СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/13 A61K9/20 

Изобретение относится к медицине и касается противоопухолевых средств для лечения миеломной болезни.

Известно средство для лечения миеломной болезни - сарколизин, представляющий собой п-ди(2-хлорэтил)-амино-D, L-фенилаланина гидрохлорид, которое обладает высокой токсичностью, в частности гематотоксичностью, что часто лимитирует его применение. Курсовая доза сарколизина часто вызывает длительные цитопении: лейко- и тромбоцитопению и именно это ограничивает возможности его применения, в частности у больных со стойкой исходной или вызванной предыдущим лечением лейкопенией и тромбоцитопенией. (Машковский М.Д, Лекарственные средства, изд. 1986, с. 430). Принят за базовый объект.

Известно средство для лечения миеломной болезни, которое представляет собой смесь этиловых эфиров п-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-D-валина и п-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-D-фенилаланин-L-валина в соотношении в % 1:1 (Патент RU N 2066183, A 61 K 31/13, 1994).

Указанное средство принято в качестве прототипа. Оно имеет следующие недостатки.

1. Неудобен в употреблении - необходимую дозу на прием (1 г) отвешенную вручную, помещают в стакан с крахмальным киселем (около 100 г), перемешивают и принимают в один прием.

2. Невозможность приема порошка в сухом виде (1 г). Очень горький вкус, происходит залипание порошка в глотке, пищеводе при запивании его водой. Это приводит к тошноте и рвоте у больного.

3. Невозможность автоматического дозирования. Порошок имеет очень плохую сыпучесть, слипается, электризуется, что не позволяет его дозировать ни на одной имеющейся автоматической линии. Целью изобретения является устранение описанных недостатков. Поставленная цель достигается тем, что средство для лечения миеломной болезни, содержащее смесь этиловых эфиров п-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-D-валина и п-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-L-валина в соотношении в % 1:1, дополнительно содержит натрия хлорид, крахмал, тальк, аэросил и стеарат кальция при следующем соотношении компонентов в мас.;:
Этиловый эфир п-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-D-валина и п-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-L-валина в соотношении 1:1 - 49,0 - 51,0
Крахмал - 4,7 - 4,9
Тальк - 1,9 - 2,1
Аэросил - 2,1 - 2,3
Стеарат кальция - 0,9 - 1,1
Натрия хлорид - Остальное
Применяемые в заявляемом средстве для лечения миеломной болезни вспомогательные вещества разрешены в медицинской практике и выпускаются отечественной промышленностью (ГФ, Х1, 1990 г., стр 154. Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1.

П-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-D-валина и п-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-L-валина в соотношении п-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-L-валина в соотношении 1:1 - 49,0
Крахмал - 4,7
Тальк - 1,9
Аэросил - 2,1
Стеарат кальция - 0,9
Натрия хлорид - Остальное
Пример 2.

П-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-D-валина и п-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-L-валина в соотношении 1:1 - 50,0
Крахмал - 4,8
Тальк - 2,0
Аэросил - 2,2
Стеарат кальция - 1,0
Натрия хлорид - Остальное
Пример 3.

П-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-D-валина и п-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-L-валина в соотношении 1:1 - 51,0
Крахмал - 4,9
Тальк - 2,1
Аэросил - 2,3
Стеарат кальция - 1,1
Натрия хлорид - Остальное
Заявляемое средство представляет собой таблетки 0,5 г. Определена биологическая активность заявляемого средства по сравнению с прототипом. Биологические исследования проводились на крысах с карционосаркомой Уокера 256, саркомой Иосида, альвеолярным раком печени РС-1. Опухоли прививались подкожно взвесью в физиологическом растворе натрия хлорида или среде 199 до 100 мг. Лечение животных начиналось либо через 48 часов после прививки опухоли, либо по достижении опухолью минимальных измеримых размеров. Число животных в группах одного и того же опыта было не менее 8 - 10. О противоопухолевом эффекте судили по средним объемам опухолей в различные сроки наблюдения, вычисляя торможение роста опухоли (ТРО%), по весу опухоли при забое животных и излечению (%) их от опухолей. ТРО вычисляли по формуле

где O_к - средний объем опухоли в контроле;
O_о - средний объем опухолей в опыте.

Данные представлены в таблице 1.

Как следует из данных таблицы 1, заявляемое средство превосходит известный прототип как по противоопухолевой активности (ТРО и число рассосавшихся опухолей), так и по технологическим показателям.

Заявляемое средство для лечения миеломной болезни получают следующим образом:
Смесь этиловых эфиров п-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-D-валина и п-ди(2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-L-валина в соотношении 1:1 и натрия хлорид смешивают, увлажняют гранулирующим агентом (крахмал 5%), протирают через сито с диаметром пор 0,63 мм и подсушивают в вакуум-сушильном шкафу при 40^oC в течение суток.

Высушенный гранулят просеивают через сито еще раз и опудривают опудривающей смесью, приготовленной путем тщательного смешения талька, крахмала, аэросила и стеарата кальция.

Полученную таким образом смесь таблетируют на таблеточном прессе "Ервека" с пуансонами диаметром 10 мм.

Преимущества заявляемого средства для лечения миеломной болезни заключаются в следующем;
удобство в употреблении - лекарственная форма в виде таблеток;
таблетку можно запивать водой без побочных эффектов (тошноты и рвоты при приеме таблеток не наблюдается;
технология приготовления таблеток может быть легко воспроизведена на любом отечественном предприятии данного профиля, лекарственная форма точно дозирована;
биологическая активность заявляемого средства выше, чем у прототипа.

Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам и может быть использовано в химиотерапевтической практике для лечения злокачественных новообразований. Изобретение заключается в том, что предлагаемое средство содержит смесь этиловых эфиров п-ди (2-хлорэтил)амино-N-ацетил-L-фенилаланин-D-валина и п-ди (2-хлорэтил)амино-N-ацетил-D-фенилаланин-L-валина в соотношении 1:1 и вспомогательные вещества. В качестве вспомогательных веществ использованы крахмал и тальк, аэросил, стеарат кальция и хлорид натрия. Изобретение обладает высокой противоопухолевой активностью, безопасно для больного, технологично, удобно в применении. 1 табл.

Средство для лечения миеломной болезни, содержащее смесь этиловых эфиров п-ди /2-хлорэтил/ амино-N-ацетил-L-фенилаланин-D-валина и п -ди/2-хлорэтил/амино-N-ацетил-D-фенилаланин-L-валина в соотношении 1 : 1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит натрия хлорид, крахмал, тальк, аэросил и стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Смесь этиловых эфиров п-ди /2-хлорэтил/ амино-N-ацетил-L-фенилаланин-D-валина и п-ди/2-хлорэтил/амино-N-ацетил-D-фенилаланин-L-валина в соотношении 1 : 1 - 49,0 - 51,0
Крахмал - 4,7 - 4,9
Тальк - 1,9 - 2,1
Аэросил - 2,1 - 2,3
Стеарат кальция - 0,9 - 1,1
Натрия хлорид - Остальное