродукции после проникновения вируса в клетку.

Относительно низкая стабильность свободного основания римантадина обуславливает необходимость его применения в лекарственных формах в виде соли с фармакологически приемлемой кислотой.

В патенте РФ [2] заявлен противовирусный фармацевтический состав, содержащий активное вещество и вспомогательные добавки, вес.%:
Активное вещество - 2,5 - 92,7
Вспомогательные добавки - 7,3 - 97,5
Однако активным компонентом этого состава является не римантадин, а сополимер винилового спирта с N-виниламидосукцинатом 1-(1-аминоэтил)адамантана (полирем), что вызывает появление у состава и других видов активности, в частности противогерпетической.

Препарат выполняется в виде твердой или мазевой лекарственной формы. В конкретных примерах выполнения данного изобретения в качестве вспомогательных веществ для получения твердой лекарственной формы указаны стеарат кальция, основной карбонат магния и микрокристаллическая целлюлоза, при этом содержание основного вещества находится в пределах 79,0-92,7%.

Следует отметить, что использование в составе, содержащем римантадин, основного карбоната магния или стеарата кальция, как и других веществ с основными свойствами, вызывает снижение срока годности композиции из-за их взаимодействия с действующим ингредиентом, ухудшает высвобождение последнего и тем самым снижает его биодоступность.

Задача данного изобретения заключается в разработке обладающей противовирусным действием композиции, которая соответствует фармакопейным требованиям, стабильна при хранении и с учетом ее применения не только взрослыми, но и детьми не имеет неприятных вкусовых ощущений.

Поставленная цель достигается тем, что предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества римантадин и в качестве вспомогательных веществ - дисахарид, крахмал, поливинилпирролидон, тальк и стеариновую кислоту при следующем соотношении ингредиентов, вес.%:
Римантадин - 20-50
Дисахарид - 30-70
Крахмал - 5-20
Тальк - 0,3-3
Стеариновая кислота - 0,3-1
Поливинилпирролидон - 0,5-3,0
Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество композиции, ее соответствие требованиям ГФ XI и срок годности более 5 лет.

В качестве приемлемых наполнителей были выбраны вещество из ряда дисахаридов и крахмал.

Наличие сахара в составе делает приемлемыми органолептические свойства композиции вследствие маскировки горького вкуса римантадина. Использование молочного сахара (лактозы) предпочтительнее, так как позволяет увеличить высвобождение активного вещества из лекарственной формы (высвобождается 86% римантадина за 45 мин) по сравнению с композицией, содержащей сахарозу, на 10%. Применение крахмала дает возможность одновременно обеспечить требуемые показатели распадаемости лекформы (10-12 мин, по ГФ XI - менее 15 мин) и снизить побочное действие римантадина на желудочно-кишечный тракт. Кроме того, введение в композицию крахмала, обладающего антифрикционными свойствами, позволяет уменьшить содержание других антифрикционных добавок - талька и стеариновой кислоты до величин, не превышающих разрешенные Фармакопеей ГФ XI (3% и 1% соответственно).

Сравнение влияния различных связующих агентов на технологичность процесса гранулирования и сушки, а также на показатели качества лекарственной формы выявило необходимость включения поливинилпирролидона в состав композиции. Для более равномерного распределения поливинилпирролидона его применяют в виде водного раствора.

Несоблюдение найденных соотношений ингредиентов не позволяет достичь необходимого качества и стабильности композиции при хранении.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, желательно в форме таблеток, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования активного вещества.

Способ получения новой композиции включает смешение просеянных порошков римантадина, сахара, талька и крахмала с водным раствором поливинилпирролидона, влажное гранулирование, сушку, сухую грануляцию и опудривание. Для придания композиции формы таблетки полученный после опудривания состав прессуют на таблеточной машине. Концентрация используемого раствора поливинилпирролидона составляет 2-10%. Опудривание гранулята производят стеариновой кислотой или ее смесью с небольшим количеством крахмала.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим требованиям), не имеет горького вкуса, стабильна при хранении и имеет срок годности более 5 лет.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. таблицу).

