ПРЕПАРАТ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И НАБОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ, СОДЕРЖАЩИЕ ОМЕПРАЗОЛ И ЕГО АНАЛОГИ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/44 A61K47/02 A61K9/08 

Настоящее изобретение относится к препарату для инъекций- 2-[(2-пиридинил)метилсульфинил] бензимидазольным соединениям или их солям, обладающим противоязвенной активностью, особенно к натриевой соли омепразола и к содержащему их набору для инъекций, которые используют в клинической практике.

2-[(2-Пиридил)метилсульфинил]бензимидазольные соединения, такие как омепразол или лансопразол, являются потенциальными противоязвенными агентами, и их используют в фармацевтических композициях для перорального приема. Кроме того, недавно были разработаны содержащие их препараты для инъекций.

В качестве препарата для инъекций омепразол был известен как препарат, который получают, растворяя натриевую соль омепразола в стерилизованной воде, фильтруя и лиофилизируя раствор до получения лиофилизированного продукта, а затем растворяя лиофилизированный продукт в смеси полиэтиленгликоля 400 /для инъекций/, первичного кислого фосфата натрия и стерилизованной воды /Выкладка японской патентной заявки N 167587, 1984/.

Кроме того, известно получение препарата для инъекций за счет растворения лиофилизированного водного раствора 2-/(2-пиридил)метилсульфинил/бензимидазольного соединения, обладающего противоязвенной активностью, например, лансопразола, в смеси с (a) кислотой, и (b) по крайней мере одним агентом, выбранным из этанола, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля (Выкладка японской патентной заявки N 138213/1990).

Вообще, pH препарата для инъекций предпочтительно составляет 4-8, а pH > 9 может привести к гемолизу и местному раздражению.

В случае 2-[(2-пиридил)метилсульфинил]бензимидазольного соединения или его соли, которые далее будут именоваться как "бензимидазол или его соль", представленного натриевой солью омепразола, она демонстрирует растворимость на уровне, который позволяет получать препарат в воде в щелочном интервале значения pH 9,5 или выше, тогда как при pH ниже 9 ее растворимость в воде очень мала, что существенно затрудняет получение препаратов для инъекций.

Хотя бензимидазол или его соль стабильны в щелочном интервале значений pH, проблема состоит в том, что стабильность уменьшается при снижении значений pH.

Вот почему обычно при получении обычных растворов для инъекций бензимидазола или его соли, такой, как натриевая соль омепразола, к раствору добавляют такую кислоту, как соляная, или первичный кислый фосфат натрия, для поддержания pH в интервале значений от нейтрального до слабо основного, и кроме того, добавляют такой неводный растворитель, как полиэтиленгликоль, этанол или пропиленгликоль для достижения нужного уровня растворимости в этом интервале значений pH.

И все же эти препараты для инъекций создают проблемы местного раздражения и гемолиза, которые вызываются неводным растворителем, который добавляют к раствору для повышения растворимости.

Соответственно, целью настоящего изобретения является создание препарата для инъекций бензимидазола или его соли, в частности, натриевой соли омепразола, который вызывал бы меньше таких побочных эффектов, как гемолиз, и меньше местных раздражений, что позволяло бы более просто получать препараты для инъекций.

В результате интенсивных исследований, проведенных авторами, с целью достижения вышеуказанной цели, было обнаружено, что продукт, полученный за счет лиофилизации щелочного водного раствора бензимидазола или его соли и последующего растворения его в водном растворителе без добавления неводного растворителя, практически не обладает гемолитическими свойствами и не вызывает местного раздражения, несмотря на столь высокие значения pH, как значения в интервале от 9,5 до 11,5.

Соответственно, настоящее изобретение состоит в создании: (1) препарата для инъекций, содержащего 2-[(2-пиридил)метилсульфинил]бензимидазольное соединение или его соль, обладающих противоязвенной активностью, и водный растворитель без добавления неводного растворителя, имеющего pH не менее 9,35 и не выше 11,5; (2) набора для инъекций, содержащего компоненты (a) и (b), где (а) и (b) подбирают так, чтобы pH при растворении (a) в (b) был не менее 9,5 и не более 11,5; где (a) - лиофилизированный продукт щелочного водного раствора 2-[(2-пиридил)метилсульфинил] бензимидазольного соединения или его соли, обладающих противоязвенной активностью, (b) - водный растворитель без добавления неводного растворителя.

2-[(2-Пиридил)метилсульфинил] бензимидазольные соединения, обладающие противоязвенной активностью, которые составляют часть настоящего изобретения, включают, например, соединения, описанные в выкладках японских патентных заявок N 62275/1977, N 1417/1979, N 135881/1983, N 181277/1984, N 50978/1986 и омепразол/химическое название: 2-[2-(3,5-диметил-4-метокси)-пиридилметилсульфинил] -(5-метокси)бензимидазол и лансопразол/химическое название: 2-{ 2-[(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)]-пиридилметилсульфинил}-бензимидазол.

В качестве солей указанных бензимидазолов можно указать, например, такие соли щелочных металлов, как натриевые или калиевые соли, или соли таких щелочноземельных металлов, как соли кальция или магния.

С учетом растворимости в способе настоящего изобретения предпочтительно использовать соли бензимидазольных соединений.

Препараты для инъекций настоящего изобретения имеют pH не менее 9,5 и не более 11,5, предпочтительно, не менее 10 и не более 11. Если pH < 9,5, бензимидазол и его соль плохо растворяются в водном растворителе и малостабильны, тогда как при значениях pH > 11,5, приходится учитывать гемолитические свойства и возможные местные раздражения.

В соответствии с настоящим изобретением препараты для инъекций бензимидазола или его соли можно получить, растворяя бензимидазол или его соль в воде для инъекций и т.д., вместе с сильной щелочью, например, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом натрия или L-аргинином, до получения щелочного водного раствора с pH не менее 10,05 и не более 12,5, предпочтительно не менее 11 и не более 12. Такой водный щелочной раствор может содержать маннитол, глицин, сорбитол, инозитол и т.д., с целью лучшего образования лиофилизированного продукта.

Соединение бензимидазола содержится в указанном водном щелочном растворе в количестве 1-50 мг/мл, предпочтительно, 5-40 мг/мл в расчете на свободное основание.

Затем водный щелочной раствор фильтруют для стерилизации и помещают в ампулы по 0,5-10 мл. Воздух вытесняют газообразным азотом, и раствор лиофилизируют известными специалистам способами. Лиофилизированный продукт, полученный в результате, представляет: (a) - лиофилизированный продукт щелочного водного раствора 2-[(2-пиридил)метилсульфинил]бензимидазольного соединения или его соли, обладающих противоязвенной активностью, который входит в набор для инъекций согласно настоящего изобретения.

При использовании препарат для инъекций настоящего изобретении можно получить, растворяя полученный ранее лиофилизированный продукт в водном растворителе без добавки неводного растворителя, таком, как физиологический раствор, водный раствор 5% глюкозы или в дистиллированной воде для инъекций. Указанный водный раствор соответствует (b) - водному растворителю без добавок неводного растворителя, который должен содержаться в наборе для инъекций настоящего изобретения.

Препарат для инъекций настоящего изобретения можно использовать, например, в форме капельных вливаний, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, подкожных инъекций.

Концентрация бензимидазола в препаратах для инъекций настоящего изобретения может меняться в зависимости от способа введения и обычно составляет величину в интервале 0,05-10 мг/мл, предпочтительно, 0,1-5 мг/мл в расчете на свободное основание. Бензимидазол в препаратах для инъекций настоящего изобретения вводят взрослым в количестве 10-100 мг в день в расчете на свободное основание, в единичной дозе и в разделенной на три раза дозе в зависимости, например, от симптомов заболевания у пациента.

Экспериментальный пример 1.

Тестовый препарат.

1. Препарат, полученный в примере 1, будет указан далее.

Тестовый способ.

1. Тест на гемолиз
Гемолиз оценивают способом Akaischi, используя целую кровь кролика. Полученные результаты приведены в таблице 1.

2. Тест на локальное раздражение
Локальное раздражение оценивают, сравнивая некротические участки мышечной ткани на участке инъекции у трех кроликов спустя 2 дня после введения 1 мл тестового препарата /при внутримышечной инъекции/ с соответствующими участками у кроликов, которым вводят 1 мл физиологического раствора или 1 мл 1,7% раствора уксусной кислоты соответственно /внутримышечно/. Полученные результаты представлены в таблице 2.

Данные получены как среднее для 3 кроликов.

Желательно препарат настоящего изобретения вводить в виде инъкций, так как он совершено не вызывает гемолиза, несмотря на высокие значения pH и вызывает лишь незначительное местное раздражение.

Пример 1.

1H гидроксид натрия (2,3 мл) добавляют к 21,3 г натриевой соли омепразола (20 г в виде омепразола), к этому добавляют воду для инъекций для установления pH 11,5, в полном количестве 1 кг.

После фильтрования для стерилизации этот водный щелочной раствор расфасовывают в 10 мл ампулы по 2 г. Наполовину закрывают резиновыми пробками, и воздух замещают азотом. В результате лиофилизации обычным способом и последующего растворения лиофилизированного продукта получают по 10 мл физиологического раствора для инъекций, содержащего 4 мг/мл /в расчете на свободное основание омепразола/.

Препаратам для инъекций настоящего изобретения нет необходимости предварительно снижать pH, чтобы избежать гемолиза, и нет необходимости добавлять неводный растворитель, такой, как полиэтиленгликоль, к водному растворителю для растворения с тем, чтобы избежать сопутствующего ухудшения растворимости препарата. В результате оказывается возможным избежать раздражений и гемолиза, которые обычно вызываются неводными растворителями. Соответственно, препараты для инъекций настоящего изобретения могут обеспечить растворимость, достаточную для приготовления лекарственного препарата, и безопасность для человеческого организма.

Препарат содержит 2-[(2-пиридил)метилсульфинил] бензимидазольное соединение или его соль, обладающие противоязвенной активностью, в концентрации 0,05-10,0 мг/мл в расчете на свободное основание. Препарат также содержит щелочь и водный растворитель без добавок неводного растворителя, рН препарата для инъекций составляет не менее 9,5 и не более 11,5. Набор для инъекций содержит лиофилизированный продукт щелочного водного раствора 2-[(2-пиридил)метилсульфинил] бензимидазольного соединения или его соли и водный растворитель. Указанные компоненты подобраны в наборе так, чтобы рН препарата после растворения имидазольного соединения в водном растворителе был не менее 9,5 и не более 11,5. Новый препарат для инъекций позволяет избежать необходимости снижения рН для предотвращения гемолиза и местного раздражения и добавления неводного растворителя к водному растворителю для обеспечения растворения и предотвращения сопутствующего ухудшения растворимости. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Препарат для инъекций, содержащий 2-[(2-пиридил)метилсульфенил]бензимидазольное соединение или его соль, обладающие противоязвенной активностью, отличающийся тем, что дополнительно содержит щелочь и водный растворитель без добавок неводного растворителя, причем pH препарата для инъекций не менее 9,5 и не более 11,5, а концентрация указанного бензимидазольного соединения или его соли в препарате составляет 0,05 - 10,0 мг/мл в расчете на свободное основание. 2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что представляет собой растворенный продукт лиофилизированного щелочного водного раствора 2-[(2-пиридил)метилсульфинил] бензимидазольного соединения или его соли, обладающих противоязвенной активностью, в водном растворителе без добавления неводного растворителя. 3. Препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что 2-[(2-пиридил)метилсульфинил] бензимидазольным соединением или его солью является натриевая соль омепразола. 4. Набор для инъекций, содержащий компоненты (a) и (b), где (a) - лиофилизированный продукт щелочного водного раствора 2-[(2-пиридил)метилсульфинил] бензимидазольного соединения или его соли, обладающих противоязвенной активностью, (b) - водный растворитель без добавления неводного растворителя, причем (a) и (b) подобраны, чтобы pH препарата после растворения (a) в (b) был не менее 9,5 и не более 11,5. 5. Набор по п.4, отличающийся тем, что 2-[(2-пиридил)метилсульфинил]бензимидазольным соединением или его солью является натриевая соль омепразола.