ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2008 года по МПК A61K31/197 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, обладающим противоопухолевым действием, и может найти применение при лечении заболеваний лимфопролиферативной системы (хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза (болезнь Ходжкина), лимфосаркомах (неходжкинские лимфомы)).

Известно противоопухолевое средство - Фентирин [1]. В 1977 году таблетки фентирина разрешены для широкого клинического применения при хроническом лимфолейкозе и лимфоретикулезе (регистрационное удостоверение №77/996/3). Однако в ходе дальнейших исследований установлено, что фентирин представляет собой не однородное вещество, а является смесью DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорида и этилового эфира этого соединения в соотношениях 35-22% и 65-78%. Разработанная технология синтеза субстанции оказалась непригодной для промышленного производства стандартного препарата и нуждалась в серьезной доработке. В апреле 1991 года препарат исключен из реестра лекарственных средств, поскольку не удалось организовать его промышленный выпуск.

В дальнейшем усовершенствованная технология синтеза позволила получить на основе фентирина индивидуальные вещества в виде основания, эфира и кислоты. Полученные соединения представляют собой белые кристаллические порошки, нерастворимые в воде, обладающие невысокой биодоступностью.

Известно противоопухолевое соединение, представляющее собой DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид [1]. Указанное средство принято в качестве прототипа.

Недостатками прототипа являются:

1. Невозможность приема порошка в сухом виде. Горький вкус, залипание порошка в глотке, раздражение пищевода (тошнота и рвота у больного).

2. Невозможность автоматического дозирования. Порошок имеет очень плохую сыпучесть, слипается, электризуется, что не позволяет его дозировать ни на одной имеющейся автоматической линии.

Задачей настоящего изобретения является создание противоопухолевого средства, удобного в употреблении, с высоким противоопухолевым эффектом, приводящим к увеличению продолжительности жизни и устранению описанных недостатков.

Поставленная задача достигается тем, что DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид дополнительно содержит натрия хлорид, крахмал, тальк, аэросил и стеарат кальция при следующем соотношении компонентов в мас.%:

DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил) аминофенокси] фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид 49,0-51,0натрия хлорид9,0-11,0аэросил9,0-11,0тальк2,9-3,1стеарат кальция0,9-1,1крахмалостальное

Известные дополнительные вещества позволяют устранить вышеперечисленные недостатки: натрия хлорид стабилизирует препарат при хранении (срок годности заявляемого средства 2 года); аэросил улучшает распадаемость таблетки в желудке (не более 15 минут); крахмал, тальк и стеарат кальция позволяют избежать залипания смеси на прессующих инструментах, что позволяет точно дозировать препарат. Применяемые в заявляемом противоопухолевом средстве дополнительные вещества разрешены в медицинской практике и выпускаются отечественной промышленностью ГФ, Х1, 1990 г., стр.154.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил) аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид 49,0натрия хлорид9,0аэросил9,0тальк2,9стеарат кальция0,9крахмалостальное

Пример 2.

DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил) аминофенокси] фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид 50,0натрия хлорид10,0аэросил10,0тальк3,0стеарат кальция1,0крахмалостальное

Пример 3.

DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил) аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид 51,0натрия хлорид11,0аэросил11,0тальк3,1стеарат кальция1,1крахмалостальное

Заявляемое средство представляет собой таблетки 0,5 г.

Определена противоопухолевая активность заявляемого средства по сравнению с прототипом. Биологические исследования проводились на мышах BDF₁ самках, массой 18-20 г на перевиваемой опухоли - Са 755,.. Лечение животных начиналось через 48 часов после перевивки опухоли. Изучаемые вещества вводили мышам в терапевтической дозе перорально в 1% крахмальном клейстере в течение 5-ти дней с интервалом 24 часа. Взвесь готовили ex tempore. Число животных в группах одного и того же опыта было не менее 8-10. О противоопухолевом эффекте судили по средним объемам опухолей в различные сроки наблюдения, вычисляя торможение роста опухоли (ТРО %). ТРО вычисляли по формуле:

где О_к - средний объем опухоли в контроле,

O_о - средний объем опухолей в опыте.

Активными в противоопухолевом отношении считались вещества, вызывающие ТРО>50% или УПЖ (увеличение продолжительности жизни) >25%.

Как следует из данных таблицы, заявляемое средство обладает высокой противоопухолевой активностью и не уступает прототипу.

Заявляемое противоопухолевое средство получают следующим образом: DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид, натрия хлорид, крахмал и аэросил смешивают, увлажняют гранулирующим агентом и подсушивают при комнатной температуре (20±2)°С в темном месте в течение 24-х часов. Высушенный гранулят растирают до получения однородной массы и опудривают смесью, приготовленной путем тщательного смешения талька, крахмала и стеарата кальция.

Полученную таким образом смесь таблетируют на таблеточном прессе "Ервека" с пуансонами диаметром 10 мм.

Таблица.Противоопухолевая активность заявляемого средства по сравнению с прототипом.СоединениеДоза, мг/кг, итервал: ТРО в дни после окончания лечения, %УПЖГибель 5/через24 часа   1371014Прототип180 per os83,8*89,0*76,7*59,048,027,2*нетЗаявляемое18093,*95,*89,8*81,6*56,028,5*нетсредствоper os       * достоверность (р)≤0,05

Технический эффект заявляемого противоопухолевого средства заключается в следующем:

1. Лекарственная форма в виде таблеток удобна в употреблении.

2. Прием таблетки не вызывает тошноты и рвоты у больного.

3. Технология приготовления таблеток может быть легко воспроизведена на любом отечественном фармацевтическом предприятии.

4. Лекарственная форма точно дозирована.

5. Заявляемое средство обладает высокой противоопухолевой активностью и не уступает прототипу.

Литература

1. А.С. №574214 (СССР). 1977 г. Способ лечения лимфолейкоза. Л.Ф. Ларионов и др.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, и касается лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований. Предлагаемое средство содержит DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид и вспомогательные вещества. В качестве вспомогательных веществ использованы крахмал, тальк, аэросил, стеарат кальция и хлорид натрия. Предлагаемое средство обладает высокой противоопухолевой активностью, невысокой токсичностью, удобно в применении. 1 табл.

Противоопухолевое средство, содержащее DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит натрия хлорид, крахмал, тальк, аэросил и стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:

DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид49,0-51,0натрия хлорид9,0-11,0аэросил9,0-11,0тальк2,9-3,1стеарат кальция0,9-1,1крахмалостальное.