Пример 1. Смесь просеянных порошков римантадина (67 г), молочного сахара (99,4 г), крахмала картофельного (15,6 г) и талька (4,6 г) увлажняют 46 г 3%-ного водного раствора поливинилпирролидона, перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют и сушат до остаточной влажности 2%. Сухие гранулы размалывают, опудривают 2 г стеариновой кислоты и оставшейся частью крахмала (10,4 г) и таблетируют. Получают 193,5 г таблеток римантадина со средней массой 0,15 г, которые соответствуют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают таблетки из 40 г римантадина, 140 г молочного сахара, 16,4 г крахмала, 0,6 г талька, 2,0 г стеариновой кислоты и 50 г 2%-ного раствора поливинилпирролидона. Полученные таблетки (193,8 г) удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 3. Аналогично примеру 1 получают таблетки из 100 г римантадина. Общий расход остальных ингредиентов: сахара молочного - 76 г, крахмала - 10 г, талька - 6 г, стеариновой кислоты - 2 г, 10%-ного раствора поливинилпирролидона - 60 г. Выход таблеток, удовлетворяющих требованиям на фармацевтическое средство, составляет 194,1 г.

Пример 4. Аналогично примеру 1 получают таблетки из 87,4 г римантадина, 60 г молочного сахара, 40 г крахмала, 6 г талька, 0,6 г стеариновой кислоты и 75 г 8%-ного раствора поливинилпирролидона. Выход составляет 193,8 г. Таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 5. Аналогично примеру 1 получают таблетки из 102 г римантадина, 58 г молочного сахара, 32 г крахмала и не изменившихся количествах других ингредиентов. У таблеток, полученных при таком соотношении компонентов, в ходе хранения происходит изменение внешнего вида.

Пример 6. Аналогично примеру 1 получают таблетки с тем отличием, что количество римантадина составляет 38 г, молочного сахара - 142 г, крахмала - 12 г. Таблетки не выдерживают испытания по показателю распадаемость (не более 15 минут) через 15 месяцев хранения.

Пример 7. Аналогично примеру 1 получают таблетки из 67 г римантадина. Количество загруженного молочного сахара составляет 84,2 г, крахмала - 42 г, поливинилпирролидона - 0,6 г (в виде 1%-ного раствора). Загрузка остальных компонентов не меняется. Таблетки имеют недостаточную прочность, т.е. крошатся при изготовлении и последующих упаковке и транспортировке.

Пример 8. Аналогично примеру 1 получают из 67 г римантадина смесь для таблетирования, при этом общее количество израсходованного крахмала составляет 8 г, молочного сахара - 123,2 г, стеариновой кислоты - 0,4 г, талька - 0,4 г, поливинилпирролидона - 1,4 г. Полученная смесь плохо прессуется, прилипает к пресс-формам, таблетки легко крошатся.

Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 2. изд. 12-е. - М., 1993, с. 352.

2. Патент РФ N 2071323, A 61 K 31/785, 30.09.1994.

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции с антивирусной активностью. Композиция содержит, вес.%: в качестве действующего вещества римантадин 20-50, в качестве целевых добавок - дисахарид 30-70, крахмал 5-20, тальк 0,3-3, стеариновую кислоту 0,3-1 и поливинилпирролидон 0,5-3. Новая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в виде таблеток. Композиция стабильна при хранении, не имеет неприятных вкусовых ощущений и соответствует требованиям фармакопеи. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусным действием и содержащая действующее вещество и фармацевтически приемлемые целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит римантадин и в качестве целевых добавок - дисахарид, крахмал, тальк, стеариновую кислоту и поливинилпирролидон при следующем соотношении ингредиентов, вес.%:
Римантадин - 20 - 50
Дисахарид - 30 - 70
Крахмал - 5 - 20
Тальк - 0,3 - 3
Стеариновая кислота - 0,3 - 1
Поливинилпирролидон - 0,5 - 3. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дисахаридом является молочный сахар (лактоза). 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблеток.